Lipertance Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Ve studii lékových interakcí u zdravých subjektů způsobilo současné podání atorvastatinu 40 mg,
perindopril-argininu 10 mg a amlodipinu 10 mg zvýšení AUC atorvastatinu o 23 %, které nebylo klinicky
významné. Maximální koncentrace perindoprilu se zvýšila asi o 19 %, ale farmakokinetika aktivního
metabolitu perindoprilátu nebyla ovlivněna. Rychlost a míra absorpce amlodipinu při současném podání
s atorvastatinem a perindoprilem se významně neliší od rychlosti a míry absorpce amlodipinu užívaného
samostatně.

Atorvastatin:

Absorpce
Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je
dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Perorálně podané
potahované tablety s atorvastatinem mají v porovnání s perorálním roztokem 95-99% biologickou
dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12% a systémově dosažitelná
inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30%. Nízká systémová biologická dostupnost bývá
připisována presystémové clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech.

Distribuce
Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥ 98 % na
plazmatické proteiny.

Biotransformace
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-
oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty jsou tyto metabolity dále metabolizovány cestou glukuronidace.
In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici
atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním
metabolitům.

Eliminace
Atorvastatin je vylučován primárně žlučí po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že
by atorvastatin procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Průměrný eliminační poločas
atorvastatinu z plazmy je u člověka přibližně 14 h. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 30 h vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.


Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B(OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je
rovněž substrátem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer resistance
protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance.

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých
starších subjektů než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly u obou skupin
srovnatelné.
Pohlaví: Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20 % vyšší Cmax
a o 10 % nižší AUC) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky
významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.
Porucha funkce ledvin: Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních
metabolitů nebo na jejich účinek na lipidy.
Porucha funkce jater: Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena
(zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-
Pugh skóre B).
Polymorfismus SLOC1B1: Na jaterním vychytávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu se
podílí transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice
atorvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus genu
kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c. 521CC) souvisí s 2,4krát vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u
jedinců bez této genotypové varianty (c. 521TT). Geneticky narušené jaterní vychytávání atorvastatinu je u
těchto pacientů též možné. Možné důsledky pro účinnost přípravku nejsou známy.

Perindopril:

Absorpce:
Po perorálním podání je absorpce perindoprilu rychlá a maximálních koncentrací je dosaženo během 1 hodiny.
Plazmatický poločas perindoprilu je 1 hodina.

Biotransformace:
Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se dostane do krevního oběhu jako
aktivní metabolit perindoprilát. Kromě účinného perindoprilátu má perindopril pět dalších metabolitů, všechny
jsou neúčinné. Maximálních plazmatických koncentrací perindoprilátu je dosaženo za 3 až 4 hodiny.
Požití potravy snižuje přeměnu perindoprilu na perindoprilát, tudíž biologickou dostupnost, proto má být
perindopril-arginin užíván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Linearita:
Byl prokázán lineární vztah mezi dávkou perindoprilu a jeho expozicí v plazmě.

Distribuce:
Distribuční objem volného perindoprilátu je přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na plazmatické proteiny
je 20 %, hlavně na angiotensin konvertující enzym, ale je závislá na koncentraci.

Eliminace:
Perindoprilát je eliminován močí a konečný poločas nenavázané frakce je přibližně 17 hodin, vyúsťující po dnech v rovnovážný stav.

Zvláštní skupiny pacientů:
Starší pacienti: Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších pacientů, a také u pacientů se srdečním či
renálním selháním.
Poruchou funkce ledvin: Při renální insuficienci je doporučována úprava dávkování v závislosti na stupni
poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu).

Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min.


Pacienti s cirhózou: U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu změněna: hepatální clearance původní
molekuly je snížena o polovinu. Množství vytvořeného perindoprilátu však není sníženo, proto není nutná
úprava dávkování (viz body 4.2 a 4.4).

Amlodipin:

Absorpce
Po perorálním podání terapeutické dávky je amlodipin dobře absorbován a maximálních plazmatických
koncentrací dosahuje za 6-12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 64-80%.
Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna současným příjmem potravy.

Distribuce
Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly, že vazba amlodipinu na bílkoviny krevní plazmy
je přibližně 97,5%.

Biotransformace a eliminace
Terminální plazmatický poločas eliminace je asi 35 až 50 hodin, což umožňuje podávání jednou denně.
Amlodipin je rozsáhle metabolizován v játrech na neúčinné metabolity, přičemž 10 % amlodipinu se vyloučí
močí v nezměněné formě a 60 % ve formě metabolitů.

Zvláštní skupiny pacientů:
Porucha funkce jater: O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují jen velmi omezené
klinické údaje. Pacienti s jaterní insuficiencí mají sníženou clearance amlodipinu, což vede k prodloužení
poločasu a zvýšení AUC přibližně o 40-60 %.
Starší pacienti: Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a
mladších subjektů podobná. Clearance amlodipinu se snižuje, a tím u starších pacientů dochází ke zvýšení
AUC a eliminačního poločasu. Podle očekávání došlo u studované věkové skupiny pacientů s městnavým
srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.