Lenalidomide grindeks Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Lenalidomid má asymetrický atom uhlíku a může proto existovat ve dvou opticky účinných formách
S(-) a R(+). Lenalidomid se vyrábí jako racemická směs obou. Lenalidomid je obecně rozpustnější
v organických rozpouštědlech, ale největší rozpustnost jeví v 0,1N roztoku HCl.

Absorpce
Lenalidomid je u zdravých dobrovolníků po perorálním podání na lačno rychle absorbován
a maximální plazmatické koncentrace dosahuje po 0,5 až 2 hodinách po podání. U pacientů
i u zdravých dobrovolníků roste maximální koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou koncentrace-
času (AUC) úměrně s dávkou. Opakované dávky nezpůsobují výraznou kumulaci léčivého
přípravku. Relativní expozice S- a R- stereoizomerům lenalidomidu v plazmě je přibližně 56 %
a 44 %.

Při současném podávání stravy s vysokým obsahem tuku a vysoce kalorické stravy u zdravých
dobrovolníků dochází ke snížení míry absorpce, což je důvodem zhruba 20% poklesu plochy pod
křivkou koncentrace-času (AUC) a 50% poklesu u Cmax v plazmě. Avšak v hlavních registračních
studiích u pacientů s mnohočetným myelomem, při kterých byla stanovena účinnost a bezpečnost
lenalidomidu, byl léčivý přípravek podáván bez ohledu na příjem potravy. Lenalidomid tedy lze
podávat s jídlem nebo bez jídla.


Analýzy farmakokinetiky u populací naznačují, že míra perorální absorpce lenalidomidu je
u pacientů s MM podobná.

Distribuce
Vazba lenalidomidu značeného izotopem 14C na plazmatické proteiny in vitro byla slabá; průměrná
vazba činila 23 % u pacientů s mnohočetným myelomem a 29 % u zdravých dobrovolníků.

Lenalidomid je přítomen v semeni člověka (<0,01 % dávky) po podání 25 mg/den a léčivý přípravek
je v semeni zdravého dobrovolníka nedetekovatelný 3 dny po ukončení užívání látky (viz bod 4.4).

Biotransformace a eliminace
Výsledky metabolických studií in vitro na lidském materiálu naznačují, že lenalidomid není
metabolizován enzymy cytochromu P450, což naznačuje, že podání lenalidomidu spolu s léčivými
přípravky inhibujícími enzymy cytochromu P450 pravděpodobně nepovede u člověka
k metabolickým interakcím léčivých přípravků. Studie in vitro naznačují, že lenalidomid nemá
inhibiční účinek na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1. Proto
je nepravděpodobné, že by lenalidomid vyvolal klinicky významné interakce léčivých přípravků při
podávání se substráty těchto enzymů.

Studie provedené in vitro naznačují, že lenalidomid není substrátem proteinu rezistence karcinomu
prsu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), transportních proteinů mnohočetné lékové
rezistence (Multidrug Resistance Protein , MRP) MRP1, MRP2 nebo MRP3, přenašečů organických
aniontů (Organic Anion Transporters, OAT) OAT1 a OAT3, transportního polypeptidu organických
aniontů 1B1 (Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1, OATP1B1), přenašečů organických
kationtů (Organic Cation Transporter, OCT) OCT1 a OCT2, proteinu mnohočetné lékové a toxinové
extruze (Multidrug and Toxin Extrusion Protein, MATE) MATE1 a neobvyklých přenašečů
organických kationtů (Organic Cation Transporters Novel, OCTN) OCTN1 a OCTN2.

In vitro studie naznačují, že lenalidomid nevykazuje inhibiční účinek na exportní pumpu žlučových
solí u člověka (Bile Salt Export Pump, BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1Ba OCT2.
Větší část lenalidomidu je vylučována ledvinami. Podíl renálního vylučování na celkové clearance
byl u osob s normální funkcí ledvin 90 %, 4 % lenalidomidu bylo vylučováno stolicí.

Lenalidomid je velmi slabě metabolizován, neboť 82 % dávky je vylučováno v nezměněné formě
ledvinami. Hydroxylenalidomid představuje 4,59 % a N-acetyllenalidomid 1,83 % z vyloučené
dávky. Renální clearance lenalidomidu přesahuje rychlost glomerulární filtrace, a proto je aspoň do
jisté míry aktivně vylučován.

Při dávkách 5 až 25 mg/den činí poločas v plazmě u zdravých dobrovolníků přibližně 3 hodiny
a u pacientů s mnohočetným myelomem se pohyboval v rozmezí 3 až 5 hodin.

Starší pacienti
Nebyly provedeny žádné zvláštní klinické studie zaměřené na hodnocení farmakokinetiky
lenalidomidu u starších pacientů. Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty ve
věkovém rozmezí 39 až 85 let a naznačují, že věk neovlivňuje clearance lenalidomidu (expozici
v plazmě). U starších pacientů je snížení funkce ledvin pravděpodobnější, proto je třeba při volbě
dávky postupovat opatrně a je vhodné funkci ledvin sledovat.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika lenalidomidu byla hodnocena u subjektů s poruchou funkce ledvin v důsledku
nemaligních stavů. V této studii byly použity dvě metody klasifikace renální funkce: renální
clearance kreatininu měřená za 24 hodin a odhad clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaultova
vzorce. Výsledky naznačují, že se slábnoucí funkcí ledvin (<50 ml/min) úměrně klesá celková
clearance lenalidomidu s následkem nárůstu AUC. Hodnota AUC byla zvýšena přibližně 2,5násobně
u subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin, 4násobně u subjektů s těžkou poruchou funkce

ledvin a 5násobně u subjektů v konečném stadiu onemocnění ledvin v porovnání se skupinou
zahrnující subjekty s normální funkcí ledvin i subjekty s mírnou poruchou funkce ledvin. Poločas
lenalidomidu se zvýšil z přibližně 3,5 hodin u pacientů s clearance kreatininu >50 ml/min na více než
hodin u pacientů se sníženou funkcí ledvin (<50 ml/min). Avšak porucha funkce ledvin nezměnila
absorpci lenalidomidu po perorálním podání. Hodnoty Cmax byly u zdravých jedinců a pacientů
s poruchou funkce ledvin podobné. Přibližně 30 % léčivého přípravku distribuovaného v těle bylo
vyloučeno v průběhu jedné 4hodinové dialýzy. Doporučené úpravy dávek u pacientů s poruchou
funkce ledvin jsou popsány v bodu 4.2.

Porucha funkce jater
Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty s mírným poškozením funkce jater (n=16,
celkový bilirubin >1 až ≤1,5 x horní hranice normálu nebo AST > horní hranice normálu)
a naznačují, že mírné poškození funkce jater neovlivňuje clearance lenalidomidu (expozici
v plazmě). Nejsou dostupné žádné údaje týkající se pacientů se středně závažným až závažným
poškozením funkce jater.

Další vnitřní faktory
Analýzy farmakokinetiky populací naznačují, že tělesná hmotnost (33-135 kg), pohlaví, rasa a typ
hematologických malignit (MM) nemají klinicky významný účinek na clearance lenalidomidu
u dospělých pacientů.