Lerana Bezpečnost (v těhotenství)

V různých předklinických bezpečnostních studiích provedených na různých zvířecích druzích nebyla
prokázána žádná celková systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů.

Nízký stupeň akutní toxicity byl zjištěn u hlodavců po dávce letrozolu až 2 000 mg/kg. U psů se
objevily příznaky mírné až střední toxicity po dávce 100 mg/kg.

Opakované studie chronické toxicity (až 12 měsíců) byly provedeny na potkanech a psech a hlavní
pozorované příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U obou druhů
nebyly pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg.

Při perorálním podávání letrozolu samicím potkanů došlo ke snížení poměrů mezi pářením a březostí a
zvýšení preimplantačních ztrát.

V in vivo ani v in vitro studiích mutagenního potenciálu letrozolu nebyla zjištěna genotoxicita.

V testu kancerogenity v délce trvání 104 týdnů nebyl prokázán výskyt nádorů, které by měly
souvislost s podáváním letrozolu samcům potkanů. U samic potkanů byla po všech dávkách letrozolu
snížena incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

Ve studii kancerogenity u myší v délce 104 týdnů nebyl u samců zjištěn výskyt s léčbou souvisejících
nádorů. U samic myší bylo obecně u všech testovaných dávek letrozolu v závislosti na dávce
pozorováno zvýšení výskytu benigních granulozotekálních nádorů vaječníku. Předpokládá se, že
výskyt těchto nádorů souvisí s farmakologickou inhibicí syntézy estrogenu a zvýšenou produkcí
luteinizačního hormonu (LH) v důsledku nízké hladiny cirkulujících estrogenů.

Po perorálním podání klinicky relevantních dávek byl letrozol embryotoxický a fetotoxický u březích
samic potkanů a králíků. U březích potkaních samic došlo ke zvýšení incidence fetálních malformací
včetně vyklenutí lebky a fúze centrálních částí krčních obratlů. U králíků nebyla zvýšená incidence
fetálních malformací zjištěna. Není známo, zda šlo o nepřímý následek farmakologických vlastností
(inhibice biosyntézy estrogenu) nebo přímý účinek léku (viz body 4.3 a 4.6).

Předklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je známo, že souvisí s farmakologickým
působením, které se týká bezpečnosti užití u člověka, a jsou odvozena ze studií na zvířatech.