LERANA - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN INFORMACÍ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lerana 2,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 62 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Popis přípravku: Žluté, kulaté, bikonvexní, potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Adjuvantní léčba žen v postmenopauze s časným stadiem invazivního karcinomu prsu s
pozitivními hormonálními receptory.
• Prodloužená adjuvantní léčba invazivního karcinomu prsu s pozitivními hormonálními
receptory u žen v postmenopauze, které prodělaly předchozí pětiletou standardní adjuvantní
léčbu tamoxifenem.
• První linie léčby pokročilého karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u žen v
postmenopauze.
• Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen s přirozenou nebo uměle vyvolanou menopauzou po
relapsu nebo při progresi onemocnění, které již byly léčeny antiestrogeny.
• Neoadjuvantní léčba žen v postmenopauze s HER-2 negativním karcinomem prsu s
pozitivními hormonálními receptory, kdy není vhodná chemoterapie a není indikovaný
okamžitý chirurgický zákrok.

Účinnost nebyla prokázána u pacientek s karcinomem prsu s negativními hormonálními receptory.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělé a starší pacientky:
Doporučená dávka Lerany je 2,5 mg jedenkrát denně. U starších pacientek není nutná úprava
dávkování.

U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím onemocněním má léčba přípravkem Lerana pokračovat
až do zjištění progrese onemocnění.

Při adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčbě je doporučeno podávat Leranu po dobu 5 let nebo
dokud nedojde k relapsu onemocnění, podle toho, co nastane dříve. Při adjuvantní léčbě může být taky
zvažováno sekvenční schéma léčby (letrozol 2 roky následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.4 a
5.1).

Při neoadjuvantním podávání má léčba Leranou pokračovat 4 až 8 měsíců, aby došlo k optimálnímu
zmenšení nádoru. Pokud není odpověď dostatečná, má být léčba Leranou ukončena a naplánován
chirurgický zákrok a/nebo s pacientkou prodiskutovány další možnosti léčby.

Pediatrická populace

Lerana není doporučená pro užívání u dětí a dospívajících. Bezpečnost a účinnost Lerany u dětí a
dospívajících ve věku do 17 let nebyla stanovena. Jsou dostupné omezené údaje a na jejich základě
nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce ledvin
U pacientek s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu >10 ml/min není vyžadována úprava
dávkování. Pro případy selhání ledvin s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min nejsou dostupná
dostatečná data (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A nebo B) není
vyžadovaná úprava dávky Lerany. U pacientek s těžkou poruchou funkce jater nejsou dostupná
dostatečná data. Pacientky s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) vyžadují pečlivé sledování
(viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání
Lerana má být podávána perorálně a může být podávána s jídlem nebo bez jídla.
Vynechaná dávka má být užita ihned, jakmile si to pacientka uvědomí. Nicméně, pokud je to téměř v
čase, kdy má být užita další dávka (v rozmezí 2 nebo 3 hodin), promeškaná dávka má být vynechána a
pacientka se má vrátit k pravidelnému dávkovacímu rozvrhu. Dávky nesmějí být zdvojnásobovány,
protože při dávkování vyšším než doporučené 2,5 mg denně byla pozorována nadměrná systémová
expozice (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

• Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku u uvedenou v bodě 6.• Premenopauzální endokrinní stav
• Těhotenství a kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Menopauzální stav
U pacientek s nejasným menopauzálním stavem se před zahájením léčby Leranou musí stanovit
hladiny luteinizačního hormonu (LH), folikulostimulačního hormonu (FSH) a/nebo hladiny estradiolu.
Leranu smí užívat pouze ženy v postmenopausálním endokrinním stavu.

Porucha funkce ledvin
Lerana nebyla studována u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu <10 ml/min. Před
podáním Lerany takovýmto pacientkám je nutno pečlivě zvážit poměr rizika a prospěchu.

Porucha funkce jater
U pacientek s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) vzrostly systémová expozice a terminální
poločas přibližně dvakrát oproti zdravým dobrovolníkům. Proto je nutné tyto pacientky pečlivě
sledovat (viz bod 5.2).

Vliv na kostní tkáň
Lerana účinně snižuje hladinu estrogenu. U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami v anamnéze nebo
žen, u kterých je zvýšené riziko osteoporózy, je nutno před zahájením adjuvantní a prodloužené
adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby i po léčbě
letrozolem. Má být zahájena a pečlivě monitorována přiměřená léčba nebo profylaxe. Při adjuvantním
podávání v závislosti na bezpečnostním profilu pacientky může být také zvážena sekvenční léčba
(letrozol 2 roky následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.2, 4.8 a 5.1).

Tendinitida a ruptura šlachy
Může dojít k výskytu tendinitidy a (ve vzácných případech) k rupturám šlach. Pacientky je třeba
pečlivě sledovat a v případě postižené šlachy přijmout vhodná opatření (např. imobilizaci) (viz bod
4.8).

Další upozornění
Souběžné podávání Lerany s tamoxifenem, dalšími antiestrogeny nebo léčivými přípravky
obsahujícími estrogeny má být vyloučeno, neboť tyto látky mohou snižovat farmakologický účinek
letrozolu (viz bod 4.5).

Přípravek obsahuje laktosu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus letrozolu je částečně zprostředkován CYP2A6 a CYP3A4. Cimetidin, slabý
nespecifický inhibitor enzymů CYP450, neovlivňuje koncentrace letrozolu v plazmě. Účinek silných
inhibitorů CYP450 není známý.

Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním letrozolu v kombinaci s estrogeny nebo jinými
protinádorovými přípravky s výjimkou tamoxifenu. Tamoxifen, jiné antiestrogeny nebo léčivé
přípravky obsahující estrogen mohou pozměnit farmakologický účinek letrozolu. Navíc bylo
prokázáno, že souběžné podávání tamoxifenu s letrozolem podstatně snižuje koncentrace letrozolu v
plazmě. Souběžné podávání letrozolu s tamoxifenem, jinými antiestrogeny nebo estrogeny má být
vyloučeno.

Letrozol inhibuje in vitro izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje izoenzym 2C19, ale
klinický význam není známý. Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost současnému podávání
letrozolu s léčivými přípravky, jejichž eliminace je závislá především na těchto izoenzymech a jejichž
terapeutický index je úzký (např. fenytoin, klopidogrel).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věku
Lerana má být užívána pouze ženami s jasně stanoveným postmenopauzálním stavem (viz bod 4.4).
Protože byly hlášeny případy žen, u nich došlo během léčby letrozolem k obnovení funkcí vaječníků
navzdory jasnému postmenopauzálnímu stavu na začátku léčby, má lékař v nutných případech
prodiskutovat vhodnou antikoncepci.

Těhotenství
Na základě zkušeností při podání u člověka, kdy se objevily ojedinělé případy defektů plodu (splynutí
labií, obojetné genitálie), letrozol může způsobit při podávání během těhotenství vrozené vývojové
vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Lerana je kontraindikována během těhotenství (viz body 4.3 a 5.3).

Kojení
Není známo, zda se letrozol a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené
novorozence/děti nelze vyloučit.

Během kojení je Lerana kontraindikována (viz bod 4.3).

Fertilita
Farmakologickým účinkem letrozolu je snížení tvorby estrogenu inhibicí aromatáz. U
premenopauzálních žen vede inhibice syntézy estrogenu zpětnou vazbou ke zvýšení hladin
gonadotropinů (LH, FSH). Zvýšené hladiny FSH stimulují růst folikulů a mohou indukovat ovulaci.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lerana má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při užívání letrozolu byla pozorována
únava, závratě a méně často ospalost, proto je při řízení nebo obsluze strojů nutná zvýšená opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu
Četnosti nežádoucích účinků u letrozolu jsou podložené daty získanými především z klinických studií.

Přibližně až jedna třetina pacientek s metastázami léčených přípravkem obsahujícím letrozol a cca
80 % pacientek s adjuvantní léčbou a prodlouženou adjuvantní léčbou zaznamenala nežádoucí účinky.
Většina nežádoucích účinků se objevila během prvních týdnů léčby.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly: návaly horka,
hypercholesterolemie, artralgie, únava zvýšené pocení a nauzea.

Důležité další nežádoucí účinky, které se mohou objevit při užívání Lerany jsou: kostní příhody, jako
je osteoporóza a/nebo zlomeniny kostí, a kardiovaskulární příhody (včetně cerebrovaskulárních a
tromboembolických příhod). Kategorie četností pro tyto nežádoucí reakce jsou uvedené v tabulce 1.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Následující nežádoucí účinky, uvedené v tabulce 1, byly hlášené z klinických studií a
z postmarketingových zkušeností s letrozolem.

Tabulka Nežádoucí účinky jsou řazené podle frekvence výskytu, nejčastější jako první, při použití následující
klasifikace: velmi časté ≥ 10 %; časté ≥ 1 % až < 10 %; méně časté ≥ 0,1 % až < 1 %; vzácné ≥ 0,% až < 0,1 %; velmi vzácné < 0,01 %, není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace
Méně časté

Infekce močových cest
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
(zahrnující cysty a polypy)
Méně časté


Nádorová bolestPoruchy krve a lymfatického systému
Méně časté
Poruchy imunitního systému
Není známo

Leukopenie

Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté

Hypercholesterolemie
Méně časté Anorexie, zvýšení chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy
Časté
Méně časté

Deprese
Úzkost (včetně nervozity), podrážděnost
Poruchy nervového systému
Časté
Méně časté



Bolest hlavy, závratě
Ospalost, nespavost, poruchy paměti, dysestezie
(včetně parestezie, hypestezie), poruchy vnímání
chuti, cerebrovaskulární příhody, syndrom
karpálního tunelu
Poruchy oka
Méně časté

Katarakta, podráždění očí, rozmazané vidění
Srdeční poruchy
Časté
Méně časté

Palpitace1
Tachykardie, ischemické srdeční příhody (včetně
nově vzniklé nebo zhoršující se anginy pectoris,
angina pectoris vyžadující operaci, infarkt
myokardu a ischemie myokardu)
Cévní poruchy
Velmi časté
Časté
Méně časté

Vzácné

Návaly horka
Hypertenze
Tromboflebitida (včetně povrchové a hluboké
žilní tromboflebitidy)
Plicní embolie, arteriální trombóza,
cerebrovaskulární příhoda
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté

Dyspnoe, kašel
Gastrointestinální poruchy
Časté

Méně časté

Nauzea, zvracení, dyspepsie1, zácpa,
průjem, bolest břicha
Stomatitida1, sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté

Není známo

Zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie,
žloutenka
Hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté
Časté


Méně časté
Není známo

Nadměrné pocení
Alopecie, vyrážka, vč. erytematózní,
makulopapulózní, psoriáziformní a vezikulózní
vyrážky
Pruritus, kopřivka
Angioedém, toxická epidermální nekrolýza,
erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně
Velmi časté
Časté



Artralgie
Myalgie, bolest kostí1, osteoporóza, zlomeniny
kostí, artritida
Méně časté
Vzácně
Není známo
Tendinitida
Ruptura šlachy
Lupavý prst

Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté

Zvýšená frekvence močení
Poruchy reprodukčního systému a prsů
Časté
Méně časté

Vaginální krvácení
Vaginální výtok, suchost vulvy a vaginy, bolest
prsů
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté
Časté
Méně časté

Únava (zahrnující astenii, malátnost)
Periferní otok, bolest na hrudi
Generalizovaný otok, suchost sliznic, žízeň,
pyrexie
Vyšetření
Časté
Méně časté

Zvýšení tělesné hmotnosti
Snížení tělesné hmotnosti
Nežádoucí účinky hlášené pouze při léčbě metastáz

Některé nežádoucí účinky byly při adjuvantní léčbě hlášeny s významně rozdílnými četnostmi.
Následující tabulky poskytují informaci o významných rozdílech při léčbě letrozolem oproti
monoterapii tamoxifenem a při sekvenční léčbě letrozol-tamoxifen:

Tabulka 2 Adjuvantní monoterapie letrozolem oproti monoterapii tamoxifenem – nežádoucí
účinky s významnými rozdíly

Letrozol, míra výskytu Tamoxifen, míra výskytu
n=2448 n= Během léčby
(medián 5 let)
Kdykoli po
randomizaci
(medián 8 let)
Během léčby
(medián 5 let)
Kdykoli po
randomizaci
(medián 8 let)
Zlomenina kostí 10,2 % 14,7 % 7,2 % 11,4 %
Osteoporóza 5,1 % 5,1 % 2,7 % 2,7 %
Tromboembolické
příhody
2,1 % 3,2 % 3,6 % 4,6 %
Infarkt myokardu 1,0 % 1,7 % 0,5 % 1,1 %
Endometriální
hyperplazie /
karcinom endometria
0,2 % 0,4 % 2,3 % 2,9 %
Poznámka: “Během léčby” zahrnuje 30 dní po poslední dávce. “Kdykoli” zahrnuje období sledování
po dokončení léčby nebo po předčasném ukončení léčby ve studii.
Rozdíly byly založené na poměrech rizika a 95% intervalu spolehlivosti.

Tabulka 3 Sekvenční léčba oproti monoterapii letrozolem – nežádoucí účinky s významnými
rozdíly

Letrozol monoterapie Letrozol>tamoxifen Tamoxifen>letrozol
n=1535 n=1527 n=1541
5 let 2 roky-> 3 roky 2 roky-> 3 roky
Zlomeniny kostí 10,0 % 7,7 %* 9,7 %
Proliferativní poruchy
endometria
0,7 % 3,4 %** 1,7 %**
Hypercholesterolemie 52,5 % 44,2 %* 40,8 %*
Návaly horka 37,6 % 41,7 %** 43,9 %**
Vaginální krvácení 6,3 % 9,6 %** 12,7 %**
* Významně méně než při monoterapii letrozolem
** Významně více než při monoterapii letrozolem
Poznámka: Období pro hlášení je během léčby nebo během 30 dní do ukončení léčby

Popis vybraných nežádoucích účinků

Srdeční nežádoucí účinky
Při adjuvantní léčbě byly navíc k údajům uvedeným v tabulce 2 (při mediánu trvání léčby 60 měsíců
plus 30 dní) pro letrozol a tamoxifen hlášeny následující nežádoucí účinky: angina pectoris vyžadující
operaci (1,0 % oproti 1,0 %); srdeční selhání (1,1 % oproti 0,6 %); hypertenze (5,6 % oproti 5,7 %);
cerebrovaskulární příhoda/tranzitorní ischemická ataka (2,1 % oproti 1,9 %).

Při prodloužené adjuvantní léčbě letrozolem (medián trvání léčby 5 let) a placebem (medián trvání
léčby 3 roky) byly hlášeny: angina pectoris vyžadující chirurgický zákrok (0,8 % oproti 0,6 %); nově
vzniklá nebo zhoršující se angina pectoris (1,4 % oproti 1,0 %); infarkt myokardu (1,0 % oproti 0,%); tromboembolická příhoda* (0,9 % oproti 0,3 %); cerebrovaskulární příhoda/tranzitorní ischemická
ataka* (1,5 % oproti 0,8 %).

Nežádoucí účinky označené * byly ve dvou léčebných ramenech statisticky významně rozdílné.

Kostní nežádoucí účinky
Bezpečnostní údaje týkající se kostní tkáně při adjuvantní léčbě naleznete v tabulce 2.

V prodloužené adjuvantní léčbě došlo u významně vyššího počtu pacientek léčených letrozolem ke
vzniku zlomenin kostí nebo osteoporóze (zlomeniny kostí 10,4 % a osteoporóza 12,2 %) v porovnání s
ramenem s placebem (5,8 % respektive 6,4 %). Medián trvání léčby letrozolem byl 5 let oproti rokům pro placebo.

Hlášení nežádoucích účinků
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny ojedinělé případy předávkování letrozolem. Při předávkování není známa specifická
terapie, léčba má být pouze symptomatická a podpůrná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii. Antagonisté hormonů a
příbuzná léčiva, inhibitory aromatázy, ATC kód: L02BG04.

Farmakodynamické účinky
V případech, kde je růst nádorové tkáně závislý na přítomnosti estrogenů a kde je použita endokrinní
terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů nezbytným předpokladem pro nádorovou
odpověď. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na
nadledvinové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto enzymem
konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové
tkáni samotné je proto možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem
podjednotku enzymu cytochromu P450 aromatázy, což vede k redukci biosyntézy estrogenu ve všech
tkáních, ve kterých je přítomen.

U zdravých žen v postmenopauze poklesla po jednorázovém podání dávek 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg
letrozolu hladina estronu a estradiolu v séru o 75 %, 78 % a 78 % (v tomto pořadí) proti normálu.
Maximálního snížení bylo dosaženo za 48 až 78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 mg až
5,0 mg letrozolu ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron-sulfátu o 75 – 95 %
proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot
estronu a estron-sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo
dosaženo vyšší suprese estrogenu. Suprese estrogenu byla u těchto pacientek udržována po celou dobu
léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinové steroidogeneze
nebylo pozorováno. V plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, dehydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu nebyly u pacientek v
postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 až 5,0 mg nalezeny klinicky relevantní změny.
ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1 mg,
0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg a 5,0 mg, nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a
kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.

U zdravých žen v postmenopauze nebyly po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1 mg, 0,5 mg
a 2,5 mg zaznamenány žádné změny v plazmatických koncentracích androgenů (androstendionu a
testosteronu) nebo v plazmatických koncentracích androstendionu u pacientek v postmenopauze
léčených denními dávkami 0,1 až 5,0 mg letrozolu, což znamená, že blokáda syntézy estrogenů
nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani
plazmatické hladiny LH a FSH ani funkce štítné žlázy, která byla hodnocena testem vychytávání TSH,
T4 a T3.

Adjuvantní léčba
Studie BIG 1-BIG 1-98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená studie, ve které bylo randomizováno více než 8 žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné
z následujících skupin léčby: A. tamoxifen po dobu 5 let; B. letrozol po dobu 5 let; C. tamoxifen po
dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let; D. letrozol po dobu 2 let následovaný tamoxifenem
po dobu 3 let.

Primárním cílovým parametrem bylo stanovení přežití bez příznaků (DFS, disease-free survival);
sekundárními cílovými parametry bylo zjištění období do výskytu vzdálených metastáz (TDM, time to
distant metastasis), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS, distant disease free survival), celkové
přežití (OS, overal survival), přežití bez systémových příznaků (SDFS, systemic disease-free survival),
invazivního kontralaterálního karcinomu prsu a období do recidivy karcinomu prsu.

Výsledky účinnosti při mediánu sledování 26 a 60 měsíců
Údaje v tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (primary core analysis, PCA) zahrnující data z
ramen monoterapie (skupiny A a B) a ze dvou smíšených ramen (C a D) při mediánu trvání léčby měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu trvání léčby 32 měsíců a mediánu
sledování 60 měsíců.

Pětiletý výskyt DFS byl 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen.

Tabulka 4: Primární analýza: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při mediánu
doby sledování 26 měsíců a při mediánu doby sledování 60 měsíců (ITT populace)

Primární analýza
Medián sledování 26 měsíců Medián sledování 60 měsíců
Letrozol Tamoxifen HR1 Letrozol Tamoxifen HR n=4003 n=4007 (95% CI) n=4003 n=4007 ( 95% CI)
P P

Přežití bez příznaků onemocnění 351 428 0,81 585 664 0,(primární) - příhody (definované (0,70; 0,93) (0,77; 0,96)
protokolem2 0,003 0,
Celkové přežití 166 192 0,86 330 374 0,(sekundární) (0,70; 1,06) (0,75; 1,01)

Počet úmrtí
HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti
Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
DFS události: lokoregionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom
prsu, další (s výjimkou karcinomu prsu) primární malignita, úmrtí z jakékoliv příčiny bez
předchozího výskytu karcinomu.

Výsledky při mediánu doby sledování 96 měsíců (pouze ramena s monoterapií)
Analýza ramen s monoterapií (MAA) dlouhodobá aktualizace účinnosti letrozolu v monoterapii v
porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián trvání adjuvantní léčby: 5 let) je uvedena v tabulce 5.


Tabulka 5: Analýza větve s monoterapií: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při
mediánu doby sledování 73 měsíců (ITT populace)

Letrozol Tamoxifen Poměr rizika1 P-hodnota
n=2463 N=2459 (95% CI)

Přežití bez příznaků onemocnění2 626 698 0,87 (0,78; 0,97) 0,Období do výskytu vzdálených metastáz
301 342 0,86 (0,74; 1,01) 0,Celkové přežití (sekundární)-úmrtí 393 436 0,89 (0,77; 1,02) 0,Cenzorovaná analýza DFS3 626 649 0,83 (0,77; 0,92)
Cenzorovaná analýza OS3 393 419 0,81 (0,70; 0,93)
Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
DFS události: lokoregionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální
karcinom prsu, další primární malignita (jiná než karcinom prsu), úmrtí z jakékoliv příčiny bez
předchozího výskytu karcinomu
pozorování v rameni s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na letrozol


Analýzy sekvenční léčby (STA)
Analýzy sekvenční léčby (STA, sequential treatments analysis) hodnotily druhý primární cíl studie
BIG 1-98, zejména zda fázování tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebyly
zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS, nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii
(tabulka 6).

Tabulka 6 Analýzy sekvenční léčby přežití bez příznaků onemocnění s letrozolem jako
počátečním endokrinním agens (STA populace s fázovanou léčbou)

n Počet Poměr (97,5% konfidenční Cox model
událostí1 rizika2 interval) P-hodnota
Letrozol-Tamoxifen 1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,Letrozol 1464 1 Definice v protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po převodu/za
dva roky
Upravené použitím chemoterapie

Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS v žádném párovém porovnání
analýz sekvenční léčby od randomizace (tabulka 7).

Tabulka 7 Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA-R) přežití bez příznaků onemocnění
(ITT STA-R populace)

Letrozol→
Tamoxifen
Letrozol
Počet pacientek
Počet pacientek s výskytem DFS (definice dle protokolu)
Poměr rizik1 (99% CI)
1,04 (0,75; 1,12)
Letrozol→
Tamoxifen
Letrozol
Počet pacientek
Počet pacientek s výskytem DFS (definice dle protokolu)
Poměr rizik1 (99% CI)
0,92 (0,75; 1,12)
Upravené použitím chemoterapie (ano/ne)
626 (40 %) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene
s tamoxifenemv roce
Studie DStudie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická postmarketingová bezpečnostní studie
uspořádaná za účelem porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem na denzitu
kostního minerálu (BMD, bone mineral density) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám
byl přiřazen letrozol po dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let.

Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárních cílových parametrech; BMD lumbálních
obratlů (L2-L4) v rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu zvýšení o
0,3 % v rameni s tamoxifenem.

U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila během 2 let léčby osteoporóza a
pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T score -1,9) se objevila během doby léčby
osteoporóza (hodnoceno centrálně).

Výsledky celkové hodnoty BMD celkového proximálního femuru byly obdobné výsledkům BMD
lumbální páteře, ale méně výrazné.

Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni s letrozolem,
17 % v rameni s tamoxifenem.

V rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 % oproti
vstupnímu stavu, a toto snížení bylo udrženo při následných návštěvách až do 24 měsíců. V ramenu s
letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování relativně stálé a vykazovaly
statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech časových bodech.

Prodloužená adjuvantní léčba (MA-17)
V multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-17) více než
5100 žen v postmenopauze s receptor - pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu, které
dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let) bylo randomizováno do skupiny s letrozolem
nebo s placebem na dobu 5 let.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez projevu onemocnění, definované jako interval mezi
randomizací a nejčasnějším výskytem lokoregionálních rekurencí, vzdálených metastáz nebo
kontralaterálního karcinomu prsu.

První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25 % pacientek bylo
sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že letrozol významně snížil riziko rekurence karcinomu
prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; P=0,00003). Přínos ve prospěch
letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav. V celkovém přežití nebyl významný rozdíl:
(letrozol 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená a pacientkám v
ramenu s placebem byl povolen přechod na letrozol na dobu až do 5 let léčby. Více než 60 %
vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo přechod na letrozol. Závěrečná analýza
zahrnovala 1551 žen, které přešly z placeba na letrozol s mediánem 31 měsíců (rozmezí 12 až měsíců) po dokončení adjuvantní terapie tamoxifenem. Medián trvání léčby pro letrozol po převodu
byl 40 měsíců.

Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní snížení
rizika rekurence karcinomu prsu s letrozolem.

Tabulka 8 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT populace)

Medián sledování 28 měsíců Medián sledování 62 měsíců
Letrozol Placebo HR Letrozol Placebo HR n=2582 n=2586 (95% CI)2 n=2582 n=2586 (95% CI) P value P value
Přežití bez příznaků onemocněníPříhody 92 (3,6 %) 155 0,58 209 286 0, (6,0 %) (0,45; 0,76) (8,1 %) (11,1 %) (0,63; 0,89)
0,00003
4letý poměr DFS 94,4 % 89,8 % 94,4 % 91,4 %
Přežití bez příznaků onemocnění3, včetně úmrtí z jakýchkoli příčin
Příhody 122 193 0,62 344 402 0, (4,7 %) (7,5 %) (0,49; 0,78) (13,3 %) (15,5 %) (0,77; 1,03)
5letý poměr DFS 90,5 % 80,8 % 88,8 % 86,7 %
Vzdálené metastázy
Příhody 57 (2,2 %) 93 (3,6 %) 0,61 142 169 0, (0,44; 0,84) (5,5 %) (6,5 %) (0,70; 1,10)
Celkové přežití
Úmrtí 51 (2,0 %) 62 (2,4 %) 0,82 236 232 1, (0,56; 1,19) (9,1 %) (9,0 %) (0,95; 1,36)
Úmrtí4 --- --- --- 2365 1706 0, (9,1 %) (6,6 %) (0,64; 0,96)

HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti
Po odslepení studie v roce 2003 bylo 1551 pacientek randomizovaných v rameni s placebem (60 %
těch, které byly vhodné pro převedení, tj. nemocné bez příznaků onemocnění) převedeno na
letrozol v mediánu 31 měsíců po randomizaci. Zde uvedené analýzy opomíjí převod podle principů
ITT.
Stratifikováno podle stavu receptorů, stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie.


DFS příhody byly protokolem definovány jako vznik lokoregionální rekurence, vzdálené metastázy
nebo kontraletarální karcinom prsu.
Výzkumná analýza, cenzorující v rameni s placebem doby sledování v datu převodu (pokud byl
proveden).
Medián sledování 62 měsíců
Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců


V kostní podstudii MA-17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno výraznější
snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání letrozolu v porovnání s placebem. Jediný
statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v celkovém BMD celkového proximálního femuru
(medián snížení u letrozolu 3,8 % oproti mediánu snížení u placeba o 2,0 %).

V lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v hodnotě
celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce.

V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly ve skóre
celkového fyzického stavu nebo ve skóre celkového duševního stavu nebo v žádné oblasti stupnice
skóre SF-36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v rameni s letrozolem než v
rameni s placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky odvozenými od estrogenové deprivace –
návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který postihl většinu pacientek v obou ramenech léčby,
byla bolest svalů se statisticky významným rozdílem ve prospěch placeba.

Neoadjuvantní léčba
Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedená u 337 pacientek v postmenopauze s karcinomem prsu
náhodně přiřazených k léčbě letrozolem 2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo léčbě tamoxifenem po dobu měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory ve stadiích T2-T4c, N0-2, M0, ER a/nebo
PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla způsobilá pro prs zachovávající operaci Na základě
klinického vyhodnocení bylo 55 % objektivních odpovědí v rameni s letrozolem oproti 36 % v rameni
s tamoxifenem (P<0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem (letrozol 35 % oproti
tamoxifenu 25 %, P=0,04) a mamografií (letrozol 34 % oproti tamoxifenu 16 %, P<0,001). Celkem % pacientek ve skupině s letrozolem oproti 35 % pacientek ve skupině s tamoxifenem (P=0,02)
podstoupilo prs zachovávající léčbu). Podle klinického vyhodnocení mělo během 4měsíční
předoperační léčby progresi onemocnění 12 % pacientek léčených letrozolem a 17 % pacientek
léčených tamoxifenem.

První linie léčby
Byla provedena kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající účinek letrozolu 2,5 mg s
tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu. U
907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu v parametrech doby do progrese
onemocnění (primární cílový parametr) a celkové objektivní odpovědi, doby do selhání léčby a
klinického prospěchu.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9:

Tabulka 9 Výsledky při mediánu sledování 32 měsíců

Proměnné Statistika Letrozol Tamoxifen
n=453 n=Doba do progrese Medián 9,4 měsíce 6,0 měsíců
onemocnění
(95% CI pro medián) (8,9; 11,6 měsíce) (5,4; 6,3 měsíců)
Poměr rizika (HR) 0, (95% CI pro HR) (0,62; 0,83)
P <0,Výskyt objektivní CR+PR 145 (32 %) 95 (21 %)
odpovědi (ORR)
(95% CI pro stupeň) (28,36 %) (17,25 %)
poměr 1, pravděpodobnosti
(95% CI pro poměr (1,32; 2,40)
pravděpodobnosti)
P=0,
Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol nezávisle
na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do progrese byla významně
delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby do progrese byl 12,měsíce pro letrozol a 6,4 měsíce pro tamoxifen u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání a
medián 8,3 měsíce pro letrozol a 4,6 měsíce pro tamoxifen u pacientek s viscerálními metastázami.

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přechod na jinou terapii nebo
ukončení účasti ve studii. Přibližně 50 % pacientek přešlo na opačné rameno léčby a přechod byl
fakticky ukončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců (letrozol na tamoxifen) a měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii pokročilého karcinomu prsu byl medián doby
přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, statisticky
nevýznamné). Absence zvýhodnění letrozolu v parametru celkového přežití může být vysvětlena
zkříženým uspořádáním studie.

Druhá linie léčby
Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s megestrol-
acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve
léčených antiestrogeny.

Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem (p = 0,07) významně odlišná.
Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol-acetátem
byly pozorované v parametrech celkového výskytu objektivní odpovědi (24 % proti 16 %, p = 0,04) a
doby do selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma rameny významně rozdílné (p =
0,2).

Ve druhé klinické studii výskyt odpovědi na léčbu nebyl statisticky významně odlišný mezi letrozolem
2,5 mg a aminoglutethimidem (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v
parametru doby do progrese (p = 0,008), doby do selhání léčby (p = 0,003) a celkového přežití (p =
0,002).

Karcinom prsu u mužů
Použití letrozolu u mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní biologické
dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax : 1 hodina nalačno proti hodinám po jídle; průměrná hodnota cmax 129 ± 20,3 nmol/l nalačno proti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle),
ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován
za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

Distribuce
Letrozol je přibližně z 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace
letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě.
Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené v plazmě ve
formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto
velmi malé. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem při
rovnovážném stavu (steady state) je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformace
Hlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit
karbinol (Clm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je relativně
pomalá. Do metabolizace letrozolu na inaktivní metabolit karbinolu jsou zapojeny izoezymy 3A4 a
2A6 cytochromu P450. Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak
jako přímé vylučování do moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen minimální úlohu.
Během dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým ženám v postmenopauze bylo
88 ± 7,6 % radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v moči
detekováno 84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve formě
glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo
vyloučeno v nezměněné formě.

Eliminace
Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 48 hodin. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo
dosaženo rovnovážného stavu během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu
jsou přibližně 7krát vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2krát vyšší než
hodnoty v rovnovážném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednom podání, což svědčí o
mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu,
že je po celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuální
kumulaci letrozolu.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika letrozolu byla úměrná podané jednorázové perorální dávce až do 10 mg (rozmezí
dávek: 0,01 až 30 mg) a podané denní dávce až do 1,0 mg (rozmezí dávek: 0,1 až 5 mg). Po podání
jednorázové perorální dávky 30 mg došlo k mírnému zvýšení hodnot AUC disproporčně k dávce.
Disproporce k dávce je pravděpodobně důsledkem nasycení metabolických saturačních procesů.
Rovnovážných stavů bylo dosaženo po 1 až 2 měsících ve všech testovaných režimech dávkování
(0,1-5,0 mg denně).

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Porucha funkce ledvin
Ve studii zahrnující 19 dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce ledvin (24hod. clearance
kreatininu 9 až 116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém
podání dávky 2,5 mg. Pro doplnění výše uvedené studie hodnotící vliv poruchy funkce ledvin na
farmakokinetiku letrozolu byly provedeny kovarianční analýzy dat ze dvou pivotních studií (studie
AR/BC2 a studie AR/BC3). Vypočtená clearance kreatininu (CLcr) [rozmezí ve studii AR/BC2: 19 až
187 ml/min; rozmezí ve studii AR/BC: 10 až180 ml/min] neprokázala statisticky významné spojení
mezi plazmatickými hladinami letrozolu v rovnovážném stavu (Cmin). Data ze studií AR/BC2 a
AR/BC3 ve druhé linii metastazujícího karcinomu prsu neprokázala žádný nežádoucí účinek letrozolu
na CLcr nebo poruchu funkce ledvin.
Proto není pro pacienty s poruchou funkce ledvin vyžadována úprava dávky (CLcr ≥10 ml/min). Pro
pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr <10 ml/min) je dostupné pouze omezené množství
informací.

Porucha funkce jater
V podobné studii provedené u dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce jater byla průměrná
hodnota AUC u dobrovolníků se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre B) o 37 %
vyšší než u zdravých pacientů, ale stále ještě v rozmezí sledovaném u dobrovolníků bez poruchy
funkce. Ve studii porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním podání u mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) s jedinci zdravými
(n=8), byla hodnota AUC a biologický poločas zvýšeny o 95 %, respektive o 187 %. Proto má být
Lerana u pacientek s těžkou poruchou funkce jater podávána opatrně a po zvážení potenciálního rizika
oproti prospěchu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V různých předklinických bezpečnostních studiích provedených na různých zvířecích druzích nebyla
prokázána žádná celková systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů.

Nízký stupeň akutní toxicity byl zjištěn u hlodavců po dávce letrozolu až 2 000 mg/kg. U psů se
objevily příznaky mírné až střední toxicity po dávce 100 mg/kg.

Opakované studie chronické toxicity (až 12 měsíců) byly provedeny na potkanech a psech a hlavní
pozorované příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U obou druhů
nebyly pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg.

Při perorálním podávání letrozolu samicím potkanů došlo ke snížení poměrů mezi pářením a březostí a
zvýšení preimplantačních ztrát.

V in vivo ani v in vitro studiích mutagenního potenciálu letrozolu nebyla zjištěna genotoxicita.

V testu kancerogenity v délce trvání 104 týdnů nebyl prokázán výskyt nádorů, které by měly
souvislost s podáváním letrozolu samcům potkanů. U samic potkanů byla po všech dávkách letrozolu
snížena incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

Ve studii kancerogenity u myší v délce 104 týdnů nebyl u samců zjištěn výskyt s léčbou souvisejících
nádorů. U samic myší bylo obecně u všech testovaných dávek letrozolu v závislosti na dávce
pozorováno zvýšení výskytu benigních granulozotekálních nádorů vaječníku. Předpokládá se, že
výskyt těchto nádorů souvisí s farmakologickou inhibicí syntézy estrogenu a zvýšenou produkcí
luteinizačního hormonu (LH) v důsledku nízké hladiny cirkulujících estrogenů.

Po perorálním podání klinicky relevantních dávek byl letrozol embryotoxický a fetotoxický u březích
samic potkanů a králíků. U březích potkaních samic došlo ke zvýšení incidence fetálních malformací
včetně vyklenutí lebky a fúze centrálních částí krčních obratlů. U králíků nebyla zvýšená incidence
fetálních malformací zjištěna. Není známo, zda šlo o nepřímý následek farmakologických vlastností
(inhibice biosyntézy estrogenu) nebo přímý účinek léku (viz body 4.3 a 4.6).

Předklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je známo, že souvisí s farmakologickým
působením, které se týká bezpečnosti užití u člověka, a jsou odvozena ze studií na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), mikrokrystalická
celulosa, mastek, magnesium-stearát, hypromelosa, hyprolosa, bavlníkový olej, oxid titaničitý, žlutý
oxid železitý, červený oxid železitý.

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistr (/PVC/AL), krabička.
Velikost balení: 30 tablet, 3 blistry po 10 tabletách

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HEATON k.s.
Na Pankráci Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO /REGISTRAČNÍ ČÍSLA
44/134/08-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 15. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

16. 3.