Levosimendan zentiva Bezpečnost (v těhotenství)

léčby, bylo 504 pacientů s dekompenzovaným srdečním selháním po akutním infarktu myokardu, kteří
vyžadovali inotropní podporu, léčeno levosimendanem nebo placebem po dobu 6 hodin. Mezi
terapeutickými skupinami nebyly zjištěny signifikantní rozdíly ve výskytu hypotenze a ischemie.

Při retrospektivní analýze studií LIDO a RUSSLAN nebyly pozorovány žádné negativní výsledky
z hlediska přežívání po dobu až 6 měsíců.


Klinické studie v kardiochirurgii
Dvě z největších placebem kontrolovaných studií jsou uvedeny níže.

LEVO-CTS

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 882 pacientů podstupujících kardiochirurgický
výkon byl pacientům při navození anestezie podáván levosimendan (0,2 μg/kg/min po dobu 60 minut, poté
0,1 μg/kg/min po dobu 23 hodin), s předoperační ejekční frakcí levé komory menší nebo rovné 35 %.
Studie nesplnila složené primární cílové parametry. Čtyřsložkový primární cílový parametr (smrt do 30.
dne, renální substituční terapie do 30. dne, perioperační infarkt myokardu do 5. dne nebo použití
mechanického zařízení na podporu srdeční činnosti do 5. dne) se vyskytl u 24,5 % ve skupině
s levosimendanem a ve 24,5 % ve skupině s placebem (upravený OR, 1,00; 99% CI, 0,66 až 1,54).
Dvousložkový primární cílový parametr (smrt do 30. dne nebo použití mechanického zařízení na podporu
srdeční činnosti do 5. dne) se vyskytl u 13,1 % ve skupině s levosimendanem a u 11,4 % ve skupině
s placebem (upravený poměr šancí, 1,18; 96% CI, 0,76 až 1,82). Po 90 dnech došlo k úmrtí u 4,7 %
pacientů ve skupině s levosimendanem a u 7,1 % pacientů ve skupině s placebem (neupravený poměr rizik,
0,64; 95% CI, 0,37 až 1,13). Hypotenze byla pozorována u 36 % ve skupině s levosimendanem a u 33 %
ve skupině s placebem. Fibrilace síní byla pozorována u 38 % ve skupině s levosimendanem a u 33 % ve
skupině s placebem.

LICORN

Multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená klinická studie iniciovaná
zkoušejícím, zahrnující 336 dospělých pacientů s LVEF ≤ 40 %, kteří byli objednáni na bypass koronární
artérie (s operací chlopně nebo bez ní). Infuze levosimendanu 0,1 μg/kg/min bez nasycovací dávky byla
podávána po dobu 24 hodin po úvodu do anestezie. Primárním výsledkem byla kombinace infuze
katecholaminů přetrvávající déle než 48 hodin, potřeba mechanických pomocných zařízení pro oběh v
pooperačním období nebo potřeba substituční léčby ledvin. Primární cílový parametr se vyskytl u 52 %
pacientů s levosimendanem a 61 % pacientů s placebem (rozdíl v absolutním riziku, -7 %; 95% CI, -17 %
až 3 %). Odhadované 10% snížení rizika souviselo hlavně s potřebou infuze katecholaminů po hodinách. Mortalita po 180 dnech byla 8 % ve skupině s levosimendanem a 10 % ve skupině s placebem.
Hypotenze byla pozorována u 57 % ve skupině s levosimendanem a u 48 % ve skupině s placebem.
Fibrilace síní byla pozorována v 50 % ve skupině s levosimendanem a ve 40 % ve skupině s placebem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecně
Farmakokinetika levosimendanu je lineární při dávkovacím schématu 0,05–0,2 μg/kg/min.

Distribuce
Distribuční objem levosimendanu (Vss) je přibližně 0,2 l/kg. Levosimendan se z 97–98 % váže na
plazmatické bílkoviny, zejména na albumin. Síla vazby na proteiny činí u metabolitu OR-v průměru 39 % a u OR-1896 průměrně 42 %.

Biotransformace
Levosimendan se zcela metabolizuje a do moči a stolice se vylučuje pouze zanedbatelné množství
nezměněné mateřské látky. Levosimendan se primárně metabolizuje konjugací na cyklický nebo N-
acetylovaný cysteinylglycin a konjugáty cysteinu. Přibližně 5 % dávky se metabolizuje ve střevě redukcí
na aminofenylpyridazon (OR-1855), který je po reabsorbci metabolizován N-acetyltransferázou na
aktivní metabolit (OR-1896). Stupeň acetylace je geneticky podmíněn. U rychlých acetylátorů je
koncentrace metabolitu OR-1896 mírně vyšší než u pomalých acetylátorů. Tento jev však nemá žádný
dopad na klinický hemodynamický účinek při podání doporučovaných dávek.

Jedinými, v systémové cirkulaci významněji detekovatelnými metabolity, které vznikají po podání

levosimendanu, jsou OR-1855 a OR-189