Lerana Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní biologické
dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax : 1 hodina nalačno proti hodinám po jídle; průměrná hodnota cmax 129 ± 20,3 nmol/l nalačno proti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle),
ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován
za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

Distribuce
Letrozol je přibližně z 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace
letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě.
Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené v plazmě ve
formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto
velmi malé. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem při
rovnovážném stavu (steady state) je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformace
Hlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit
karbinol (Clm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je relativně
pomalá. Do metabolizace letrozolu na inaktivní metabolit karbinolu jsou zapojeny izoezymy 3A4 a
2A6 cytochromu P450. Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak
jako přímé vylučování do moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen minimální úlohu.
Během dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým ženám v postmenopauze bylo
88 ± 7,6 % radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v moči
detekováno 84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve formě
glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo
vyloučeno v nezměněné formě.

Eliminace
Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 48 hodin. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo
dosaženo rovnovážného stavu během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu
jsou přibližně 7krát vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2krát vyšší než
hodnoty v rovnovážném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednom podání, což svědčí o
mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu,
že je po celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuální
kumulaci letrozolu.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika letrozolu byla úměrná podané jednorázové perorální dávce až do 10 mg (rozmezí
dávek: 0,01 až 30 mg) a podané denní dávce až do 1,0 mg (rozmezí dávek: 0,1 až 5 mg). Po podání
jednorázové perorální dávky 30 mg došlo k mírnému zvýšení hodnot AUC disproporčně k dávce.
Disproporce k dávce je pravděpodobně důsledkem nasycení metabolických saturačních procesů.
Rovnovážných stavů bylo dosaženo po 1 až 2 měsících ve všech testovaných režimech dávkování
(0,1-5,0 mg denně).

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Porucha funkce ledvin
Ve studii zahrnující 19 dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce ledvin (24hod. clearance
kreatininu 9 až 116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém
podání dávky 2,5 mg. Pro doplnění výše uvedené studie hodnotící vliv poruchy funkce ledvin na
farmakokinetiku letrozolu byly provedeny kovarianční analýzy dat ze dvou pivotních studií (studie
AR/BC2 a studie AR/BC3). Vypočtená clearance kreatininu (CLcr) [rozmezí ve studii AR/BC2: 19 až
187 ml/min; rozmezí ve studii AR/BC: 10 až180 ml/min] neprokázala statisticky významné spojení
mezi plazmatickými hladinami letrozolu v rovnovážném stavu (Cmin). Data ze studií AR/BC2 a
AR/BC3 ve druhé linii metastazujícího karcinomu prsu neprokázala žádný nežádoucí účinek letrozolu
na CLcr nebo poruchu funkce ledvin.
Proto není pro pacienty s poruchou funkce ledvin vyžadována úprava dávky (CLcr ≥10 ml/min). Pro
pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr <10 ml/min) je dostupné pouze omezené množství
informací.

Porucha funkce jater
V podobné studii provedené u dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce jater byla průměrná
hodnota AUC u dobrovolníků se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre B) o 37 %
vyšší než u zdravých pacientů, ale stále ještě v rozmezí sledovaném u dobrovolníků bez poruchy
funkce. Ve studii porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním podání u mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) s jedinci zdravými
(n=8), byla hodnota AUC a biologický poločas zvýšeny o 95 %, respektive o 187 %. Proto má být
Lerana u pacientek s těžkou poruchou funkce jater podávána opatrně a po zvážení potenciálního rizika
oproti prospěchu.