LIPERTANCE - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg potahované tablety
[Lipertance 20 mg/5 mg/5 mg potahované tablety]
[Lipertance 20 mg/10 mg/5 mg potahované tablety]
[Lipertance 20 mg/10 mg/10 mg potahované tablety]
[Lipertance 40 mg/10 mg/10 mg potahované tablety]

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 10,82 mg trihydrátu vápenaté soli atorvastatinu odpovídající 10 mg
atorvastatinu, 5 mg perindopril-argininu odpovídající 3,40 mg perindoprilu a 6,94 mg amlodipin-besilátu
odpovídající 5 mg amlodipinu.
[Jedna potahovaná tableta obsahuje 21,64 mg trihydrátu vápenaté soli atorvastatinu odpovídající 20 mg
atorvastatinu, 5 mg perindopril-argininu odpovídající 3,40 mg perindoprilu a 6,94 mg amlodipin-besilátu
odpovídající 5 mg amlodipinu.]
[Jedna potahovaná tableta obsahuje 21,64 mg trihydrátu vápenaté soli atorvastatinu odpovídající 20 mg
atorvastatinu, 10 mg perindopril-argininu odpovídající 6,79 mg perindoprilu a 6,94 mg amlodipin-besilátu
odpovídající 5 mg amlodipinu.]
[Jedna potahovaná tableta obsahuje 21,64 mg trihydrátu vápenaté soli atorvastatinu odpovídající 20 mg
atorvastatinu, 10 mg perindopril-argininu odpovídající 6,79 mg perindoprilu a 13,87 mg amlodipin-besilátu
odpovídající 10 mg amlodipinu.]
[Jedna potahovaná tableta obsahuje 43,28 mg trihydrátu vápenaté soli atorvastatinu odpovídající 40 mg
atorvastatinu, 10 mg perindopril-argininu odpovídající 6,79 mg perindoprilu a 13,87 mg amlodipin-besilátu
odpovídající 10 mg amlodipinu.]

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy 27,46 mg (obsahuje 26,09 mg laktózy) v přípravku
Lipertance 10/5/5 mg, 54,92 mg (obsahuje 52,17 mg laktózy) v přípravku Lipertance 20/5/5 mg, 20/10/5 mg
a 20/10/10 mg a 109,84 mg (obsahuje 104,35 mg laktózy) v přípravku Lipertance 40/10/10 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Lipertance 10/5/5 mg: Žlutá, kulatá, potahovaná tableta o průměru 7 mm, s poloměrem zakřivení 25 mm, s
vyraženým "" na jedné straně a ""na druhé straně.
[Lipertance 20/5/5 mg: Žlutá, kulatá, potahovaná tableta o průměru 8,8 mm, s poloměrem zakřivení 32 mm, s
vyraženým "" na jedné straně a ""na druhé straně.]
[Lipertance 20/10/5 mg: Žlutá, čtvercová, potahovaná tableta o délce strany 9 mm, s poloměrem zakřivení
16 mm, s vyraženým "" na jedné straně a ""na druhé straně.]
[Lipertance 20/10/10 mg: Žlutá, podlouhlá, potahovaná tableta o délce 12,7 mm a šířce 6,35 mm, s vyraženým
"" na jedné straně a ""na druhé straně.]
[Lipertance 40/10/10 mg: Žlutá, podlouhlá, potahovaná tableta o délce 16 mm a šířce 8 mm, s vyraženým "
" na jedné straně a ""na druhé straně.]

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Lipertance je indikován k léčbě esenciální hypertenze a/nebo stabilní ischemické choroby srdeční
ve spojení s primární hypercholesterolemií nebo smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií, jako substituční
terapie u dospělých pacientů adekvátně kontrolovaných atorvastatinem, perindoprilem a amlodipinem
podávaných současně ve stejné dávce, jaká je obsažena v této kombinaci, ale jako samostatné přípravky.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Obvyklá dávka je jedna tableta denně.

Fixní kombinace není vhodná pro iniciální léčbu.
Je-li nutná změna dávkování, titrace se má provádět s jednotlivými složkami.

Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky (viz body 4.4 a 4.5)
U pacientů užívajících antivirotika elbasvir/grazoprevir proti hepatitidě C nebo letermovir jako profylaxi
infekce cytomegalovirem souběžně s přípravkem Lipertance nesmí dávka atorvastatinu v přípravku
Lipertance překročit 20 mg/den.

Užívání přípravku Lipertance se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir společně s cyklosporinem.

Porucha funkce ledvin (viz bod 4.4)
Přípravek Lipertance lze podávat pacientům s clearance kreatininu  60 ml/min a není vhodný pro pacienty s
clearance kreatininu < 60 ml/min. U těchto pacientů se doporučuje individuální titrace dávky s jednotlivými
složkami.

Starší pacienti (viz body 4.4 a 5.2)
Starší pacienti mohou být léčeni přípravkem Lipertance v závislosti na renální funkci.

Porucha funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2)
Přípravek Lipertance má být u pacientů s poruchou funkce jater podáván s opatrností. Přípravek Lipertance
je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Lipertance u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné
údaje. Použití u dětí a dospívajících se proto nedoporučuje.

Způsob podání
Perorální podání.
Tableta přípravku Lipertance se užívá v jedné denní dávce ráno před jídlem.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky, nebo na jiné ACE inhibitory, nebo deriváty dihydropyridinu,
nebo na statiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
• Onemocnění jater v aktivním stavu nebo neobjasněné přetrvávající zvýšení hladin sérových
aminotransferáz převyšující 3násobek horní hranice normálních hodnot,
• Během těhotenství, kojení a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodné antikoncepční
prostředky (viz bod 4.6),
• Současné užívání s antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem proti hepatitidě C,
• Závažná hypotenze,
• Šok (včetně kardiogenního šoku),
• Obstrukce levého ventrikulárního výtokového traktu (např. hypertrofická obstrukční
kardiomyopatie a vysoký stupeň stenózy aorty),

• Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu,
• Anamnéza angioedému (Quinckeho edém) souvisejícího s předchozí terapií ACE inhibitory,
• Dědičný nebo idiopatický angioedém,
• Současné užívání s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetem mellitem nebo
poruchou funkce ledvin (GFR<60ml/min/1,73m2) (viz body 4.5 a 5.1),
• Současné užívání se sakubitrilem/valsartanem, přípravek Lipertance nesmí být nasazen dříve než
36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5),
• Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem (viz bod 4.5),
• Signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie u jedné fungující
ledviny (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění a opatření pro použití atorvastatinu, perindoprilu a amlodipinu platí i pro
přípravek Lipertance

Porucha funkce jater:
Vzhledem k obsahu atorvastatinu v přípravku Lipertance mají být pravidelně prováděny jaterní testy.
Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo příznaky jaterního poškození, mají být provedeny
jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení hladin aminotransferáz, musí být sledováni až do doby,
než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty aminotransferáz
nad horní hranici normálních hodnot, doporučuje se snížit dávku atorvastatinu pomocí jednotlivých složek
nebo léčbu atorvastatinem ukončit (viz bod 4.8). Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo
mají v anamnéze jaterní onemocnění, je nutné léčit přípravkem Lipertance s opatrností.

Vzácně byly ACE inhibitory spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a postupuje v
náhlou jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající
přípravek Lipertance, u nichž se projeví žloutenka nebo výrazné zvýšení hladin jaterních enzymů, mají
užívání přípravku Lipertance ukončit a mají být přiměřeně lékařsky sledováni (viz bod 4.8).

Poločas amlodipinu je u pacientů s poruchou funkce jater prodloužen a hodnoty AUC jsou vyšší. Doporučení
pro dávkování nebylo stanoveno. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater, kteří jsou léčeni přípravkem
Lipertance, je zapotřebí pečlivé sledování.

Vzhledem k účinkům atorvastatinu, perindoprilu a amlodipinu je přípravek Lipertance kontraindikován u
pacientů s onemocněním jater v aktivním stavu nebo nevysvětlitelným trvalým zvýšením hladin sérových
aminotransferáz nad 3násobek horní hranice normálních hodnot. Pacienty s poruchou funkce jater a pacienty,
kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je nutné léčit
přípravkem Lipertance s opatrností. Pokud je nutná změna dávkování, titrace se má provádět s jednotlivými
složkami.

Vliv na kosterní svalstvo:
Atorvastatin, stejně jako ostatní inhibitory HMG-CoA reduktázy, může mít ve vzácných případech vliv na
kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do rhabdomyolýzy,
což je potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami kreatinfosfokinázy
(CK) (> desetinásobek horní hranice normálních hodnot - ULN), myoglobinemií a myoglobinurií, která
může vyústit v selhání ledvin.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby
některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální
svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny,
pozitivitě protilátek proti HMG CoA reduktáze a zlepšení imunosupresivy.

Měření kreatinkinázy:
Kreatinkinázu (CK) nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina
zvýšení hladin CK, neboť se tím ztěžuje interpretace hodnot. Jsou-li hladiny CK na začátku léčby
významně zvýšené (> 5x ULN), mají být pro potvrzení výsledků přeměřeny během dalších 5-7 dnů.


Před zahájením léčby:
Atorvastatin je nutné předepisovat s opatrností pacientům s predisponujícími faktory pro
rhabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu kreatinkinázy (CK) v
následujících případech:
- porucha funkce ledvin,
- hypotyreóza,
- osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění,
- svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze,
- jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu,
- u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost predisponujících
faktorů pro rhabdomyolýzu,
- případy, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a
zvláštní skupiny pacientů včetně subpopulací s geneticky podmíněnými chorobami (viz bod 5.2).
V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a je doporučeno
klinické monitorování.
Jsou-li hladiny CK na začátku léčby významně zvýšené (> 5x ULN), léčba nemá být zahájena.

Během léčby:
- Pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště jsou-li provázeny
malátností nebo horečkou.
- Objeví-li se tyto příznaky během léčby přípravkem Lipertance, je třeba změřit pacientovi
hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN), má být léčba přerušena.
- Jsou-li svalové příznaky vážné a jsou obtěžující, je vhodné zvážit ukončení léčby, i když
hladiny CK jsou nižší než ≤ 5x ULN.
- Jsou-li příznaky odstraněny a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání
atorvastatinu nebo jiného statinu, při nejnižší dávce a pod pečlivým dohledem.
- Léčbu přípravkem Lipertance je nutné neprodleně přerušit, objeví-li se významné zvýšení
hladin CK (> 10x ULN), nebo je-li diagnostikována případně předpokládána rhabdomyolýza.

Souběžná léčba s jinými léčivými přípravky:
Vzhledem k obsahu atorvastatinu je riziko rhabdomyolýzy zvýšené při současném podávání
přípravku Lipertance s určitými léky, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci
atorvastatinu, např. se silnými inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů (např. cyklosporin,
telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol,
posokonazol, letermovir a inhibitory HIV proteázy jako ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, tipranavir/ritonavir atd.). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným
užíváním gemfibrozilu a dalších derivátů kyseliny fibrové, antivirotik k léčbě hepatitidy C
(bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru, ledipasviru/sofosbuviru), erythromycinu, niacinu
nebo ezetimibu. Je-li to možné, mají být namísto těchto léků zváženy alternativní (ne-interagující)
typy léčby.
Pokud je současné podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem Lipertance nezbytné, je třeba
pečlivě posoudit přínos a riziko souběžné léčby. Pokud pacient užívá léčivé přípravky, které zvyšují
plazmatické koncentrace atorvastatinu, doporučuje se nižší maximální dávka atorvastatinu, a proto
je třeba zvážit snižování dávky za použití jednotlivých složek samostatně. Také u silných inhibitorů
CYP3A4 je třeba uvažovat o nižší úvodní dávce atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické
monitorování těchto pacientů (viz bod 4.5).
Přípravek Lipertance se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo
během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou vzhledem k obsahu atorvastatinu. U pacientů,
u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby
kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně
fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je
třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové
slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.
Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové,
např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání
přípravku Lipertance a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Myasthenia gravis, oční forma myastenie
V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění
myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Lipertance musí být v případě
zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo jiného
statinu.

Intersticiální plicní onemocnění:
V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění,
zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří:
dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta tělesné hmotnosti a horečka). Při
podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta musí být terapie přípravkem Lipertance
přerušena

Diabetes mellitus:
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů, kteří mají
vysoké riziko vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto
riziko však nepřevažuje nad přínosem snížení vaskulárního rizika při léčbě statiny, a nemá být proto
důvodem pro ukončení léčby přípravkem Lipertance. Rizikoví pacienti (glukóza nalačno 5,6-6,9 mmol/l,
BMI > 30 kg/m2, zvýšení hladiny triacylglycerolů v krvi, hypertenze) mají být během léčby přípravkem
Lipertance klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulinem má být v průběhu prvního měsíce léčby
přípravky obsahujícími ACE inhibitor, jako je přípravek Lipertance, pečlivě sledována glykemie (viz bod
4.5).

Srdeční selhání:
Pacienti se srdečním selháním mají být přípravkem Lipertance léčeni s opatrností. V dlouhodobé, placebem
kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (třídy NYHA III a IV) byl ve skupině
pacientů léčených amlodipinem hlášen vyšší výskyt plicního edému ve srovnání se skupinou užívající
placebo (viz bod 5.1). Léky obsahující blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, mají být používány
s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním, protože mohou zvýšit riziko budoucích
kardiovaskulárních příhod a mortality.

Hypotenze:
ACE inhibitory, jako je perindopril, mohou způsobit pokles krevního tlaku. U nekomplikovaných
hypertenzních pacientů byla symptomatická hypotenze pozorována vzácně a její výskyt je pravděpodobnější
u pacientů s poklesem objemu tělních tekutin, např. vlivem diuretické terapie, dietním omezením soli,
dialýzou, průjmem nebo zvracením, nebo u pacientů, kteří trpí závažnou renin-dependentní hypertenzí (viz
body 4.5 a 4.8). U pacientů se symptomatickým srdečním selháním se současnou renální insuficiencí nebo
bez ní byla pozorována symptomatická hypotenze. Pravděpodobnost jejího výskytu je nejvyšší u pacientů se
závažnějšími stupni srdečního selhání užívajících vysoké dávky kličkových diuretik, s hyponatremií nebo
poruchou funkce ledvin. U pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze je při zahájení léčby a
změně dávky zapotřebí pečlivé monitorování (viz bod 4.8). Podobné úvahy platí pro pacienty s ischemickou
chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárními nemocemi, u kterých by mohl nadměrný pokles krevního tlaku
způsobit infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhodu.
Pokud dojde k hypotenzi, pacient má být umístěn do polohy vleže na zádech, a je-li třeba, má být podána
intravenózní infuze roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Přechodná hypotenzní odpověď není
kontraindikací pro podání dalších dávek, které mohou být obvykle užity bez obtíží, jakmile po doplnění
objemu stoupne krevní tlak.
U některých pacientů s městnavým srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může
perindopril vyvolat další snížení systémového krevního tlaku. Tento účinek je očekávaný a obvykle není
důvodem pro ukončení léčby. Pokud hypotenze začne být symptomatická, může být nutné snížení dávky
nebo ukončení léčby přípravkem Lipertance.


Stenóza aortální a mitrální chlopně:
Stejně jako u jiných léků obsahujících ACE inhibitory, jako je perindopril, přípravek Lipertance se má
podávat s opatrností pacientům se stenózou mitrální chlopně nebo signifikantní stenózou aorty, která není
vysokého stupně. Podávání přípravku Lipertance je kontraindikováno u pacientů se závažnou obstrukcí
levého ventrikulárního výtokového traktu (viz bod 4.3).

Transplantace ledvin:
Nejsou zkušenosti s podávání perindopril-argininu pacientům po nedávno prodělané transplantaci ledvin.

Renovaskulární hypertenze:
Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné fungující
ledviny léčeni inhibitory ACE, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání (viz bod 4.3). Léčba
diuretiky může být přispívající faktor. Ztráta renálních funkcí se může projevit pouze minimální změnou
sérového kreatininu, a to i u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie.

Porucha funkce ledvin:
Přípravek Lipertance lze podávat pacientům s clearance kreatininu  60 ml/min a není vhodný pro pacienty s
clearance kreatininu < 60 ml/min (střední až těžká porucha funkce ledvin). U těchto pacientů se doporučuje
individuální titrace dávky s jednotlivými složkami. Běžné lékařské sledování u pacientů s poruchou funkce
ledvin má zahrnovat monitorování hladiny kreatininu a draslíku (viz bod 4.8).
U pacientů se symptomatickým srdečním selháním může hypotenze po zahájení léčby ACE inhibitory včetně
perindoprilu způsobit další zhoršení renální funkce. V těchto případech bylo hlášeno akutní renální selhání,
obvykle reverzibilní.
U některých pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií nebo stenózou arterie solitární ledviny, kteří byli
léčeni ACE inhibitory, bylo pozorováno zvýšení sérových koncentrací urey a kreatininu, které bylo obvykle
při přerušení terapie reverzibilní. Jejich výskyt je zvláště pravděpodobný u pacientů s renální insuficiencí.
Pokud byla u pacienta současně zjištěná renovaskulární hypertenze, je riziko závažné hypotenze a renální
insuficience zvýšené.
U některých pacientů s hypertenzí bez zjevné přítomnosti renovaskulárního onemocnění byly pozorovány
vzestupy sérových koncentrací urey a kreatininu, obvykle mírného stupně a přechodné, zejména pokud
užívali perindopril současně s diuretikem. S větší pravděpodobností k tomu dochází u pacientů s již existující
poruchou funkce ledvin. Může být zapotřebí snížení dávky a/nebo ukončení léčby diuretikem a/nebo
přípravkem Lipertance.

Amlodipin lze používat u pacientů se selháním ledvin v normálních dávkách. Změny plazmatických hladin
amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.

Účinek kombinovaného přípravku Lipertance nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin. Dávky
přípravku Lipertance mají odrážet doporučené dávky jednotlivých složek užívaných samostatně.

Pacienti na hemodialýze:
U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán a současně léčených ACE inhibitorem byly
hlášeny anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů má být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo
jiných skupin antihypertenziv.

Hypersenzitivita/angioedém:
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně perindoprilu byl vzácně hlášen angioedém obličeje, končetin,
rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Může se projevit kdykoli během léčby. V takovém
případě musí být přípravek Lipertance okamžitě vysazen a má být zahájeno vhodné monitorování, které má
pokračovat do úplného vymizení příznaků. Pokud byl otok omezen na obličej a rty, tento stav obvykle
ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako přínosná pro zmírnění příznaků.
Angioedém spojený s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, glottis nebo hrtan
s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní léčby. Ta má zahrnovat podání
adrenalinu a/nebo opatření k zachování průchodnosti dýchacích cest. Pacient má zůstat pod pečlivým
dohledem až do úplného a trvalého vymizení příznaků.

Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisející s léčbou ACE inhibitory mohou mít při užívání přípravku
Lipertance zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.3).
U pacientů léčených ACE inhibitory byl vzácně hlášen intestinální angioedém. U těchto pacientů se vyskytla
bolest břicha (s nauzeou nebo zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech nedošlo k
předchozímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl prokázán
diagnostickými postupy jako CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a příznaky
ustoupily po vysazení ACE inhibitoru. Intestinální angioedém má být zahrnut do diferenciální diagnostiky u
pacientů s bolestí břicha užívajících přípravek Lipertance.

Současné užívání perindoprilu a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika
vzniku angioedému (viz bod 4.3). Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po
poslední dávce perindoprilu. Pokud je léčba sakubitrilem/valsartanem ukončena, léčbu perindoprilem nelze
zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5). Současné užívání
ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptiny
(např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např.
otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U
pacientů, kteří již užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR
inhibitorů (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptinů (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin,
vildagliptin).

Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL):
U pacientů užívajících ACE inhibitory se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí
dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít
dočasným vysazením léčby ACE inhibitory před každou aferézou.

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace:
U pacientů léčených ACE inhibitory, jako je přípravek Lipertance, byly zaznamenány anafylaktoidní reakce
během desenzibilizační léčby (např. jedem blanokřídlých). U těchto pacientů se bylo možno těmto reakcím
vyhnout dočasným vysazením ACE inhibitoru, nicméně znovu se objevily po neúmyslné expozici.

Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anemie:
Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anemie byly hlášeny u pacientů užívajících ACE inhibitory.
U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně.
Přípravek Lipertance má být používán s extrémní opatrností u pacientů se systémovým onemocněním pojiva
a cév (collagen vascular disease), u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo
prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při existujícím poruše funkce
ledvin. U některých z těchto pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech
neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit přípravek Lipertance,
doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli
známky infekce (např. bolest v krku, horečku).

Rasa:
ACE inhibitory vyvolávají častěji angioedém u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami.
Přípravek Lipertance, který obsahuje ACE inhibitor, může být méně účinný na snížení krevního tlaku u
černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké hladiny
reninu v populaci černošských pacientů s hypertenzí.

Kašel:
Při používání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Tento kašel je typický tím, že je neproduktivní, perzistentní a
že ustupuje po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem má být považován za součást diferenciální
diagnostiky kašle u pacientů léčených přípravkem Lipertance.

Operace/anestezie:
U pacientů, kteří se podrobují velkému chirurgickému zákroku nebo znecitlivění prostředky, které způsobují
hypotenzi, může přípravek Lipertance blokovat tvorbu angiotensinu II sekundárně po kompenzačním
uvolnění reninu. Léčbu je třeba přerušit jeden den před tímto chirurgickým zákrokem. Pokud dojde k vývoji
hypotenze a uvažuje se, že je způsobená tímto mechanismem, může se upravit doplněním objemu.


Hyperkalemie:
U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně perindoprilu byly pozorovány vzestupy sérových
koncentrací draslíku, ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání uvolňování aldosteronu. U
pacientů s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. Rizikovými faktory pro rozvoj
hyperkalemie jsou renální insuficience, zhoršené renální funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené
patologické stavy (zejména dehydratace), akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza a současné
užívání diuretik šetřících draslík (například spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu nebo amiloridu),
draslíkových doplňků nebo náhrad solí s obsahem draslíku, nebo užívání jiných léčivých přípravků, které
mohou způsobovat vzestup sérových koncentrací draslíku (např. heparin, kotrimoxazol označovaný též jako
trimethoprim/sulfamethoxazol), a zejména antagonistů aldosteronu nebo blokátorů receptorů angiotensinu.
Užívání draslíkových doplňků, diuretik šetřících draslík nebo náhrad solí s obsahem draslíku, zejména u
pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k významnému vzestupu hladiny draslíku v krevním séru.
Hyperkalemie může způsobit závažné a někdy fatální arytmie. U pacientů užívajících ACE inhibitory mají
být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být kontrolována
hladina draslíku v séru a funkce ledvin. Pokud se podávání přípravku Lipertance s kterýmkoli z výše
zmíněných přípravků považuje za nutné, má být podávaný s opatrností a za pravidelného monitorování
sérových koncentrací draslíku (viz bod 4.5).

Kombinace s lithiem:
Kombinace lithia a léků obsahujících perindopril, jako je Lipertance, se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS):
Bylo prokázáno, že současné užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu
zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální
blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Primární hyperaldosteronismus:
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na antihypertenzní léčbu působící přes
inhibici systému renin-angiotenzin. Proto se užívání tohoto přípravku nedoporučuje.

Pomocné látky:
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají přípravek Lipertance užívat.

Hladina sodíku
Přípravek Lipertance obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) pomocí
kombinovaného užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu je spojena s
vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně
akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Studie interakcí mezi přípravkem Lipertance a jinými léky nebyly prováděny, byly však prováděny
samostatné studie s atorvastatinem, perindoprilem a amlodipinem. Výsledky těchto studií jsou uvedeny níže.

Léky zvyšující riziko angioedému:

Současné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika
angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce perindoprilu. Léčbu
perindoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Současné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a gliptiny (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) může vést ke zvýšenému
riziku angioedému (viz bod 4.4).

Léky vyvolávající hyperkalemii:
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě ACE
inhibitorem objevit hyperkalemie. Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt hyperkalemie:
aliskiren, soli draslíku, diuretika šetřící draslík (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), ACE
inhibitory, antagonisté receptorů angiotensinu II, NSAID, hepariny, imunosupresiva jako cyklosporin nebo
takrolimus, trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o
trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Kombinace s těmito léky
zvyšuje riziko hyperkalemie. Proto není kombinace přípravku Lipertance s výše zmíněnými přípravky
doporučena. Pokud je současné podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými
kontrolami hladin draslíku v séru.

Současné užívání je kontraindikováno (viz bod 4.3):

Látka Známá interakce s
přípravkem
Interakce s jiným léčivým přípravkem
Perindopril Aliskiren

Současná léčba s přípravkem Lipertance a aliskirenem
je kontraindikována u pacientů s diabetem mellitem
nebo poruchou funkce ledvin (GFR < ml/min/1,73m²), vzhledem k riziku hyperkalemie,
zhoršení renální funkce a zvýšení kardiovaskulární
morbidity a mortality.
Mimotělní léčba Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně
nabitým povrchem jako je dialýza nebo hemofiltrace
pomocí vysoce propustných membrán (např.
polyakrylonitrilové membrány) a aferéza
nízkodenzitních lipoproteinů pomocí dextran-sulfátu
vzhledem ke zvýšenému riziku závažných
anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Pokud je potřeba
tato léčba, má být zváženo použití jiných dialyzačních
membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.
Atorvastatin Glekaprevir/pibrentasvir Souběžná terapie přípravkem Lipertance je
kontraindikována kvůli zvýšenému riziku myopatie.


Současné užívání se nedoporučuje (viz bod 4.4):

Látka Známá interakce s
přípravkem
Interakce s jiným léčivým přípravkem
Atorvastatin


Silné inhibitory CYP3A4 Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A(CYP3A4) a je substrátem pro hepatické transportéry:
transportní polypeptidy organických aniontů 1B(OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity
atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1.
Atorvastatin je rovněž substrátem efluxního transportéru
P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer
resistance protein), což může omezit vstřebávání
atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz
bod 5.2). Současné podávání léčivých přípravků, které
jsou inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů
může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací
atorvastatinu a zvýšení rizika myopatie. Toto riziko může
být zvýšeno i při současném podávání atorvastatinu s
jinými léčivými přípravky, které mohou vyvolat
myopatii, např. fibráty a ezetimib (viz bod 4.4).

Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k
významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu.
Současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např.
cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin,
stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol,
posakonazol, některá antivirotika používaná k léčbě
hepatitidy C (např. elbasvir/grazoprevir) a inhibitory
HIV proteázy jako ritonavir, lopinavir, atazanavir,
indinavir, darunavir atd.) s přípravkem Lipertance je
třeba se vyhnout, je-li to možné. V případech, kdy
současnému podávání těchto léčivých přípravků s
přípravkem Lipertance nelze zabránit, je třeba zvážit
nižší dávky atorvastatinu v přípravku Lipertance a
doporučuje se odpovídající klinické monitorování
pacienta (viz tabulka 1).
Perindopril Aliskiren U jiných pacientů, než jsou diabetici a pacienti s
poruchou funkce ledvin se současná léčba přípravkem
Lipertance a aliskirenem nedoporučuje.
Současná léčba ACE
inhibitorem a blokátorem
receptoru angiotensinu
Z literatury bylo hlášeno, že u pacientů s
aterosklerotickým onemocněním, srdečním selháním
nebo s diabetem s konečným orgánovým poškozením, je
současná léčba inhibitorem ACE, jako je perindopril v
přípravku Lipertance, a blokátorem receptoru
angiotensinu spojována s vyšší frekvencí hypotenze,
synkopy, hyperkalemie a zhoršující se renální funkcí
(zahrnující akutní renální selhání) ve srovnání s užitím
samotného blokátoru systému renin-angiotensin-
aldosteron. Duální blokáda (např. kombinací ACE
inhibitoru s antagonistou receptoru angiotensinu II) má
být limitována v individuálních definovaných případech
s pečlivým monitorováním renální funkce, hladin
draslíku a krevního tlaku.
Estramustin

Riziko zvýšení nežádoucích účinků, jako je
angioneurotický edém (angioedém).
Lithium Při současném podávání lithia s ACE inhibitory bylo
hlášeno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací a

Látka Známá interakce s
přípravkem
Interakce s jiným léčivým přípravkem
toxicity lithia. Podávání přípravku Lipertance současně s
lithiem se nedoporučuje, ale pokud je tato kombinace
považována za nezbytnou, má být prováděno pečlivé
monitorování sérových hladin lithia (viz bod 4.4).
Draslík-šetřící diuretika (např.
triamteren, amilorid, eplerenon,
spironolakton), soli draslíku

Je známo, že tyto léky vyvolávají hyperkalemii
(potenciálně letální), zvláště ve spojení s poruchou
funkce ledvin (aditivní účinky hyperkalemie).
Kombinace přípravku Lipertance s těmito léky se
nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je přesto současné
užívání indikováno, léky mají být užívány s opatrností s
častým monitorováním hladin draslíku a kreatininu v
séru.
Amlodipin Dantrolen (infuze)

U zvířat byla po podání verapamilu a dandrolenu i.v.
pozorována letální ventrikulární fibrilace a
kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií.
Vzhledem k riziku hyperkalemie se nedoporučuje
současné podávání léků obsahujících blokátor
kalciových kanálů, jako je Lipertance, u pacientů
náchylných k maligní hypertermii a při léčbě maligní
hypertermie.
Atorvastatin/a
mlodipin

Grapefruit nebo grapefruitová
šťáva
Současné podávání velkého množství grapefruitové
šťávy a atorvastatinu se nedoporučuje (viz tabulka 1).

Podávání přípravku Lipertance, který obsahuje
amlodipin, s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou se
nedoporučuje, jelikož u některých pacientů může být
zvýšena biologická dostupnost, která má za následek
zvýšení poklesu krevního tlaku.


Současné užívání vyžadující zvláštní opatrnost:

Látka Známá interakce s
přípravkem
Interakce s jiným léčivým přípravkem
Atorvastatin Středně silné inhibitory
CYP3A4
Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin,
diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit
plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz tabulka 1).
Při použití erythromycinu v kombinaci se statiny bylo
pozorováno zvýšené riziko myopatie. Studie interakcí
hodnotící účinky amiodaronu nebo verapamilu na
atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a
verapamil jsou známými inhibitory aktivity CYP3Aa jejich současné podávání s atorvastatinem může
zvýšit expozici atorvastatinu. Proto je třeba zvážit nižší
maximální dávku atorvastatinu v přípravku Lipertance
a doporučuje se odpovídající klinické monitorování
pacienta při současném podávání se středně silnými
inhibitory CYP3A4. Po zahájení léčby nebo po úpravě
dávky inhibitoru se doporučuje adekvátní klinické
monitorování.
Induktory CYP3A4 Současné podávání atorvastatinu s induktory
cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin,
třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým
snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu (viz
tabulka 1). Vzhledem k duálnímu mechanismu
interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a
inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky) se
doporučuje souběžné podávání přípravku Lipertance
současně s rifampicinem, protože podání atorvastatinu
s odstupem po podání rifampicinu bylo spojeno se
signifikantním snížením plazmatických koncentrací
atorvastatinu. Účinek rifampinu na koncentrace
atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám, a
není-li možné současnému podávání zabránit, je nutné
pacienta pečlivě sledovat kvůli účinnosti léčby.
Digoxin Při současném podávání opakovaných dávek digoxinu
a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila
koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu (viz
tabulka 2). Pacienti užívající digoxin mají být
adekvátně monitorováni.
Ezetimib

Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky
na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání
ezetimibu s přípravkem Lipertance. Doporučuje se
adekvátní klinické monitorování těchto pacientů.
Kyselina fusidová

Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při
současném systémovém podávání kyseliny fusidové
se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce
(zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U
pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou
nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba přípravkem Lipertance (viz bod 4.4).

Látka Známá interakce s
přípravkem
Interakce s jiným léčivým přípravkem
Gemfibrozil / deriváty kyseliny
fibrové

Užívání samotných fibrátů je občas spojováno s
nežádoucími účinky na svaly včetně rhabdomyolýzy
(viz tabulka 1). Riziko těchto příhod může být
zvýšeno při současném užívání derivátů kyseliny
fibrové a atorvastatinu. Pokud je současné podávání
nezbytné, má být použita nejnižší dávka atorvastatinu
v přípravku Lipertance postačující k dosažení
terapeutického cíle a pacienti mají být pečlivě
sledováni (viz bod 4.4).
Inhibitory transportérů Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin,
letermovir) mohou zvýšit systémovou expozici
atorvastatinu (viz tabulka 1). Vliv inhibice transportérů
hepatálního vychytávání na koncentrace atorvastatinu
v jaterních buňkách není znám. Pokud je současné
podávání nezbytné, doporučuje se snížení dávky a
klinické monitorování z hlediska účinnosti léčby.
Užívání přípravku Lipertance se nedoporučuje u
pacientů užívajících letermovir společně
s cyklosporinem (viz bod 4.4).
Warfarin

V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými
warfarinem způsobilo současné podávání atorvastatinu
v dávce 80 mg denně s warfarinem mírné zkrácení
protrombinového času asi o 1,7 sekundy během
prvních 4 dnů podávání, které se vrátilo k normálu
během 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože byly
hlášeny pouze velmi vzácné případy klinicky
signifikantních antikoagulačních interakcí, u pacientů
užívajících kumarinová antikoagulancia má být před
zahájením léčby přípravkem Lipertance a v častých
intervalech během rané fáze terapie vyšetřen
protrombinový čas, aby se ověřilo, že nedochází
k signifikantním změnám protrombinového času.
Jakmile se prokáže stabilní protrombinový čas, je
možno jej měřit v intervalech obvykle
doporučovaných u pacientů léčených kumarinovými
antikoagulancii. Pokud se změní dávka atorvastatinu
v přípravku Lipertance nebo dojde k jeho vysazení, má
být opakován stejný postup. Terapie atorvastatinem
nebyla spojována s krvácením nebo změnami
protrombinového času u pacientů, kteří neužívají
antikoagulancia.
Perindopril

Antidiabetika (inzuliny,
perorální antidiabetika)

Epidemiologické studie naznačily, že současné
podávání ACE inhibitorů a antidiabetik (inzuliny,
perorální antidiabetika) může vyvolat zvýšení účinku
na snížení hladiny krevní glukózy s rizikem
hypoglykemie. Tento účinek se zdá být
pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované
léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin. Během
prvního měsíce léčby je nutné pečlivé monitorování
kontroly glykemie.
Baklofen Zvýšený antihypertenzní účinek. Sledujte krevní tlak a
přizpůsobte antihypertenzní dávku, pokud je to nutné.

Látka Známá interakce s
přípravkem
Interakce s jiným léčivým přípravkem
Nesteroidní antiflogistika
(NSAID) (včetně kyseliny
acetylsalicylové ≥ 3 g/den)

Při současném podávání ACE inhibitorů a
nesteroidních antiflogistik (tj. kyseliny
acetylsalicylové v protizánětlivém dávkovacím
režimu, inhibitorů COX-2 a neselektivních NSAID)
může dojít k oslabení antihypertenzivního účinku.
Současné podávání ACE inhibitorů a NSAID může
vést ke zvýšení rizika zhoršení renální funkce, včetně
možnosti akutního renálního selhání a zvýšení hladiny
draslíku v séru, především u pacientů s již existující
sníženou funkcí ledvin. Kombinace přípravku
Lipertance s NSAID má být podávána s opatrností,
především u starších pacientů. Pacienti mají být
adekvátně hydratováni a má být zváženo monitorování
renálních funkcí po zahájení současného podávání a
periodicky poté.
Amlodipin Inhibitory CYP3A4 Současné užívání amlodipinu se silnými nebo středně
silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy,
azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin
nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může
vyvolat signifikantní zvýšení expozice amlodipinu.
Klinický projev těchto farmakokinetických změn
může být výraznější u starších pacientů. Proto může
být zapotřebí klinické monitorování a úprava dávky.
U pacientů užívajících klarithromycin současně s
amlodipinem existuje zvýšené riziko hypotenze.
Pokud je amlodipin podáván současně s
klarithromycinem, doporučuje se pečlivě pacienty
sledovat.
Induktory CYP3A4 Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se
mohou měnit plazmatické koncentrace amlodipinu.
Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména
silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka
tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně
zvážit úpravu dávky.

Současné užívání, které vyžaduje určitou opatrnost:

Látka Známá interakce s přípravkem Interakce s jiným léčivým přípravkem
Atorvastatin

Kolchicin Ačkoli studie interakcí mezi atorvastatinem a
kolchicinem nebyly dosud provedeny, při současném
podávání atorvastatinu a kolchicinu byly hlášeny
případy myopatie, proto je zapotřebí opatrnost při
současné preskripci atorvastatinu a kolchicinu.
Kolestipol Při současném podávání atorvastatinu a kolestipolu
byly plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho
aktivních metabolitů nižší (asi o 25 %).
Hypolipidemické účinky však byly při současném
podávání atorvastatinu a kolestipolu vyšší než při
podání každého přípravku samostatně.
Perorální kontraceptiva

Současné podávání atorvastatinu s perorálními
kontraceptivy vedlo ke zvýšení plazmatických
koncentrací norethisteronu a ethinylestradiolu (viz
tabulka 2).

Látka Známá interakce s přípravkem Interakce s jiným léčivým přípravkem
Perindopril Sympatomimetika

Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní
účinky ACE inhibitorů.
Tricyklická antidepresiva/
antipsychotika/anestetika

Současné použití některých anestetik, tricyklických
antidepresiv a antipsychotik s ACE inhibitory může
způsobit další snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).
Zlato Nitritoidní reakce (se symptomy jako zrudnutí
obličeje, nauzea, zvracení a hypotenze) byly vzácně
hlášeny u pacientů léčených injekcemi zlata (natrium-
aurothiomalát) a současně ACE inhibitorem včetně
perindoprilu.
Amlodipin Digoxin, atorvastatin nebo
warfarin
V klinických studiích interakcí amlodipin
neovlivňoval farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu,
warfarinu.
Takrolimus

Při současném užívání takrolimu s amlodipinem
existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Aby
se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených
takrolimem při současném podávání amlodipinu třeba
monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě
potřeby upravit dávkování takrolimu.
mTOR inhibitory (Mechanistic
Target of Rapamycin)
mTOR inhibitory, jako je sirolimus, temsirolimus a
everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je
slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném užívání
mTOR inhibitorů může amlodipin zvýšit expozici
mTOR inhibitorů.
Cyklosporin Nebyly provedeny žádné studie interakcí s
cyklosporinem a amlodipinem u zdravých
dobrovolníků nebo jiných populací vyjma pacientů po
renální transplantaci, u nichž byla pozorována
variabilní zvýšení minimálních koncentrací
cyklosporinu (v průměru 0 % – 40 %). Je třeba uvážit
sledování hladin cyklosporinu u pacientů po renální
transplantaci léčených amlodipinem a podle potřeby
snížit dávku cyklosporinu.
Perindopril /
amlodipin
Antihypertenziva a
vasodilatancia

Současné užívání těchto látek může zvýšit hypotenzní
účinky přípravku Lipertance. Současné užívání
s nitroglycerinem a dalšími nitráty nebo jinými
vasodilatancii může dále snížit krevní tlak.

Tabulka 1. Vliv současně užívaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu
Současně podávaný
léčivý přípravek a jeho
dávkování
Atorvastatin
Dávka Poměr AUC& Klinické doporučení#
Tipranavir 500 mg
2xd/ritonavir 200 mg
2xd, 8 dnů (14. - 21. den)
40 mg 1. den, 10 mg
20. den
9,4 V případech, kdy je současné
podávání s atorvastatinem
nezbytné, nepřekračujte dávku
10 mg atorvastatinu denně.
Doporučuje se klinické
monitorování těchto pacientů.
Telaprevir 750 mg, po hodinách, 10 dnů
20 mg, jednorázová
dávka (SD)
7,Cyklosporin
5,2 mg/kg/den, stabilní
dávka
10 mg, 1xd, 28 dnů 8,Lopinavir 400 mg 2xd/
ritonavir 100 mg 2xd,
14 dnů
20 mg, 1xd, 4 dny 5,9 V případech, kdy je současné
podávání s atorvastatinem
nezbytné, se doporučuje nižší

Současně podávaný
léčivý přípravek a jeho
dávkování
Atorvastatin
Dávka Poměr AUC& Klinické doporučení#
Klarithromycin 500 mg
2xd, 9 dnů
80 mg, 1xd, 8 dnů 4,5 udržovací dávka atorvastatinu.
Při dávkách atorvastatinu
překračujících 20 mg se
doporučuje klinické sledování
těchto pacientů.
Sachinavir 400 mg 2xd/
ritonavir (300 mg 2xd od
5.-7. dne, zvýšení na mg 2xd 8. den), 4.-18.
den, 30 min po dávce
atorvastatinu
40 mg, 1xd, 4 dny 3,9 V případech, kdy je současné
podávání s atorvastatinem
nezbytné, se doporučuje nižší
udržovací dávka atorvastatinu.
Při dávkách atorvastatinu
překračujících 40 mg se
doporučuje klinické sledování
těchto pacientů.
Darunavir 300 mg
2xd/ritonavir 100 mg
2xd, 9 dnů
10 mg, 1xd, 4 dny 3,Itrakonazol 200 mg 1xd,
dny
40 mg, jednorázová
dávka (SD)
3,Fosamprenavir 700 mg
2xd/ ritonavir 100 mg
2xd, 14 dnů
10 mg, 1xd, 4 dny 2,Fosamprenavir 1400 mg
2xd, 14 dnů
10 mg, 1xd, 4 dny 2,Letermovir 480 mg 1xd,
10 dnů
20 mg, jednorázová
dávka (SD)
3,29 Během současného podávání s
přípravky obsahujícími
letermovir nemá dávka
atorvastatinu překročit denní
dávku 20 mg.
Nelfinavir 1250 mg 2xd,
14 dnů
10 mg, 1xd, 28 dnů 1,74 Žádné zvláštní doporučení.
Grapefruitová šťáva, ml 1xd*
40 mg, jednorázová
dávka (SD)
1,37 Příjem velkého množství
grapefruitové šťávy současně s
atorvastatinem se
nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg 1xd,
28 dnů
40 mg, jednorázová
dávka (SD)
1,51 Po zahájení léčby nebo po
úpravě dávky diltiazemu se
doporučuje adekvátní klinické
monitorování těchto pacientů.
Erythromycin 500 mg
4xd, 7 dnů
10 mg, jednorázová
dávka (SD)
1,33 Doporučuje se nižší maximální
dávka a klinické monitorování
těchto pacientů.
Amlodipin 10 mg,
jednorázová dávka
80 mg, jednorázová
dávka (SD)
1,18 Žádné zvláštní doporučení.
Cimetidin 300 mg 4xd, týdny
10 mg, 1xd, 2 týdny 1,00 Žádné zvláštní doporučení.
Kolestipol 10 g 2xd, týdnů
40 mg, 1xd, 8 týdnů 0,74** Žádné zvláštní doporučení.
Antacida v suspenzi
obsahující hydroxidy
hořčíku a hliníku, 30 ml
4xd, 17 dní
10 mg, 1xd, 15 dní 0,66 Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg 1xd,
14 dnů
10 mg, 3 dny 0,59 Žádné zvláštní doporučení.

Současně podávaný
léčivý přípravek a jeho
dávkování
Atorvastatin
Dávka Poměr AUC& Klinické doporučení#
Rifampin 600 mg 1xd,
dnů (současně
podávaný)
40 mg, jednorázová
dávka (SD)
1,12 Pokud je současné podávání
nezbytné, doporučuje se
užívání atorvastatinu
s rifampicinem ve stejnou
dobu, za klinického
monitorování.
Rifampin 600 mg 1xd,
dnů (samostatně
podávaný)
40 mg, jednorázová
dávka (SD)
0,Gemfibrozil 600 mg
2xd, 7 dnů
40 mg, jednorázová
dávka (SD)
1,35 U těchto pacientů se
doporučuje nižší úvodní dávka
a klinické monitorování.
Fenofibrát 160 mg 1xd, dnů
40 mg, jednorázová
dávka (SD)
1,03 U těchto pacientů se
doporučuje nižší úvodní dávka
a klinické monitorování.
Boceprevir 800 mg 3xd,
dnů
40 mg, jednorázová
dávka (SD)
2,3 U těchto pacientů se
doporučuje nižší úvodní dávka
a klinické monitorování.
Dávka atorvastatinu nesmí
překročit denní dávku 20 mg
při současném podávání
s boceprevirem.
Glekaprevir 400 mg
1xd/pibrentasvir 120 mg
1xd, 7 dnů
10 mg, 1xd, 7 dnů 8,3 Souběžné podávání
s přípravky obsahujícími
glekaprevir nebo pibrentasvir
je kontraindikováno (viz bod
4.3).
Elbasvir 50 mg 1xd/
grazoprevir 200 mg 1xd,
13 dnů
10 mg, jednorázová
dávka (SD)
1,95 Během souběžného podávání
s přípravky obsahujícími
elbasvir nebo grazoprevir
nesmí dávka atorvastatinu
přesáhnout denní dávku mg.
1xd= jednou denně, 2xd = dvakrát denně, 3xd = třikrát denně, 4xd = čtyřikrát denně
SD = jednorázová dávka
Zvýšení je označeno symbolem “↑”, snížení symbolem “↓”
& Údaje uváděné jako xnásobek změny představují jednoduchý poměr mezi současným podáváním a
samotným atorvastatinem (tj. 1x = žádná změna). Údaje uváděné jako změna v % představují relativní %
rozdíl v porovnání se samotným atorvastatinem (tj. 0% = žádná změna).
# Klinický význam viz body 4.4 a 4.5.
*Obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých
přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy také způsobil
pokles AUC o 20,4 % u aktivního ortohydroxy metabolitu. Velké množství grapefruitové šťávy (více než
1,2 l denně po dobu 5 dnů) zvýšila AUC atorvastatinu 2,5krát a AUC aktivních inhibitorů HMG-CoA
reduktázy (atorvastatinu a metabolitů) 1,3krát.
** Poměr založený na jediném vzorku odebraném 8-16 hodin po dávce.
^ Celková aktivita ekvivalentní atorvastatinu

Tabulka 2. Vliv atorvastatinu na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků
Dávkový režim
atorvastatinu
Souběžně podávaný léčivý přípravek
Léčivý přípravek/dávka
(mg)
Poměr AUC& Klinické doporučení
80 mg, 1xd, 10 dnů Digoxin, 0,25 mg, 1xd, dnů
1,15 Pacienti užívající digoxin
mají být adekvátně
monitorováni.

Dávkový režim
atorvastatinu
Souběžně podávaný léčivý přípravek
Léčivý přípravek/dávka
(mg)
Poměr AUC& Klinické doporučení
40 mg, 1xd, 22 dnů Perorální kontraceptivum
1xd, 2 měsíce
- Noretindron, 1 mg
- Ethinylestradiol,
35 μg
1,1,Žádné zvláštní doporučení.
80 mg, 1xd, 15 dnů *Fenazon, 600 mg,
jednorázová dávka (SD)
1,03 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, jednorázová
dávka (SD)
Tipranavir 500 mg,
2xd/ritonavir 200 mg 2xd, dnů
1,08 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, 1xd, 4 dny Fosamprenavir 1400 mg,
2xd, 14 dnů
0,73 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, 1xd, 4 dny Fosamprenavir 700 mg
2xd/ritonavir 100 mg 2xd,
14 dnů
0,99 Žádné zvláštní doporučení.
1xd= jednou denně, SD = jednorázová dávka, 2xd = dvakrát denně
Zvýšení je označeno symbolem “↑”, snížení symbolem “↓”
& Údaje uváděné jako změna v % představují relativní % rozdíl v porovnání se samotným atorvastatinem
(tj. 0% = žádná změna).
* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nedetekovatelný
účinek na clearance fenazonu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Lipertance je kontraindikován během těhotenství a kojení (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem Lipertance používat vhodné antikoncepční prostředky
(viz bod 4.3).

Těhotenství:
Atorvastatin
Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické
studie s atorvastatinem. Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny
kongenitální anomálie. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, jenž je prekurzorem biosyntézy
cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství může
mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.
Z těchto důvodů nemá být atorvastatin používán u těhotných žen, žen plánujících těhotenství nebo
pravděpodobně těhotných. Léčba atorvastatinem má být vysazena po celou dobu těhotenství nebo do doby,
kdy je potvrzeno, že žena těhotná není (viz bod 4.3).

Perindopril
Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství se nedoporučuje. Podávání ACE inhibitorů
během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru
těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pacientky plánující těhotenství
mají být převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro podávání v
těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je
nahradit jinou léčbou.
Je známo, že expozice ACE inhibitorům během druhého a třetího trimestru těhotenství vede k fetotoxicitě
(snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitě (renální selhání,
hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3). Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru

těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření renálních funkcí a lebky. Děti matek, které užívaly v
těhotenství ACE inhibitory, mají být důkladně sledovány pro možnou hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Amlodipin
Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena. Ve studiích na zvířatech byla reprodukční
toxicita pozorována ve vysokých dávkách (viz bod 5.3).

Kojení:
Atorvastatin
Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. U potkanů
byla zjištěna prakticky stejná plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako
v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků nesmějí ženy užívající
atorvastatin kojit. Podávání atorvastatinu je během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).

Perindopril
Podávání perindoprilu během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje. Je vhodnější
používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících
novorozence nebo nedonošené děti

Amlodipin
Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3-7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý.

Fertilita:
Atorvastatin
Ve studiích na zvířatech neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

Perindopril
Vliv na reprodukční schopnost nebo fertilitu nebyl zjištěn.

Amlodipin
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly zaznamenány reverzibilní biochemické
změny na hlavové části spermatozoí. Klinické údaje jsou nedostatečné k určení potenciálního vlivu
amlodipinu na fertilitu. V jedné studii na potkanech byly zjištěny nežádoucí účinky na plodnost samců (viz
bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Lipertance na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

− Atorvastatin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
− Perindopril nemá přímý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, nicméně u některých pacientů
se mohou vyskytnout individuální reakce související s nízkým krevním tlakem, zejména na začátku
léčby nebo při kombinaci s jinými antihypertenzivy.
− Amlodipin může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud pacienti
trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nauzeou, může být narušena jejich schopnost reagovat.

V důsledku toho může být u pacientů užívajících přípravek Lipertance schopnost řídit nebo obsluhovat stroje
narušena. Opatrnost je zapotřebí zejména na začátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu:
Nejčastějšími nežádoucími účinky samostatně podávaného atorvastatinu, perindoprilu a amlodipinu byly:
nazofaryngitida, hypersenzitivita, hyperglykemie, bolest hlavy, faryngolaryngeální bolest, epistaxe, zácpa,
plynatost, dyspepsie, nauzea, průjem, změna způsobu vyprazdňování stolice, myalgie, artralgie, bolest
končetin, svalové spasmy, otok kloubů, otok kotníků, bolest v zádech, abnormální testy jaterních funkcí,

zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi, ospalost, závratě, palpitace, zrudnutí, bolest břicha, edém, únava,
parestezie, postižení zraku, diplopie, tinitus, vertigo, hypotenze, kašel, dyspnoe, zvracení, dysgeuzie,
vyrážka, svědění, astenie.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků:
Během léčby kombinací atorvastatinu, perindoprilu, amlodipinu nebo těmito látkami podávanými
samostatně, byly pozorovány následující nežádoucí účinky uváděné podle klasifikace MedDRA a
následujících kategorií četnosti:
Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až
<1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Třídy
orgánových
systémů podle
MedDRA
Nežádoucí účinky Frekvence
Atorvastatin Perindopril Amlodipin
Infekce a
infestace
Nazofaryngitida Časté - -
Rinitida - Velmi vzácné Méně časté
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopenie Vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné
Leukopenie/neutropenie - Velmi vzácné Velmi vzácné
Eosinofilie - Méně časté* -
Agranulocytóza nebo
pancytopenie
Hemolytická anemie u
pacientů s vrozeným
deficitem G-6PDH
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Časté - Velmi vzácné
Anafylaxe Velmi vzácné - -
Endokrinní
poruchy
Syndrom nepřiměřené
sekrece antidiuretického
hormonu (SIADH)
- Vzácné -
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hyperglykemie Časté - Velmi vzácné
Hypoglykemie Méně časté Méně časté* -
Hyponatremie - Méně časté* -
Hyperkalemie reverzibilní při
ukončení léčby (viz bod 4.4)
Anorexie Méně časté - -
Psychiatrické
poruchy
Insomnie Méně časté - Méně časté
Změny nálad (včetně úzkosti) - Méně časté Méně časté
Poruchy spánku Méně časté -
Deprese - Méně časté* Méně časté
Noční můry Méně časté - -
Stavy zmatenosti - Velmi vzácné Vzácné
Poruchy
nervového
systému
Somnolence - Méně časté* Časté
Závrať Méně časté Časté Časté
Bolest hlavy Časté Časté Časté
Třes - - Méně časté
Dysgeuzie Méně časté Časté Méně časté
Synkopa - Méně časté* Méně časté
Hypestezie Méně časté - Méně časté
Parestezie Méně časté Časté Méně časté

Třídy
orgánových
systémů podle
MedDRA
Nežádoucí účinky Frekvence
Atorvastatin Perindopril Amlodipin
Hypertonie - - Velmi vzácné
Periferní neuropatie Vzácné - Velmi vzácné
Cévní mozková příhoda,
možná sekundárně k
nadměrné hypotenzi u vysoce
rizikových pacientů (viz bod
4.4)
Amnézie Méně časté - -
Extrapyramidová porucha
(extrapyramidový syndrom)
- - Není známo
Myasthenia gravis Není známo - -
Poruchy oka Postižení zraku Vzácné Časté Časté
Diplopie - - Časté
Rozmazané vidění Méně časté - -
Oční forma myastenie Není známo - -
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus Méně časté Časté Méně časté
Vertigo - Časté -
Ztráta sluchu Velmi vzácné - -
Srdeční
poruchy
Infarkt myokardu,
sekundárně k nadměrné
hypotenzi u vysoce
rizikových pacientů (viz bod
4.4)
- Velmi vzácné Velmi vzácné
Angina pectoris (viz bod 4.4) - Velmi vzácné -
Arytmie (včetně bradykardie,
komorové tachykardie,
fibrilace síní)
- Velmi vzácné Méně časté
Tachykardie - Méně časté* -
Palpitace - Méně časté* Časté
Cévní poruchy Hypotenze (a účinky spojené
s hypotenzí)
- Časté Méně časté
Vaskulitida - Méně časté* Velmi vzácné
Zčervenání - Vzácné* Časté
Raynaudův fenomén - Není známo -
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Faryngolaryngeální bolest Časté - -
Epistaxe Časté - -
Kašel - Časté Méně časté
Dyspnoe - Časté Časté
Bronchospasmus - Méně časté -
Eosinofilní pneumonie - Velmi vzácné -
Gastrointestinál
ní poruchy
Nauzea Časté Časté Časté
Zvracení Méně časté Časté Méně časté
Bolest horní a dolní části
břicha
Méně časté Časté Časté

Třídy
orgánových
systémů podle
MedDRA
Nežádoucí účinky Frekvence
Atorvastatin Perindopril Amlodipin
Dyspepsie Časté Časté Časté
Průjem Časté Časté Časté
Zácpa Časté Časté Časté
Sucho v ústech - Méně časté Méně časté
Pankreatitida Méně časté Velmi vzácné Velmi vzácné
Gastritida - - Velmi vzácné
Gingivální hyperplazie - - Velmi vzácné
Změny způsobu
vyprazdňování stolice
- - Časté
Říhání Méně časté - -
Flatulence Časté - -
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida cytolytická, nebo
cholestatická (viz bod 4.4)
Méně časté Velmi vzácné Velmi vzácné
Žloutenka - - Velmi vzácné
Cholestáza Vzácné - -
Jaterní selhání Velmi vzácné - -
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka Méně časté Časté Méně časté
Pruritus Méně časté Časté Méně časté
Kopřivka Méně časté Méně časté Méně časté
Purpura - - Méně časté
Změna zbarvení kůže - - Méně časté
Hyperhidróza - Méně časté Méně časté
Exantém - - Méně časté
Alopecie Méně časté - Méně časté
Angioedém (viz bod 4.4) Vzácné Méně časté Velmi vzácné
Exfoliativní dermatitida - - Velmi vzácné
Pemfigoid - Méně časté* -
Zhoršení psoriázy - Vzácné* -
Stevens-Johnsonův syndrom Vzácné - Velmi vzácné
Fotosenzitivní reakce - Méně časté* Velmi vzácné
Toxická epidermální
nekrolýza
Vzácné - Není známo
Erythema multiforme Vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Otok kloubů Časté - -
Otok kotníků - - Časté
Bolest končetin Časté - -
Artralgie Časté Méně časté* Méně časté
Svalové spasmy Časté Časté Časté
Myalgie Časté Méně časté* Méně časté
Bolest zad Časté - Méně časté
Bolest krku Méně časté - -

Třídy
orgánových
systémů podle
MedDRA
Nežádoucí účinky Frekvence
Atorvastatin Perindopril Amlodipin
Svalová únava Méně časté - -
Myopatie Vzácné - -
Myozitida Vzácné - -
Rhabdomyolýza Vzácné - -
Ruptura svalu Vzácné - -
Tendinopatie, někdy
komplikovaná rupturou
Vzácné - -
Lupus-like syndrom Velmi vzácné - -
Imunitně zprostředkovaná
nekrotizující myopatie (viz
bod 4.4)
Není známo - -
Poruchy ledvin
a močových cest
Poruchy močení - - Méně časté
Noční močení - - Méně časté
Polakisurie - - Méně časté
Renální selhání - Méně časté -
Akutní renální selhání - Vzácné -
Anurie/Oligurie - Vzácné* -
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce - Méně časté Méně časté
Gynekomastie Velmi vzácné - Méně časté
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie Méně časté Časté Časté
Únava Méně časté - Časté
Edém - - Velmi časté
Bolest na hrudi Méně časté Méně časté* Méně časté
Bolest - - Méně časté
Malátnost Méně časté Méně časté* Méně časté
Periferní edém Méně časté Méně časté* -
Pyrexie Méně časté Méně časté* -
Vyšetření Zvýšená hladina urey v krvi - Méně časté* -
Zvýšená hladina kreatininu v
krvi
Vzestup hladiny jaterních
enzymů
- Vzácné Velmi vzácné**
Zvýšená hladina bilirubinu v
krvi
Zvýšení tělesné hmotnosti Méně časté - Méně časté
Pozitivní nález leukocytů v
moči
Méně časté - -
Snížení tělesné hmotnosti - - Méně časté
Abnormální výsledky testů
jaterních funkcí
Časté - -
Zvýšená hladina
kreatinfosfokinázy v krvi
Časté - -


* Frekvence počítána z klinických studií, kde nežádoucí účinky byly zaznamenány ze spontánních hlášení
**Většinou odpovídající cholestáze

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem hlášen vzestup
sérových aminotransferáz. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby.
Klinicky významné zvýšení hladin (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových aminotransferáz se
vyskytlo u 0,8 % pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení je závislé na dávce a u všech pacientů bylo
reverzibilní.

Zvýšení hladiny sérové kreatinkinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických
studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů
HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0,4 %
pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
• Sexuální dysfunkce.
• Deprese.
• Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii (viz bod 4.4)
• Diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů
(glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolů, hypertenze v
anamnéze).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Informace o předávkování přípravkem Lipertance u lidí nejsou k dispozici.

Atorvastatin:

Příznaky a léčba
Zvláštní léčba při předávkování atorvastatinem neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta
léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a hladiny
kreatinkinázy v krevním séru. Jelikož se atorvastatin výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba
hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam.

Perindopril:

Třídy
orgánových
systémů podle
MedDRA
Nežádoucí účinky Frekvence
Atorvastatin Perindopril Amlodipin
Snížení hladiny hemoglobinu
a snížení hematokritu
Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace
Pád - Méně časté* -

Příznaky:
Příznaky související s předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat hypotenzi, oběhový šok, poruchy
elektrolytové rovnováhy, renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závratě, úzkost a
kašel.

Léčba:
Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infuze fyziologického roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9%). Pokud nastane hypotenze, má být pacient umístěn do protišokové polohy. Je-li to možné, lze též
uvážit léčbu infuzí angiotensinu II a/nebo intravenózní podání katecholaminů. Perindopril se může
odstraňovat ze systémové cirkulace hemodialýzou (viz bod 4.4). Při bradykardii rezistentní na léčbu je
indikována terapie kardiostimulátorem. Je třeba nepřetržitě monitorovat vitální známky, sérové koncentrace
elektrolytů a kreatininu.

Amlodipin:

Zkušenosti s úmyslným předávkováním amlodipinem u lidí jsou omezené.

Příznaky:
Dostupné údaje ukazují, že silné předávkování může způsobit rozsáhlou periferní vasodilataci a
pravděpodobně reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně prolongovaná hypotenze
vedoucí až k šoku s fatálním koncem.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační
opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.

Léčba:
Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu
kardiovaskulárních funkcí včetně častého sledování srdeční a respirační funkce, elevace dolních končetin a
zvýšené pozornosti cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči. Při obnově vaskulárního tonu a
krevního tlaku mohou být užitečné vasokonstrikční látky, pokud není jejich aplikace kontraindikována. K
potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů může být užitečné podat intravenózně monohydrát kalcium-
glukonátu. V některých případech může být prospěšné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání
aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům během až 2 hodin po požití 10 mg amlodipinu snižuje absorpci
amlodipinu. Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny v plazmě, dialýza
pravděpodobně nemá při předávkování význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, kombinace s jinými léčivy.
ATC kód: C10BX
Mechanismus účinku:

Atorvastatin
Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje
přeměnu z 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně
cholesterolu. V játrech jsou triacylglyceroly a cholesterol zabudovány do lipoproteinů velmi nízké hustoty
(VLDL) a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z
VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.

Perindopril
Perindopril je inhibitor angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE inhibitor), který konvertuje angiotensin I
na angiotensin II. Tento konvertující enzym neboli kináza je exopeptidáza, která umožňuje přeměnu

angiotensinu I na vasokonstrikční angiotensin II a způsobuje degradaci vasodilatační látky bradykininu na
neaktivní heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení hladiny angiotensinu II v krevní plazmě, což způsobuje
zvýšení plazmatické aktivity reninu (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení sekrece
aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, vede inhibice ACE též ke zvýšené aktivitě cirkulujícího a
lokálního systému kalikrein-kinin (tím též k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento
mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku a že je částečně odpovědný za
jejich nežádoucí účinky (například kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého aktivního metabolitu perindoprilátu. Ostatní metabolity nevykazují
žádnou inhibici aktivity ACE in vitro.

Amlodipin
Amlodipin, derivát dihydropyridinu, je inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátor pomalých kanálů
nebo antagonista kalciových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních
buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Farmakodynamické účinky:

Atorvastatin
Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a následně
biosyntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím
urychluje absorpci a katabolismus LDL.
Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL
receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje
hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace
pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

Perindopril
Hypertenze:
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké, těžké; způsobuje snížení systolického
a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje.
Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje
periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.
Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GFR) obvykle zůstává
nezměněna.
Srdeční selhání:
Perindopril redukuje srdeční práci snížením preloadu a afterloadu.

Amlodipin
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké
svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud
zcela určen, avšak amlodipin snižuje celkovou ischemickou zátěž následujícími dvěma mechanismy:

1) Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti níž
musí srdce pracovat. Jelikož srdeční tep zůstává stabilní, toto odlehčení srdce snižuje spotřebu energie a
kyslíkových nároků v myokardu.
2) Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních tepen
a koronárních arteriol jak v normálních, tak i v ischemických oblastech. Tato dilatace zvyšuje přísun
kyslíku do myokardu u pacientů se spasmy koronárních arterií (Prinzmetalova čili variantní angina
pectoris).

Klinická účinnost a bezpečnost:

Přípravek Lipertance nebyl hodnocen z hlediska morbidity a mortality.

Atorvastatin
V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny
celkového cholesterolu (o 30-46 %), LDL-cholesterolu (o 41-61 %), apolipoproteinu B (o 34-50 %) a

trigacylglycerolů (o 14-33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a
apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií,
nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin
dependentním diabetem mellitem.
Bylo prokázáno, že snížení hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje
riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
V multicentrické, 8týdenní, otevřené studii s použitím ze soucitu s dobrovolnou možností prodloužení bylo
zapojeno 335 pacientů, z nichž u 89 byla zjištěna homozygotní familiární hypercholesterolemie. U těchto pacientů bylo průměrné snížení LDL-cholesterolu přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávce až
80 mg/den.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění
ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) je mezinárodní randomizovaná studie s faktoriálním
uspořádáním 2x2. Cílem studie ASCOT bylo porovnat účinky dvou antihypertenzivních léčebných režimů u
19257 pacientů (Blood Pressure Lowering Arm – ASCOT-BPLA) a účinky přidání atorvastatinu 10 mg v
porovnání s placebem u 10305 pacientů (Lipid Lowering Arm – ASCOT-LLA) na nefatální a fatální
koronární příhody.
Účinky atorvastatinu na fatální a nefatální koronární příhody byly hodnoceny u hypertoniků ve věku 40-let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské
pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-
cholesterol > 6, periferní cévní choroba, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda,
specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie.
Pacienti obdrželi antihypertenzní léčbu buď amlodipin, nebo atenolol. K dosažení cílové kontroly krevního
tlaku (< 140/90 mmHg u nediabetických pacientů, < 130/80 mmHg u pacientů s diabetem) mohl být přidán
perindopril k amlodipinové skupině nebo bendroflumethiazid ke skupině s atenololem.
Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu, nebo na atenololu) a
buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168), nebo placebem (n=5137).
Kombinace atorvastatinu a amlodipinu prokázala signifikantní snížení primárního cílového parametru, tj.
fatální koronární příhody a nefatální infakt myokardu o 53 % (95% CI [0,31; 0,69], p <0,0001) v porovnání se
skupinou léčenou placebem + amlodipinem a o 39 % (95% CI [0,08; 0,59], p <0,016) v porovnání se skupinou
léčenou atorvastatinem + atenololem.
V podskupině pacientů ze studie ASCOT-LLA definované v post-hoc analýze, která byla současně léčena
atorvastatinem, perindoprilem a amlodipinem (n=1814) došlo k 38% snížení fatálních koronárních příhod a
nefatálního infarktu myokardu (95% CI [0,36; 1,08]) v porovnání s atorvastatinem, atenololem a
bendroflumethiazidem (n=1978). Dále došlo k signifikantnímu snížení celkového počtu kardiovaskulárních
příhod a zákroků o 24 % (95% CI [0,59; 0,97]), ke snížení celkového počtu koronárních příhod o 31 % (95%
CI [0,48; 1,00]) a signifikantnímu snížení fatální a nefatální cévní mozkové příhody o 50 % (95% CI [0,29;
0,86]), snížení kombinovaného cíle nefatálního infarktu myokardu, fatálních koronárních příhod a koronárních
revaskularizačních zákroků o 39 % (95% CI (0,38; 0,97]) a kombinovaného cíle kardiovaskulární mortality,
infarktu myokardu a cévní mozkové příhody o 42 % (95% CI [0,40; 0,85]).

Perindopril
Hypertenze:
Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4-6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává nejméně
24 hodin: účinek v čase minimální účinnosti představuje přibližně 87-100 % účinku v čase maximální
účinnosti.
Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, je normalizace krevního
tlaku dosaženo během jednoho měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.
Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu.
Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.
U lidí byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých arterií a
snižuje poměr media/lumen malých arterií.
V případě potřeby přidání thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku. Kombinace
ACE inhibitoru a thiazidového diuretika také snižuje riziko hypokalemie vyvolané diuretickou léčbou.


Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční:
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
klinická studie v délce trvání 4 roky.
Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12218) pacientů starších 18 let léčených 8 mg perindopril-
erbuminu (ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) (n=6110) nebo placebem (n=6108).
Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu klinických
příznaků srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů mělo předchozí infarkt myokardu a/nebo předchozí
koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala studovanou léčbu navíc ke standardní terapii včetně
antiagregancií, hypolipidemik a beta-blokátorů.
Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cílový parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu, nefatální
infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba perindopril-erbuminem v dávce 8 mg
(ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) jednou denně vedla k signifikantnímu absolutnímu snížení v
primárním cílovém parametru o 1,9 % (snížení relativního rizika o 20 %, 95% CI [9,4; 28,6] - p< 0,001).
U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení o 2,%, což odpovídá RRR o 22,4 % (95% CI [12,0; 31,6] - p< 0,001) u primárního cílového parametru v porovnání
s placebem.

Další: Duální blokáda systému renin-angiontensin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace ACE inhibitoru s blokátorem receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA
NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního
poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto
výsledky relevantní rovněž pro další ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotensin II.
ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii ACE inhibitorem nebo
blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým onemocněním
ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení
rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve
skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí
účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti
placebové skupině.

Amlodipin:
U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování jednou denně klinicky významně snižuje krevní tlak (jak
vleže, tak ve stoje) po dobu 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku se po podání amlodipinu
nevyskytuje akutní hypotenze.

U pacientů s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické zátěže,
oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku deprese ST úseku o 1 mm a snižuje jak frekvenci
anginózních atak, tak spotřebu tablet glycerol-trinitrátu.

Amlodipin není spojován s metabolickými nežádoucími účinky nebo změnami plasmatických lipidů a je
vhodný pro použití u pacientů s astmatem, diabetem a dnou.

Použití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS)
Účinnost amlodipinu v prevenci klinických příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) byla
hodnocena v nezávislé multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů: Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT). Po
dobu 2 let bylo léčeno 663 pacientů amlodipinem v dávce 5-10 mg, 673 pacientů enalaprilem v dávce 10-
mg a 655 pacientů užívalo placebo, navíc ke standardní léčbě statiny, beta-blokátory, diuretiky a kyselinou
acetylsalicylovou. Klíčové výsledky účinnosti jsou uvedeny níže v tabulce. Výsledky ukazují, že léčba
amlodipinem vedla k menšímu počtu hospitalizací kvůli angině a revaskularizačních operací u pacientů s
ICHS.

Incidence významných klinických výstupů studie CAMELOT

Poměr kardiovaskulárních příhod,
počet (%)
amlodipin vs. placebo
Výstup Amlodipin Placebo Enalapril Poměr rizik (95%
CI)
Hodnota p
Primární cílový parametr

Nežádoucí
kardiovaskulární příhody
110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,Jednotlivé složky

Koronární revaskularizace 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,Hospitalizace kvůli
angině pectoris
51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,Nefatální IM 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,Cévní mozková příhoda
nebo TIA
(0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,Kardiovaskulární úmrtí 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,Hospitalizace kvůli
městnavému srdečnímu
selhání
(0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) 0,Resuscitovaná srdeční
zástava
4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,Nový výskyt onemocnění
periferních cév
(0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; IM = infarkt myokardu; TIA = transitorní ischemická ataka.

Použití u pacientů se srdečním selháním
Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy II - IV
podle NYHA podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení klinického stavu
hodnoceného pomocí tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické symptomatologie
Z placebem kontrolované studie (PRAISE) vyplynulo, že u pacientů s chronickým srdečním selháním třídy
III-IV dle NYHA léčených digoxinem, diuretiky a ACE inhibitory nedošlo po podání amlodipinu k vzestupu
rizika mortality nebo kombinovaného rizika mortality a morbidity se srdečním selháním.
V následující, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním
selháním třídy NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího pro probíhající
ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu a diuretik, neměl amlodipin žádný
vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině pacientů bylo užívání amlodipinu spojeno
s vyšším výskytem plicního edému.

Studie hodnotící preventivní léčbu infarktu myokardu (ALLHAT)
ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), dvojitě zaslepená,
randomizovaná, morbiditně/mortalitní studie sledovala srovnání léčby novějšími léčivými přípravky:
amlodipin 2,5-10 mg/den (blokátor kalciového kanálu), lisinopril 10-40 mg/den (ACE inhibitor), podávanými
jako terapie první linie, s léčbou thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,5-25 mg/den při léčbě mírné až
středně těžké hypertenze.

Celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 nebo více let bylo randomizováno a následně sledováno
průměrně po dobu 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS včetně infarktu myokardu
nebo cévní mozkové příhody v anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiného dokumentovaného
aterosklerotického onemocnění (celkem 51,5 %), diabetu 2. typu (36,1 %), HDL cholesterolu < 35 mg/dl
(11,6 %), hypertrofie levé komory diagnostikované na EKG nebo echokardiografií (20,9 %), kouření cigaret
(21,9 %).
Primární cílový parametr byl souborem fatálních koronárních příhod nebo nefatálních infarktů myokardu. V
tomto sledovaném cílovém parametru nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a
chlortalidonem: RR 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Mezi sekundárními cílovými parametry byla incidence
srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve
skupině užívající amlodipin v porovnání se skupinou užívající chlortalidon (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95%
CI (1,25-1,52) p<0,001). Nicméně, nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v celkové mortalitě při léčbě
amlodipinem a chlortalidonem. (RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20).

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici údaje o použití přípravku Lipertance u dětí.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Lipertance u všech podskupin pediatrické populace v léčbě ischemické choroby srdeční, hypertenze a zvýšené
hladiny cholesterolu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ve studii lékových interakcí u zdravých subjektů způsobilo současné podání atorvastatinu 40 mg,
perindopril-argininu 10 mg a amlodipinu 10 mg zvýšení AUC atorvastatinu o 23 %, které nebylo klinicky
významné. Maximální koncentrace perindoprilu se zvýšila asi o 19 %, ale farmakokinetika aktivního
metabolitu perindoprilátu nebyla ovlivněna. Rychlost a míra absorpce amlodipinu při současném podání
s atorvastatinem a perindoprilem se významně neliší od rychlosti a míry absorpce amlodipinu užívaného
samostatně.

Atorvastatin:

Absorpce
Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je
dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Perorálně podané
potahované tablety s atorvastatinem mají v porovnání s perorálním roztokem 95-99% biologickou
dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12% a systémově dosažitelná
inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30%. Nízká systémová biologická dostupnost bývá
připisována presystémové clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech.

Distribuce
Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥ 98 % na
plazmatické proteiny.

Biotransformace
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-
oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty jsou tyto metabolity dále metabolizovány cestou glukuronidace.
In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici
atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním
metabolitům.

Eliminace
Atorvastatin je vylučován primárně žlučí po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že
by atorvastatin procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Průměrný eliminační poločas
atorvastatinu z plazmy je u člověka přibližně 14 h. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 30 h vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.


Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B(OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je
rovněž substrátem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer resistance
protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance.

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých
starších subjektů než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly u obou skupin
srovnatelné.
Pohlaví: Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20 % vyšší Cmax
a o 10 % nižší AUC) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky
významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.
Porucha funkce ledvin: Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních
metabolitů nebo na jejich účinek na lipidy.
Porucha funkce jater: Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena
(zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-
Pugh skóre B).
Polymorfismus SLOC1B1: Na jaterním vychytávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu se
podílí transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice
atorvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus genu
kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c. 521CC) souvisí s 2,4krát vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u
jedinců bez této genotypové varianty (c. 521TT). Geneticky narušené jaterní vychytávání atorvastatinu je u
těchto pacientů též možné. Možné důsledky pro účinnost přípravku nejsou známy.

Perindopril:

Absorpce:
Po perorálním podání je absorpce perindoprilu rychlá a maximálních koncentrací je dosaženo během 1 hodiny.
Plazmatický poločas perindoprilu je 1 hodina.

Biotransformace:
Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se dostane do krevního oběhu jako
aktivní metabolit perindoprilát. Kromě účinného perindoprilátu má perindopril pět dalších metabolitů, všechny
jsou neúčinné. Maximálních plazmatických koncentrací perindoprilátu je dosaženo za 3 až 4 hodiny.
Požití potravy snižuje přeměnu perindoprilu na perindoprilát, tudíž biologickou dostupnost, proto má být
perindopril-arginin užíván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Linearita:
Byl prokázán lineární vztah mezi dávkou perindoprilu a jeho expozicí v plazmě.

Distribuce:
Distribuční objem volného perindoprilátu je přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na plazmatické proteiny
je 20 %, hlavně na angiotensin konvertující enzym, ale je závislá na koncentraci.

Eliminace:
Perindoprilát je eliminován močí a konečný poločas nenavázané frakce je přibližně 17 hodin, vyúsťující po dnech v rovnovážný stav.

Zvláštní skupiny pacientů:
Starší pacienti: Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších pacientů, a také u pacientů se srdečním či
renálním selháním.
Poruchou funkce ledvin: Při renální insuficienci je doporučována úprava dávkování v závislosti na stupni
poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu).

Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min.


Pacienti s cirhózou: U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu změněna: hepatální clearance původní
molekuly je snížena o polovinu. Množství vytvořeného perindoprilátu však není sníženo, proto není nutná
úprava dávkování (viz body 4.2 a 4.4).

Amlodipin:

Absorpce
Po perorálním podání terapeutické dávky je amlodipin dobře absorbován a maximálních plazmatických
koncentrací dosahuje za 6-12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 64-80%.
Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna současným příjmem potravy.

Distribuce
Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly, že vazba amlodipinu na bílkoviny krevní plazmy
je přibližně 97,5%.

Biotransformace a eliminace
Terminální plazmatický poločas eliminace je asi 35 až 50 hodin, což umožňuje podávání jednou denně.
Amlodipin je rozsáhle metabolizován v játrech na neúčinné metabolity, přičemž 10 % amlodipinu se vyloučí
močí v nezměněné formě a 60 % ve formě metabolitů.

Zvláštní skupiny pacientů:
Porucha funkce jater: O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují jen velmi omezené
klinické údaje. Pacienti s jaterní insuficiencí mají sníženou clearance amlodipinu, což vede k prodloužení
poločasu a zvýšení AUC přibližně o 40-60 %.
Starší pacienti: Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a
mladších subjektů podobná. Clearance amlodipinu se snižuje, a tím u starších pacientů dochází ke zvýšení
AUC a eliminačního poločasu. Podle očekávání došlo u studované věkové skupiny pacientů s městnavým
srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S přípravkem Lipertance nebyly prováděny předklinické studie.

Atorvastatin
Reprodukční toxikologie a vliv na fertilitu: Z experimentálních studií na zvířatech existují důkazy, že
inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embryí nebo plodů. U potkanů, králíků a psů
atorvastatin neměl vliv na fertilitu a nebyl teratogenní, ovšem v toxických dávkách pro matku byla
pozorována fetální toxicita u potkanů a králíků. Vývoj potomků potkanů byl opožděn a postnatální přežití se
snížilo po expozici samic vysokým dávkách atorvastatinu. U potkanů byly pozorovány důkazy placentárního
přenosu. U potkanů jsou koncentrace atorvastatinu v plazmě podobné jako v mléce. Není známo, zda se
atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Kancerogenita, mutagenita: Ve 4 testech in vitro a 1 testu in vivo atorvastatin neměl žádný mutagenní a
klastogenní potenciál. U potkanů nebyla zjištěna kancerogenita atorvastatinu, ale vysoké dávky u myší (11krát vyšší AUC(0-24h) dosažené u lidí při nejvyšší doporučené dávce) měly za následek hepatocelulární
adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic.

Perindopril
Chronická toxicita: Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny,
s reverzibilním poškozením.
Reprodukční toxikologie a vliv na fertilitu: Reprodukční toxikologické studie (na potkanech, myších, králících
a opicích) neprokázaly žádné známky embryotoxicity nebo teratogenity. U inhibitorů angiotensin
konvertujícího enzymu jako skupiny se však ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu,
což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri-
a postnatální mortality. Fertilita nebyla narušena u samců ani samic potkanů.
Kancerogenita, mutagenita: Ve studiích in vitro a in vivo nebyla pozorována mutagenita. V dlouhodobých
studiích na potkanech a myších nebyla pozorována kaceroogenita.


Amlodipin:
Reprodukční toxikologie: Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly opoždění porodu, prodloužení
doby porodu a snížené přežívání mláďat při dávce asi 50x vyšší, než je maximální doporučená dávka u lidí
vztažená na mg/kg.
Porucha fertility: Nedošlo k ovlivnění fertility u potkanů léčených amlodipinem (samci 64 dnů a samice dnů před pářením) v dávkách až 10 mg/kg/den (8násobek* maximální doporučené dávky u člověka 10 mg
vztažené na mg/m2). V jiné studii na potkanech, kde byli samci potkanů léčeni amlodipin-besilátem po dobu
30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou pro člověka ve vztahu na mg/kg, bylo zjištěno snížení plazmatické
hladiny folikuly-stimulujícího hormonu a testosteronu, snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a
Sertoliho buněk.
Kancerogenita, mutagenita: U potkanů a myší léčených amlodipinem ve stravě po dobu dvou let
v koncentracích vypočtených tak, aby poskytly denní hladiny 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den nebyla zjištěna
kancerogenita. Nejvyšší dávka (u myší podobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená
klinická dávka 10 mg vztažené na mg/m2) se blížila maximální tolerované dávce u myší, ale ne u potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádné s lékem související účinky jak na genové, tak i na chromozomální
úrovni.

*při tělesné hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Uhličitan vápenatý (E 170)
Hyprolosa (E 463)
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Mikrokrystalická celulosa (E 460)
Maltodextrin
Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva tablety:
Glycerol (E 422)
Hypromelosa (E 464)
Makrogol Magnesium-stearát (E 470b)
Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Tablety jsou stabilní 100 dnů po otevření ve 100tabletovém HDPE obalu.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

PP obal: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.


HDPE obal (všechny síly kromě 40/10/10 mg): Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní
podmínky uchovávání.

HDPE obal (síla 40/10/10 mg): Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v dobře uzavřeném obalu na tablety, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

10 potahovaných tablet v PP obalu na tablety uzavřeném LDPE uzávěrem (dostupné pouze pro sílu 10/mg). Uzávěr obsahuje vysoušedlo. Obal na tablety pro sílu 10/5/5 mg obsahuje LDPE redukci.

28 potahovaných tablet v PP obalu na tablety uzavřeném LDPE uzávěrem. Uzávěr obsahuje vysoušedlo.
Obal na tablety pro sílu 10/5/5 mg obsahuje LDPE redukci.

30 potahovaných tablet v PP obalu na tablety uzavřeném LDPE uzávěrem. Uzávěr obsahuje vysoušedlo.
Obal na tablety pro sílu 10/5/5 mg obsahuje LDPE redukci.

100 potahovaných tablet v HDPE obalu na tablety s PP šroubovacím uzávěrem. Šroubovací uzávěr obsahuje
vysoušedlo. Obal na tablety obsahuje tobolky s vysoušedlem.

Krabička obsahuje 10, 28, 30, 84 (3 obaly na tablety po 28 tabletách), 90 (3 obaly na tablety po 30 tabletách)
nebo 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg: 58/428/15-C
Lipertance 20 mg/5 mg/5 mg: 58/429/15-C
Lipertance 20 mg/10 mg/5 mg: 58/430/15-C
Lipertance 20 mg/10 mg/10 mg: 58/431/15-C
Lipertance 40 mg/10 mg/10 mg: 58/432/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 30. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 4.