Leukeran Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Chlorambucil se dobře absorbuje pasivní difuzí z gastrointestinálního traktu a je měřitelný
během 15–30 minut po podání. Biologická dostupnost perorálního chlorambucilu je přibližně
70 až 100 % po podání jednotlivých dávek 10–200 mg. Ve studii, kde bylo 12 pacientům
podáváno přibližně 0,2 mg/kg perorálního chlorambucilu, bylo maximální plazmatické
koncentrace upravené na průměrnou dávku (492  160 nanogramů/ml) dosaženo během 0,až 2 hodin po podání.

V souladu s rychlou a předvídatelnou absorpcí chlorambucilu bylo prokázáno, že
interindividuální variabilita plazmatické farmakokinetiky chlorambucilu po podání
perorálních dávek 15 až 70 mg je relativně malá (2násobek variability ploch pod křivkou
závislosti plazmatické koncentrace na čase (AUC) u jednotlivého pacienta a 2–4násobek
variability AUC mezi pacienty).

Absorpce chlorambucilu je snížena, pokud je užíván po jídle. Ve studii s deseti pacienty
příjem potravy zvýšil medián doby do dosažení Cmax o více než 100 %, snížil maximální
plazmatickou koncentraci o více než 50 % a snížil průměrnou hodnotu AUC (0-) přibližně
o 27 % (viz bod 4.2).

Distribuce


Chlorambucil má distribuční objem přibližně 0,14–0,24 l/kg. Chlorambucil se kovalentně
váže na proteiny plazmy, zejména na albumin (98 %) a na erytrocyty.

Biotransformace

Chlorambucil je rozsáhle metabolizován v játrech monodichlorethylací a β-oxidací, přičemž
jako hlavní metabolit vzniká dusíkatý yperit vázaný na kyselinu fenyloctovou (phenylacetic
acid mustard, PAAM), který se vyznačuje alkylační aktivitou u zvířat. Chlorambucil a PAAM
jsou in vivo odbourávány za vzniku monohydroxy- a dihydroxy-derivátů. Navíc chlorambucil
reaguje s glutathionem na mono- a di-glutathionylkonjugáty chlorambucilu.

Po perorálním podání přibližně 0,2 mg/kg chlorambucilu byl v plazmě některých pacientů
detekován PAAM již za 15 minut a maximální plazmatické koncentrace upravené na
průměrnou dávku (Cmax) 306  73 nanogramů/ml bylo dosaženo během 1 až 3 hodin.

Eliminace

Terminální plazmatický eliminační poločas chlorambucilu je 1,3–1,5 hodiny a asi 1,8 hodiny
pro PAAM. Rozsah renální exkrece nezměněného chlorambucilu nebo PAAM je velmi malý;
méně než 1 % podané dávky každé z těchto látek se vyloučí močí do 24 hodin, přičemž
zbytek dávky je eliminován převážně ve formě monohydroxy- a dihydroxy-derivátů.