Levosimendan zentiva Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecně
Farmakokinetika levosimendanu je lineární při dávkovacím schématu 0,05–0,2 μg/kg/min.

Distribuce
Distribuční objem levosimendanu (Vss) je přibližně 0,2 l/kg. Levosimendan se z 97–98 % váže na
plazmatické bílkoviny, zejména na albumin. Síla vazby na proteiny činí u metabolitu OR-v průměru 39 % a u OR-1896 průměrně 42 %.

Biotransformace
Levosimendan se zcela metabolizuje a do moči a stolice se vylučuje pouze zanedbatelné množství
nezměněné mateřské látky. Levosimendan se primárně metabolizuje konjugací na cyklický nebo N-
acetylovaný cysteinylglycin a konjugáty cysteinu. Přibližně 5 % dávky se metabolizuje ve střevě redukcí
na aminofenylpyridazon (OR-1855), který je po reabsorbci metabolizován N-acetyltransferázou na
aktivní metabolit (OR-1896). Stupeň acetylace je geneticky podmíněn. U rychlých acetylátorů je
koncentrace metabolitu OR-1896 mírně vyšší než u pomalých acetylátorů. Tento jev však nemá žádný
dopad na klinický hemodynamický účinek při podání doporučovaných dávek.

Jedinými, v systémové cirkulaci významněji detekovatelnými metabolity, které vznikají po podání

levosimendanu, jsou OR-1855 a OR-1896. In vivo dosahují tyto metabolity rovnováhy v důsledku
acetylačních a deacetylačních metabolických pochodů, jež jsou řízeny polymorfním enzymem, N-
acetyl transferázou-2. U pomalých acetylátorů převažuje metabolit OR-1855, kdežto u rychlých
acetylátorů převažuje metabolit OR-1896. Souhrn expozic těchto dvou metabolitů je u pomalých
a rychlých acetylátorů podobný, mezi těmito dvěma skupinami rovněž neexistuje žádný významný
rozdíl v hemodynamických účincích. Prodloužené hemodynamické účinky (trvající až 7–9 dní po
ukončení 24 hodinové infuze levosimendanu) jsou přisuzovány těmto metabolitům.

Studie in vitro prokázaly, že levosimendan ani metabolity OR-1855 a OR-1896 neinhibují CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4 v koncentracích, kterých je dosaženo při
podávání doporučovaných dávek. Kromě toho, levosimendan neinhibuje CYP1A1 a OR-1855 ani OR-
1896 neinhibují CYP2C9. Výsledky studií lékových interakcí u lidí s warfarinem, felodipinem
a itrakonazolem potvrdily, že levosimendan neinhibuje CYP3A4 či CYP2C9 a že metabolismus
levosimendanu není ovlivněn inhibitory CYP3A.

Eliminace
Clearance levosimendanu je asi 3,0 ml/min/kg a biologický poločas asi 1 hodina. Do moče se vylučuje
54 % a do stolice 44 % dávky. Více než 95 % dávky se vyloučí během jednoho týdne. Zanedbatelné
množství (< 0,05 % dávky) se vyloučí jako nezměněný levosimendan do moče. Cirkulující metabolity
OR-1855 a OR-1896 se tvoří a vylučují pomalu. Jejich vrcholové plazmatické koncentrace je dosaženo
asi za 2 dny po ukončení infuze s levosimendanem. Biologické poločasy metabolitů činí asi 75–80 hod.
Aktivní metabolity levosimendanu, OR-1855 a OR-1896 procházejí konjugací nebo renální filtrací a
jsou vylučovány převážně v moči.

Zvláštní skupiny pacientů
Pediatrická populace:

Levosimendan nemá být podáván dětem (viz bod 4.4).
Omezené údaje naznačují, že farmakokinetika levosimendanu po jedné dávce je u dětí (věk 3 měsíce až
let) obdobná jako u dospělých. Farmakokinetika aktivních metabolitů nebyla u dětí studována.

Pacienti s poruchou funkce ledvin:

Farmakokinetika levosimendanu byla studována u subjektů s různým stupněm renálního poškození, jež
netrpí srdečním selháním. Expozice levosimendanu byla podobná u subjektů s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin i u subjektů na hemodialýze, zatímco u subjektů s těžkou poruchou funkce
ledvin může být expozice levosimendanu lehce nižší.

Ve srovnání se zdravými subjekty se u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů na
hemodialýze nevázaná frakce levosimendanu jevila jako lehce zvýšená a AUC metabolitů (OR- a OR-1896) byly vyšší, dosahovaly až 170 %. Předpokládá se, že vliv lehké až středně těžké poruchy
funkce ledvin na farmakokinetiku OR-1855 a OR-1896 je nižší, než jak je tomu těžké poruchy funkce
ledvin.

Levosimendan není možné odstranit dialýzou. Ačkoliv jsou OR-1855 a OR-1896 dialyzovatelné, jejich
dialyzační clearance jsou nízké (přibližně 8–23 ml/min) a samotný efekt 4hodinové dialyzační
procedury na celkovou expozici těchto metabolitů je malý.

Pacienti s poruchou funkce jater:

Mezi zdravými subjekty a subjekty s mírným nebo středně těžkým stupněm cirhózy jater nebyly
nalezeny žádné rozdíly ve farmakokinetice levosimendanu nebo v jeho vazbě na proteiny.
Farmakokinetika levosimendanu, OR-1855 nebo OR-1896 je u zdravých subjektů a subjektů se středně
těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) podobná, s výjimkou eliminačních poločasů OR-

1855 a OR-1896, jež jsou lehce prodloužené u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater.

Populační analýza neprokázala žádný vliv věku, etnického původu nebo pohlaví na farmakokinetiku
levosimendanu. Stejná analýza však odhalila, že distribuční objem a celková clearance závisí na tělesné
hmotnosti.