LENALIDOMIDE GRINDEKS - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls274898/2021, sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lenalidomide Grindeks 2,5 mg tvrdé tobolky
Lenalidomide Grindeks 5 mg tvrdé tobolky
Lenalidomide Grindeks 7,5 mg tvrdé tobolky
Lenalidomide Grindeks 10 mg tvrdé tobolky
Lenalidomide Grindeks 15 mg tvrdé tobolky
Lenalidomide Grindeks 20 mg tvrdé tobolky
Lenalidomide Grindeks 25 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Lenalidomide Grindeks 2,5 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum et ammonii chloridum odpovídající lenalidomidum 2,5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje 20 mg laktózy (bezvodé).

Lenalidomide Grindeks 5 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum et ammonii chloridum odpovídající lenalidomidum 5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje 39 mg laktózy (bezvodé).

Lenalidomide Grindeks 7,5 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum et ammonii chloridum odpovídající lenalidomidum 7,5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje 59 mg laktózy (bezvodé).

Lenalidomide Grindeks 10 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum et ammonii chloridum odpovídající lenalidomidum 10 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje 79 mg laktózy (bezvodé).

Lenalidomide Grindeks 15 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum et ammonii chloridum odpovídající lenalidomidum 15 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje 118 mg laktózy (bezvodé).

Lenalidomide Grindeks 20 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum et ammonii chloridum odpovídající lenalidomidum 20 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje 157 mg laktózy (bezvodé).

Lenalidomide Grindeks 25 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum et ammonii chloridum odpovídající lenalidomidum 25 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje 197 mg laktózy (bezvodé).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Lenalidomide Grindeks 2,5 mg tvrdé tobolky
Světlezelené/bílé tobolky velikosti 4, dlouhé 14,3 mm, s označením „L2.5“, obsahující bílý až téměř
bílý prášek.

Lenalidomide Grindeks 5 mg tvrdé tobolky
Bílé tobolky velikosti 4, dlouhé 14,3 mm, s označením „L5“, obsahující bílý až téměř bílý prášek.

Lenalidomide Grindeks 7,5 mg tvrdé tobolky
Nažloutlé/bílé tobolky velikosti 3, dlouhé 15,9 mm, s označením „L7.5“, obsahující bílý až téměř
bílý prášek.

Lenalidomide Grindeks 10 mg tvrdé tobolky
Světlezelené/nažloutlé tobolky velikosti 2, dlouhé 18,0 mm, s označením „L10“, obsahující bílý až
téměř bílý prášek.

Lenalidomide Grindeks 15 mg tvrdé tobolky
Modré/bílé tobolky velikosti 1, dlouhé 19,4 mm, s označením „L15“, obsahující bílý až téměř bílý
prášek.

Lenalidomide Grindeks 20 mg tvrdé tobolky
Světlezelené/modré tobolky velikosti 0, dlouhé 21,7 mm, s označením „L20“, obsahující bílý až
téměř bílý prášek.

Lenalidomide Grindeks 25 mg tvrdé tobolky
Bílé tobolky velikosti 0, dlouhé 21,7 mm, s označením „L25“, obsahující bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Mnohočetný myelom
Lenalidomide Grindeks je v monoterapii indikován k udržovací léčbě dospělých pacientů s nově
diagnostikovaným mnohočetným myelomem (MM), kteří podstoupili autologní transplantaci
kmenových buněk.

Lenalidomide Grindeks je v kombinované terapii s dexamethasonem, nebo s bortezomibem
a dexamethasonem, nebo s melfalanem a prednisonem (viz bod 4.2) indikován k léčbě dospělých
pacientů s doposud neléčeným mnohočetným myelomem, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro
transplantaci.

Lenalidomide Grindeks je v kombinaci s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů
s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň jednu předchozí terapii.

Folikulární lymfom
Lenalidomide Grindeks je v kombinaci s rituximabem (protilátka proti CD20) indikován k léčbě
dospělých pacientů s dříve léčeným folikulárním lymfomem (stupně 1-3a).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Lenalidomide Grindeks musí být vedena pod dohledem lékaře se zkušenostmi
v používání protinádorových terapií.

Pro všechny indikace popsané níže:
• Dávku je třeba upravovat na základě klinických a laboratorních nálezů (viz bod 4.4).
• K léčbě trombocytopenie 3. a 4. stupně, neutropenie nebo jiné toxicity 3. a 4. stupně
vyhodnocené jako spojené s lenalidomidem se v průběhu léčby a po znovuzahájení léčby
doporučuje úprava dávkování.
• V případě neutropenie má být k léčbě pacienta zváženo použití růstových faktorů.
• Pokud od vynechání dávky uplynulo méně než 12 hodin, pacient může vynechanou dávku užít.
Pokud od vynechání dávky v plánovaném čase uplynulo více než 12 hodin, pacient nesmí užít
vynechanou dávku, ale vezme si další dávku v plánovaný čas následujícího dne.

Dávkování
Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom (NDMM)

• Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese onemocnění u pacientů, kteří
nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci.

Léčba lenalidomidem nesmí začít, pokud absolutní počet neutrofilů (Absolute Neutrophil Count,
ANC) je <1,0 x 109/l a/nebo počet trombocytů je <50 x 109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den
opakovaných 28denních cyklů.
Doporučená dávka dexamethasonu je 40 mg perorálně jednou denně 1., 8., 15. a 22. den
opakovaných 28denních cyklů. Pacienti mohou v terapii lenalidomidem a dexamethasonem
pokračovat až do progrese onemocnění nebo intolerance.

• Kroky při snižování dávky
Lenalidomida Dexamethasona
Počáteční dávka 25 mg 40 mg
Dávková hladina -1 20 mg 20 mg
Dávková hladina -2 15 mg 12 mg
Dávková hladina -3 10 mg 8 mg
Dávková hladina -4 5 mg 4 mg
Dávková hladina -5 2,5 mg Neuplatňuje se
a Snižování dávky obou přípravků může probíhat nezávisle na sobě.

• Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
klesne na <25 x 109/l přerušení dávkování lenalidomidu po zbytek cyklua
vrátí se na ≥50 x 109/l snížení o jednu dávkovou hladinu při pokračování
v dalším cyklu
a Pokud po 15. dni cyklu nastane toxicita limitující dávku (Dose Limited Toxicity, DLT), bude dávkování lenalidomidu
přerušeno minimálně po zbytek stávajícího 28denní cyklu.

• Absolutní počet neutrofilů (Absolute Neutrophil Count, ANC) – neutropenie
Pokud ANC Doporučený postupa
poprvé klesne na <0,5 x 109/l přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥1 x 109/l, pokud je neutropenie
jedinou pozorovanou toxicitou
pokračování léčby lenalidomidem při počáteční dávce
jednou denně
vrátí se na ≥0,5 x 109/l, pokud jsou pozorovány
hematologické toxicity úměrné dávce jiné než
neutropenie
pokračování léčby lenalidomidem při dávkové hladině
-1 jednou denně

při každém následném poklesu na <0,5 x 109/l přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥0,5 x 109/l pokračování léčby lenalidomidem při nejbližší nižší
dávkové hladině jednou denně
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoli dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující
granulocytární kolonie (Granulocyte Colony Stimulating Factor, G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

V případě hematologické toxicity může být dávka lenalidomidu znovu nastavena na nejbližší vyšší
dávkovou hladinu (až na počáteční dávku), pokud došlo ke zlepšení funkce kostní dřeně (žádná
hematologická toxicita po dobu alespoň 2 po sobě následujících cyklů: ANC ≥1,5 x 109/l s počtem
trombocytů ≥100 x 109/l na začátku nového cyklu).

• Lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem následovaný lenalidomidem
a dexamethasonem až do progrese onemocnění u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro
transplantaci.
Iniciální léčba: lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Podávání lenalidomidu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem se nesmí zahájit, pokud je
ANC <1,0 x 109/l a/nebo je počet trombocytů <50 x 109/l.

Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 14. den každého
21denního cyklu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem. Bortezomib se má podávat
subkutánní injekcí (1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu) dvakrát týdně 1., 4., 8 a 11. den každého
21denního cyklu. Další informace ohledně dávky, rozpisu podávání a úpravy dávek léčivých
přípravků podávaných s lenalidomidem viz bod 5.1 a příslušný souhrn údajů o přípravku (SmPC).

Doporučuje se až osm 21denních léčebných cyklů (24 týdnů iniciální léčby).

Pokračovací léčba: lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese
Pokračujte podáváním 25 mg lenalidomidu perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů v kombinaci s dexamethasonem. Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění
nebo do výskytu nepřijatelné toxicity.

• Kroky při snižování dávky
Lenalidomida
Počáteční dávka 25 mg
Dávková hladina -1 20 mg
Dávková hladina -2 15 mg
Dávková hladina -3 10 mg
Dávková hladina -4 5 mg
Dávková hladina -5 2,5 mg
a Snížení dávky lze provádět u všech přípravků nezávisle na sobě.

• Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
klesne na <30 x 109/ přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥50 x 109/l pokračování léčby lenalidomidem při dávkové hladině
-1 jednou denně
při každém následném poklesu pod 30 x 109/l přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥50 x 109/l pokračování léčby lenalidomidem při nejbližší nižší
dávkové hladině jednou denně

• Absolutní počet neutrofilů (Absolute Neutrophil Count, ANC) – neutropenie
Pokud ANC Doporučený postupa
poprvé klesne na <0,5 x 109/l přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥1 x 109/l, pokud je neutropenie
jedinou pozorovanou toxicitou
pokračování léčby lenalidomidem při počáteční dávce
jednou denně

vrátí se na ≥0,5 x 109/l, pokud jsou pozorovány
hematologické toxicity úměrné dávce jiné než
neutropenie
pokračování léčby lenalidomidem při dávkové hladině
-1 jednou denně
při každém následném poklesu na <0,5 x 109/l přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥0,5 x 109/l pokračování léčby lenalidomidem při nejbližší nižší
dávkové hladině jednou denně
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoli dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující
granulocytární kolonie (G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

• Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem s následnou udržovací terapií
lenalidomidem u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci.
Léčbu lenalidomidem nelze zahájit, pokud je ANC <1,5 x 109/l a/nebo počet trombocytů je <75 x
109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg jednou denně perorálně 1. až 21. den
opakovaných 28denních cyklů po dobu až 9 cyklů, melfalanu 0,18 mg/kg perorálně 1. až 4. den
opakovaných 28denních cyklů, prednisonu 2 mg/kg perorálně 1. až 4. den opakovaných 28denních
cyklů. Pacienti, kteří dokončí 9 cyklů nebo nejsou schopni dokončit kombinovanou terapii kvůli
intoleranci, jsou léčeni lenalidomidem v monoterapii následovně: 10 mg jednou denně perorálně
1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů až do progrese onemocnění.

• Kroky při snižování dávky
Lenalidomid Melfalan Prednison
Počáteční dávka 10 mga 0,18 mg/kg 2 mg/kg
Dávková hladina -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg
Dávková hladina -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg
Dávková hladina -3 2,5 mg Neuplatňuje se 0,25 mg/kg
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte faktor stimulující granulocytární kolonie
(G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

• Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
poprvé klesne na <25 x 109/l přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥25 x 109/l pokračování léčby lenalidomidem a melfalanem při
dávkové hladině -při každém následném poklesu pod 30 x 109/l přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥30 x 109/l pokračování léčby lenalidomidem při nejbližší nižší
dávkové hladině (dávková hladina -2 nebo -3) jednou
denně

• Absolutní počet neutrofilů (Absolute Neutrophil Count, ANC) – neutropenie
Pokud ANC Doporučený postupa
poprvé klesne na <0,5 x 109/la přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥0,5 x 109/l, pokud je neutropenie
jedinou pozorovanou toxicitou
pokračování léčby lenalidomidem při počáteční dávce
jednou denně
vrátí se na ≥0,5 x 109/l, pokud jsou pozorovány
hematologické toxicity úměrné dávce jiné než
neutropenie
pokračování léčby lenalidomidem při dávkové hladině
-1 jednou denně
při každém následném poklesu pod 0,5 x 109/l přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥0,5 x 109/l pokračování léčby lenalidomidem při nejbližší nižší
dávkové hladině jednou denně
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoli dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující
granulocytární kolonie (G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.


• Udržovací léčba lenalidomidem u pacientů, kteří podstoupili autologní transplantaci kmenových
buněk (Autologous Stem Cell Transplantation, ASCT)

Podávání udržovací dávky lenalidomidu se má zahájit až po patřičné stabilizaci hematologických
parametrů po ASCT u pacientů bez průkazné progrese. Léčba lenalidomidem nesmí být zahájena,
pokud absolutní počet neutrofilů (ANC) je <1,0 x 109/l, a/nebo počet trombocytů je <75 x 109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg perorálně jednou denně průběžně (1. až 28. den
opakovaných 28denních cyklů) podávaná až do progrese onemocnění nebo intolerance. Po 3 cyklech
podávání udržovací dávky lenalidomidu může být dávka, pokud je tolerována, zvýšena na 15 mg
perorálně jednou denně.

• Kroky při snižování dávky
Počáteční dávka (10 mg) Pokud je dávka zvýšena (15 mg)a
Dávková hladina -1 5 mg 10 mg
Dávková hladina -2 5 mg (1.-21. den každých 28 dní) 5 mg
Dávková hladina -3 Neuplatňuje se 5 mg (1.-21. den každých 28 dní)
Nepodávat dávku nižší než 5 mg (1.-21. den každých 28 dní).
a Po 3 cyklech podávání udržovací dávky lenalidomidu může být dávka, pokud je tolerována, zvýšena na 15 mg perorálně
jednou denně.

• Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
klesne na <30 x 109/ přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥30 x 109/l pokračování léčby lenalidomidem při dávkové hladině
-1 jednou denně
při každém následném poklesu pod 30 x 109/ přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥30 x 109/l pokračování léčby lenalidomidem při nejbližší nižší
dávkové hladině jednou denně

• Absolutní počet neutrofilů (Absolute Neutrophil Count, ANC) – neutropenie
Pokud ANC Doporučený postupa
klesne na <0,5 x 109/l přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥0,5 x 109/l pokračování léčby lenalidomidem při dávkové hladině
-1 jednou denně
při každém následném poklesu pod 0,5 x 109/l přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥0,5 x 109/l pokračování léčby lenalidomidem při nejbližší nižší
dávkové hladině jednou denně
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoli dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující
granulocytární kolonie (Granulocyte Colony Stimulating Factor, G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií
Léčba lenalidomidem se nesmí zahájit, pokud je ANC <1,0 x 109/l a/nebo počet trombocytů <75 x
109/l nebo, v závislosti od míry infiltrace kostní dřeně plazmatickými buňkami, počet trombocytů
<30 x 109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den
opakovaných 28denních cyklů. Doporučená dávka dexamethasonu je při prvních 4 cyklech léčby
40 mg perorálně jednou denně 1. až 4., 9. až 12. a 17. až 20. den každého 28denního cyklu. Po
prvních 4 cyklech se užívá 40 mg jednou denně 1. až 4. den každého 28denního cyklu.
Předepisující lékaři mají důkladně vyhodnotit, jaká dávka dexamethasonu se použije, přičemž mají
brát v úvahu zdravotní stav a stav nemoci pacienta.


• Kroky při snižování dávky
Počáteční dávka 25 mg
Dávková hladina -1 15 mg
Dávková hladina -2 10 mg
Dávková hladina -3 5 mg

• Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
poprvé klesne na <30 x 109/l přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥30 x 109/l pokračování léčby lenalidomidem při dávkové hladině
-při každém následném poklesu pod 30 x 109/l přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥30 x 109/l pokračování léčby lenalidomidem při nejbližší nižší
dávkové hladině (dávková hladina -2 nebo -3) jednou
denně; nepodávat méně než 5 mg jednou denně

• Absolutní počet neutrofilů (Absolute Neutrophil Count, ANC) – neutropenie
Pokud ANC Doporučený postupa
poprvé klesne na <0,5 x 109/l přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥0,5 x 109/l, pokud je neutropenie
jedinou pozorovanou toxicitou
pokračování léčby lenalidomidem při počáteční dávce
jednou denně
vrátí se na ≥0,5 x 109/l, pokud jsou pozorovány
hematologické toxicity úměrné dávce jiné než
neutropenie
pokračování léčby lenalidomidem při dávkové hladině
-1 jednou denně
při každém následném poklesu pod 0,5 x 109/l přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥0,5 x 109/l pokračování léčby lenalidomidem při nejbližší nižší
dávkové hladině (dávková hladina -1, -2 nebo -3)
jednou denně; nepodávat méně než 5 mg jednou
denně
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující
granulocytární kolonie (G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

Folikulární lymfom (FL)
Léčba lenalidomidem se nesmí zahájit, pokud je ANC < 1 x 109/l a/nebo pokud je počet trombocytů
< 50 x 109/l, pakliže nejde o sekundární infiltraci kostní dřeně lymfomem.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 20 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den
opakovaných 28denních cyklů až po 12 cyklů léčby. Doporučená počáteční dávka rituximabu je
375 mg/m2 intravenózně (i.v.) každý týden v 1. cyklu (1., 8., 15, a 22. den) a 1. den každého
28denního cyklu ve 2. až 5. cyklu.

• Kroky při snižování dávky
Počáteční dávka 20 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -1 15 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -2 10 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -3 5 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu

Informace o úpravě dávky v důsledku toxicity rituximabu naleznete v odpovídajícím souhrnu údajů o
přípravku.

• Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
klesne na <50 x 109/l přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření krevního

obrazu nejméně každých 7 dní
vrátí se na ≥50 x 109/l pokračování léčby lenalidomidem při nejbližší nižší
dávkové hladině (dávková hladina -1)
při každém následném poklesu pod 50 x 109/l přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření krevního
obrazu nejméně každých 7 dní
vrátí se na ≥50 x 109/l pokračování léčby lenalidomidem při nejbližší nižší
dávkové hladině (dávková hladina -2 nebo -3);
nepodávat nižší dávkovou hladinu než -
• Absolutní počet neutrofilů (Absolute Neutrophil Count, ANC) – neutropenie
Pokud ANC Doporučený postupa
klesne na <1,0 x 109/l po dobu minimálně 7 dní
nebo
klesne na <1,0 x 109/l a je doprovázen horečkou
(tělesná teplota ≥38,5 °C) nebo
klesne na <0,5 x 109/l
přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření krevního
obrazu nejméně každých 7 dní
vrátí se na ≥1,0 x 109/l pokračování léčby lenalidomidem při nejbližší nižší
dávkové hladině (dávková hladina -1)
při každém následném poklesu pod 1,0 x 109/l
nejméně po dobu 7 dní nebo
poklesu na <1,0 x 109/l a je doprovázen
horečkou (tělesná teplota ≥38,5 °C) nebo
poklesu na <0,5 x 109/l
přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření krevního
obrazu nejméně každých 7 dní
vrátí se na ≥1,0 x 109/l pokračování léčby lenalidomidem při nejbližší nižší
dávkové hladině (dávková hladina -2, -3); nepodávat
nižší dávkovou hladinu než -a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující
granulocytární kolonie (G-CSF).

Folikulární lymfom (FL)
Syndrom nádorového rozpadu (Tumour Lysis Syndrome, TLS)
Všem pacientům bude podána profylaktická léčba z důvodu TLS (alopurinol, rasburikáza nebo
ekvivalentní látky dle pokynů lékařského zařízení) a všichni budou během prvního týdne prvního
cyklu nebo, pokud je to klinicky indikováno, po delší dobu dobře hydratováni (perorálně). Za účelem
sledování TLS se během prvního cyklu každý týden a podle klinické indikace provádí panel
biochemických vyšetření.
V léčbě lenalidomidem lze pokračovat (udržovací dávkou) u pacientů s laboratorně potvrzeným TLS
nebo klinickým TLS 1. stupně nebo lze, dle uvážení lékaře, snížit dávku o jednu úroveň a pokračovat
v podávání lenalidomidu. Intenzivní intravenózní hydratace a odpovídající léčba podle lokálního
standardu péče se provádějí, dokud nedojde k úpravě abnormalit elektrolytů. Ke snížení
hyperurikemie může být nutná léčba rasburikázou. Hospitalizace pacienta záleží na uvážení lékaře.
U pacientů s klinickým TLS 2. až 4. stupně přerušte podávání lenalidomidu a panel biochemických
vyšetření provádějte každý týden nebo podle klinické indikace. Intenzivní intravenózní hydratace
a odpovídající léčba podle lokálního standardu péče se provádí, dokud nedojde k úpravě abnormalit
elektrolytů. Léčba rasburikázou a hospitalizace pacienta záleží na uvážení lékaře. Pokud TLS ustoupí
na 0. stupeň, zahajte, dle uvážení lékaře, podávání lenalidomidu na nejbližší nižší dávce (viz bod
4.4).

Reakce vzplanutí tumoru
V léčbě lenalidomidem lze, podle uvážení lékaře, pokračovat u pacientů s reakcí vzplanutí tumoru
(Tumor Flare Reaction, TFR) 1. nebo 2. stupně bez přerušení nebo úprav. Podle uvážení lékaře lze
podávat nesteroidní antiflogistika (NSAID), kortikosteroidy s omezenou dobou působení a/nebo
opioidní analgetika. U pacientů s TRF 3. nebo 4. stupně se má pozastavit léčba lenalidomidem
a zahájit léčba NSAID, kortikosteroidy a/nebo opioidními analgetiky. Pokud dosáhne TFR
≤ 1. stupně, znovu zahajte léčbu lenalidomidem na stejné dávkové hladině po zbytek cyklu. Léčba
pacientů může být vedena symptomaticky podle pokynů pro léčbu TRF 1. a 2. stupně (viz bod 4.4).


Všechny indikace
V případě jiných toxicit 3. nebo 4. stupně, u kterých se předpokládá souvislost s lenalidomidem, je
nutné léčbu přerušit a po návratu toxicity na ≤ 2. stupeň obnovit léčbu dle uvážení lékaře v nejbližší
nižší dávkové hladině.

Přerušení nebo ukončení léčby lenalidomidem je třeba zvážit v případě kožní vyrážky 2. nebo
3. stupně. Lenalidomid musí být vysazen v případě angioedému, anafylaktické reakce, vyrážky
4. stupně, exfoliativní nebo bulózní vyrážky nebo v případě podezření na Stevens-Johnsonův
syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) nebo lékovou reakci s eozinofilií
a systémovými příznaky (DRESS), a léčba nesmí být po ukončení z důvodu těchto reakcí obnovena.

Zvláštní skupiny pacientů
•

Pediatrická populace

Z důvodu obav ohledně bezpečnosti se Lenalidomide Grindeks nemá používat u dětí a dospívajících
od narození až do méně než 18 let věku (viz bod 5.1).

• Starší pacienti
V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2. Lenalidomid byl
v klinických studiích podáván pacientům s mnohočetným myelomem do věku 91 let (viz bod 5.1).

U starších pacientů je snížení funkce ledvin pravděpodobnější, proto je třeba při volbě dávky
postupovat opatrně a je vhodné funkci ledvin sledovat.

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty na
transplantaci
Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem ve věku 75 let a starší mají být před
zvážením léčby důkladně vyšetřeni (viz bod 4.4).

Pro pacienty starší 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem je počáteční dávka
dexamethasonu 20 mg jednou denně 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního léčebného cyklu.

Pro pacienty starší 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem není
navržena žádná úprava dávky.

U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem ve věku 75 let a starších, kterým byl
podáván lenalidomid, došlo k většímu výskytu závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků,
které vedly k ukončení léčby.

Kombinovaná léčba lenalidomidem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem
byla méně tolerovaná u pacientů starších 75 let ve srovnání s mladší populací. Tito pacienti ukončili
léčbu častěji kvůli intoleranci (nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně a závažné nežádoucí účinky) ve
srovnání s pacienty mladšími 75 let.

Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou přechozí terapií
Procento pacientů s mnohočetným myelomem ve věku 65 let nebo starších se ve skupinách
lenalidomid/dexamethason a placebo/dexamethason významně nelišilo. Nebyl zjištěn žádný celkový
rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi těmito pacienty a mladšími pacienty, ale vyšší predispozici
u starších osob nelze vyloučit.

Folikulární lymfom
U pacientů s folikulárním lymfomem léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem ve věku
65 let a starších byl celkový výskyt nežádoucích účinků ve srovnání s pacienty do 65 let podobný.
Mezi oběma věkovými skupinami nebyl pozorován celkový rozdíl v účinnosti.

• Pacienti s poruchou funkce ledvin

Lenalidomid je vylučován primárně ledvinami; pacienti s vyšší mírou poruchy funkce ledvin mohou
hůře tolerovat léčbu (viz bod 4.4). Při volbě dávky je třeba postupovat opatrně, a je doporučeno
sledovat funkci ledvin.

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a mnohočetným myelomem nebo folikulárním
lymfomem není potřeba dávku upravit.
Následující úpravy dávky jsou doporučeny při zahájení léčby a v průběhu léčby pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo v konečném stadiu onemocnění ledvin.
Nejsou zkušenosti z klinických studií fáze 3 s konečným stadiem onemocnění ledvin (ESRD) (CLcr
<30 ml/min, vyžadující dialýzu).

Mnohočetný myelom
Funkce ledvin (clearance kreatininu – CLcr) Úprava dávky
Středně těžká porucha funkce ledvin
(30 ≤ CLcr < 50 ml/min) 10 mg jednou denněTěžká porucha funkce ledvin
(CLcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)
7,5 mg jednou denně15 mg obden
Terminální stadium onemocnění ledvin (End
Stage Renal Disease, ESRD)
(CLcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)
mg jednou denně. V den dialýzy se má dávka
podat po dialýze.
Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient na léčbu nereaguje a léčbu toleruje.
V zemích, kde je 7,5mg tobolka dostupná.

Folikulární lymfom
Funkce ledvin (clearance kreatininu – CLcr) Úprava dávky (1. až 21. den opakovaných 28denní cyklů)
Středně těžká porucha funkce ledvin
(30 ≤ CLcr < 60 ml/min) 10 mg jednou denně1, Těžká porucha funkce ledvin
(CLcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu) Údaje nejsou k dispoziciTerminální stadium onemocnění ledvin (End
Stage Renal Disease, ESRD)
(CLcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)
Údaje nejsou k dispozici1 Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient léčbu toleruje.
V případě snížení dávky za účelem zmírnění neutropenie nebo trombocytopenie 3. nebo 4. stupně nebo jiných toxicit
3. nebo 4. stupně v souvislosti s podáváním lenalidomidu nepodávejte u pacientů s počáteční dávkou 10 mg dávky nižší
než 5 mg každý druhý den.
Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD byli z účasti ve studii vyloučeni.

Po zahájení léčby lenalidomidem má být následující úprava dávky lenalidomidu u pacientů
s poruchou funkce ledvin založena na toleranci léčby individuálního pacienta, jak je popsáno výše.

• Pacienti s poruchou funkce jater
Účinky lenalidomidu nebyly formálně u pacientů s poruchou jaterní funkce sledovány a pro tuto
skupinu neexistují specifická dávkovací doporučení.

Způsob podání
Perorální podání.
Tobolky Lenalidomide Grindeks se mají užívat perorálně zhruba ve stejnou dobu každého dne dle
rozpisu. Tobolky se nesmí otevírat, lámat ani žvýkat. Tobolky je třeba polykat celé, nejlépe zapít
vodou. Tobolky se mohou užívat s jídlem nebo bez něho.


Pro vyjmutí tobolky z blistru se doporučuje zatlačit pouze na jedné straně, aby se minimalizovalo
riziko deformace nebo rozlomení tobolky.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• Těhotné ženy.
• Ženy, které mohou otěhotnět, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence
početí (PPP) (viz body 4.4. a 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je lenalidomid podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je nutné před
zahájením léčby pročíst příslušný souhrn údajů o přípravku.

Varování před těhotenstvím
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá
látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Lenalidomid způsoboval u opic
malformace podobné malformacím popsaným u thalidomidu (viz body 4.6 a 5.3). Pokud je
lenalidomid užíván během těhotenství, očekává se u lidí teratogenní účinek lenalidomidu.

Všechny pacientky musí splňovat podmínky Programu prevence početí (PPP), pokud není spolehlivý
důkaz o tom, že u pacientky je možnost otěhotnění vyloučena.

Kritéria pro ženu, která nemůže otěhotnět
Pacientka nebo partnerka pacienta-muže je považována za schopnou otěhotnět, pokud nesplňuje
alespoň jedno z následujících kritérií:
• věk ≥50 let a přirozená amenorea po dobu ≥1 rok (amenorea po protinádorové terapii nebo
během kojení nevylučuje možnost otěhotnění pacientky);
• předčasné selhání vaječníků potvrzené specializovaným gynekologem;
• předchozí oboustranná adnexektomie nebo hysterektomie;
• genotyp XY, Turnerův syndrom, ageneze dělohy.

Poradenství
U žen, které mohou otěhotnět, je lenalidomid kontraindikován, pokud nejsou splněna všechna
následující kritéria:
• Žena si je vědoma očekávaného teratogenního rizika pro nenarozené dítě.
• Žena chápe nutnost účinné antikoncepce praktikované bez přerušení nejméně po 4 týdny před
začátkem léčby, po celou dobu během ní a nejméně 4 týdny po jejím ukončení.
• I když má fertilní žena amenoreu, musí používat účinnou antikoncepci.
• Žena musí být schopna dodržovat účinná antikoncepční opatření.
• Žena je informována a je si vědoma potenciálních následků těhotenství a nutnosti rychle
informovat lékaře, pokud hrozí riziko těhotenství.
• Žena chápe nutnost zahájení léčby hned po vydání lenalidomidu, kterému předchází negativní
těhotenský test.
• Žena chápe nutnost a je ochotna absolvovat těhotenské testy nejméně každé 4 týdny, kromě
případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů.
• Žena potvrdí, že si je vědoma rizik a nutných bezpečnostních opatření spojených s užíváním
lenalidomidu.

U mužů užívajících lenalidomid farmakokinetická data ukázala, že lenalidomid je během léčby
přítomen v semeni v extrémně malých množstvích a u zdravých dobrovolníků je 3 dny po ukončení
jeho užívání v semeni nedetekovatelný (viz bod 5.2). Z preventivních důvodů, a s ohledem na
zvláštní populace s prodlouženou dobou eliminace, např. s poruchou funkce ledvin, musí všichni
muži užívající lenalidomid splňovat následující podmínky:

• Jsou si vědomi očekávaného teratogenního rizika při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo se
ženou, která může otěhotnět.
• Uvědomují si nutnost používání kondomu, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo se
ženou, která může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci (i v případech, kdy muž
podstoupil vasektomii), a to během léčby a po dobu nejméně 7 dní po přerušení a/nebo ukončení
léčby.
• Jsou si vědomi, že je nutné okamžitě informovat ošetřujícího lékaře, pokud jejich partnerka
otěhotní v období, kdy užívají přípravek Lenalidomide Grindeks, nebo krátce poté, co přestanou
užívat přípravek Lenalidomide Grindeks, a že se doporučuje vyšetření partnerky u lékaře se
specializací nebo zkušenostmi v teratologii pro vyhodnocení rizika a další doporučení.

Předepisující lékař musí u žen, které mohou otěhotnět, zajistit, že:
• Pacientka dodržuje podmínky Programu prevence početí (PPP) a potvrdila, že si je nutnosti
antikoncepce patřičně vědoma.
• Pacientka potvrdí výše uvedené podmínky.

Antikoncepce
Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat jednu účinnou metodu antikoncepce po nejméně 4 týdny
před léčbou, během ní a nejméně 4 týdny po léčbě lenalidomidem, a také po dobu případného
přerušení léčby, pokud se nezavážou k absolutní a nepřetržité pohlavní abstinenci, kterou musí každý
měsíc potvrdit. Pokud pacientka nepoužívá účinnou antikoncepci, musí být odkázána k vyškolenému
zdravotníkovi, který jí s výběrem antikoncepční metody poradí, aby antikoncepce mohla být
nasazena.

Vhodné metody antikoncepce například jsou:
• implantát;
• nitroděložní tělísko uvolňující levonorgestrel;
• postupně se uvolňující depozit medroxyprogesteron-acetátu;
• sterilizace podvazem vejcovodů;
• pohlavní styk pouze s mužem po vasektomii; vasektomie musí být potvrzena dvěma
negativními testy semene;
• antikoncepční tablety inhibující ovulaci obsahující pouze progesteron (tj. desogestrel).

Vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie u pacientek s mnohočetným myelomem
užívajících lenalidomid v rámci kombinované terapie, a v menší míře u pacientek s mnohočetným
myelomem užívajících lenalidomid v monoterapii, se kombinovaná perorální antikoncepce
nedoporučuje (viz také bod 4.5). Pokud pacientka v současnosti používá kombinovanou perorální
antikoncepci, je třeba přejít na některou z účinných antikoncepčních metod uvedených výše. Riziko
žilní tromboembolie trvá po dobu 4-6 týdnů po vysazení kombinované perorální antikoncepce.
Účinnost steroidních antikoncepčních přípravků může být během současného podávání
dexamethasonu snížena (viz bod 4.5).

Implantáty a nitroděložní tělíska uvolňující levonorgestrel jsou spojeny se zvýšeným rizikem infekce
v době zavedení a nepravidelného vaginálního krvácení. Je třeba zvážit profylaktické podávání
antibiotik, zvláště u pacientek s neutropenií.

Nitroděložní tělíska uvolňující měď se obecně nedoporučují vzhledem k potenciálnímu riziku
infekce v době zavedení a nadměrné ztrátě menstruační krve, která může způsobit komplikace
u pacientek trpících neutropenií nebo trombocytopenií.

Těhotenské testy
V souladu s místní praxí je třeba zajistit provádění těhotenských testů s minimální citlivostí
25 mIU/ml pod dohledem lékaře u žen, které mohou otěhotnět, jak je uvedeno níže. Tento požadavek
se týká i žen, které mohou otěhotnět a praktikují absolutní a nepřetržitou pohlavní abstinenci. Je
ideální, aby byl ve stejný den proveden těhotenský test a lék předepsán i vydán. Vydání lenalidomidu
ženám, které mohou otěhotnět, se má provést během 7 dnů od předepsání.


Před začátkem léčby
Je třeba provést těhotenský test pod lékařským dohledem při návštěvě lékaře, kdy je lenalidomid
předepsán, nebo ve 3 dnech předcházejících návštěvě u předepisujícího lékaře, pokud pacientka
používá účinnou antikoncepci přinejmenším 4 týdny. Test musí potvrdit, že pacientka není při
zahájení léčby lenalidomidem těhotná.

Následné kontroly a konec léčby
Těhotenský test pod lékařským dohledem musí být opakován nejméně každé 4 týdny včetně nejméně
týdnů po ukončení léčby, kromě případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů. Tyto testy je
třeba provést v den předepsání přípravku nebo během 3 dnů před návštěvou předepisujícího lékaře.

Další opatření
Pacienti musí být poučeni, aby nikdy tento léčivý přípravek nedávali jiným osobám a nepoužité
tobolky vrátili na konci léčby do lékárny, za účelem bezpečné likvidace.

Pacienti nesmí darovat krev během terapie a nejméně 7 dní po vysazení lenalidomidu.

Zdravotničtí pracovníci a pečovatelé musí při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat
jednorázové rukavice. Ženy, které jsou těhotné, nebo mají podezření, že by mohly být těhotné, nesmí
s blistrem ani tobolkou manipulovat (viz bod 6.6).

Vzdělávací materiály, omezení týkající se preskripce a výdeje
Držitel rozhodnutí o registraci vydáním osvětových materiálů dodávaných zdravotníkům poradí
pacientům, jak zabránit vlivu lenalidomidu na plod, jejichž cílem je zdůraznit varování před
očekávanými teratogenními účinky lenalidomidu, poskytnout rady ohledně antikoncepce před
začátkem terapie a poskytnout návod na potřebné těhotenských testy. Předepisující lékař musí
informovat pacienty, muže i ženy, o očekávaném teratogenním riziku a přísných antikoncepčních
opatřeních uvedených v Programu prevence početí a poskytnout pacientům příslušné vzdělávací
materiály pro pacienty, průkaz pacienta a/nebo odpovídající pomůcky v souladu se zavedeným
národním systémem průkazů pacientů. Ve spolupráci s jednotlivými příslušnými národními orgány
byla zavedena národní kontrolovaná distribuce. Tento distribuční systém zahrnuje použití průkazu
pacienta a/nebo obdobného nástroje pro kontrolu preskripce a/nebo výdeje a shromažďování
podrobných údajů vztahujících se k indikaci za účelem pečlivého sledování neschváleného použití na
území státu. V ideálním případě se má těhotenský test, vydání lékařského předpisu a výdej léku
uskutečnit v jeden den. Vydání lenalidomidu ženám ve fertilním věku je třeba provést do 7 dnů od
preskripce, v návaznosti na negativní výsledek těhotenského testu provedeného pod lékařským
dozorem. Ženám, které mohou otěhotnět, může být přípravek předepsán na maximální dobu 4 týdnů
léčby podle schválených dávkovacích režimů pro dané indikace (viz bod 4.2) a všem ostatním
pacientům na maximální dobu 12 týdnů léčby.

Jiná zvláštní upozornění a opatření pro použití
Infarkt myokardu
U pacientů užívajících lenalidomid, zejména u pacientů se známými rizikovými faktory a v průběhu
prvních 12 měsíců při použití v kombinaci s dexamethasonem, byl hlášen infarkt myokardu. Pacienti
se známými rizikovými faktory – včetně dříve prodělané trombózy – mají být důkladně sledováni
a měla by být zajištěna snaha o minimalizaci všech modifikovatelných rizikových faktorů (např.
kouření, hypertenze, hyperlipidemie).

Žilní a tepenné tromboembolické příhody
U pacientů s mnohočetným myelomem je léčba kombinací lenalidomidu s dexamethasonem spojena
se zvýšeným rizikem žilní tromboembolie (především hluboké žilní trombózy a plicní embolie).
Riziko žilní tromboembolie bylo zaznamenáno v menší míře s lenalidomidem v kombinované terapii
s melfalanem a prednisonem.


U pacientů s mnohočetným myelomem byla monoterapie lenalidomidem spojena s nižším rizikem
žilní tromboembolie (především hluboké žilní trombózy a plicní embolie) než u pacientů
s mnohočetným myelomem léčených lenalidomidem v kombinované terapii (viz body 4.5 a 4.8).

U pacientů s mnohočetným myelomem je léčba kombinací lenalidomidu s dexamethasonem spojena
se zvýšeným rizikem tepenné tromboembolie (především infarkt myokardu a cerebrovaskulární
příhody) a byla zaznamenána v menší míře s lenalidomidem v kombinované terapii s melfalanem
a prednisonem. Riziko tepenné tromboembolie je nižší u pacientů s mnohočetným myelomem
léčených monoterapií lenalidomidem než u pacientů s mnohočetným myelomem léčených
lenalidomidem v kombinované terapii.

Pacienti se známými rizikovými faktory souvisejícími s tromboembolií – včetně dříve prodělané
trombózy – mají tedy být důkladně sledováni. Má být zajištěna snaha o minimalizaci všech
modifikovatelných rizikových faktorů (např. kouření, hypertenze, hyperlipidemie). Současné
podávání přípravků podporujících erytropoezu nebo předchozí tromboembolické příhody
v anamnéze mohou u těchto pacientů také zvýšit riziko trombózy. Přípravky podporující erytropoezu
nebo jiné přípravky, které mohou zvýšit riziko trombózy, například hormonální substituční terapie, je
proto třeba používat u pacientů s mnohočetným myelomem užívajících lenalidomid
s dexamethasonem se zvýšenou opatrností. Při koncentraci hemoglobinu vyšší než 12 g/dl má být
používání přípravků podporujících erytropoezu přerušeno.

Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky tromboembolie. Je třeba
poučit pacienty, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou příznaky jako dušnost,
bolest na hrudi a otok horních nebo dolních končetin. Doporučuje se profylaktické podávání
antitrombotik a to zvláště u pacientů s dalšími rizikovými trombotickými faktory. O profylaktickém
nasazení antitrombotik má být rozhodnuto po pečlivém zhodnocení základních rizikových faktorů
u jednotlivých pacientů.

Pokud se u pacienta vyskytne jakákoli tromboembolická příhoda, musí být léčba přerušena a musí
být zahájena standardní antikoagulační terapie. Poté, co je pacient antikoagulační léčbou stabilizován
a veškeré komplikace tromboembolické příhody jsou zvládnuty, může být léčba lenalidomidem opět
zahájena v původním dávkování, na základě vyhodnocení přínosu a rizika. V průběhu léčby
lenalidomidem má pacient pokračovat v antikoagulační terapii.

Plicní hypertenze
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy plicní hypertenze, z nichž některé byly
fatální. Před zahájením léčby lenalidomidem a v jejím průběhu je nutné vyhodnotit stav pacienta
z hlediska výskytu známek a příznaků základního kardiopulmonálního onemocnění.

Neutropenie a trombocytopenie
Hlavními toxicitami limitujícími dávky lenalidomidu jsou neutropenie a trombocytopenie. Kvůli
sledování cytopenií je třeba na začátku léčby, každý týden během prvních 8 týdnů léčby
lenalidomidem a později jednou měsíčně stanovit úplný krevní obraz, včetně počtu leukocytů a jejich
diferenciálního počtu, počtu trombocytů, množství hemoglobinu a hematokritu. U pacientů
s folikulárním lymfomem má být režim sledování každý týden během prvních 3 týdnů 1. cyklu
(28 dní), každé dva týdny během 2. až 4. cyklu a poté na začátku každého cyklu. Může být nutné
přerušit podávání a/nebo snížit dávku (viz bod 4.2).
V případě neutropenie má lékař zvážit použití růstových faktorů k léčbě pacienta.
Pacienty je třeba poučit, aby bezodkladně hlásili případy výskytu febrilií.
Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky krvácení, včetně petechií
a epistaxe, zvláště u pacientů, kterým se souběžně podává medikace, která je schopna vyvolat
krvácení (viz bod 4.8 Hemoragické poruchy).
Při současném podávání lenalidomidu s jinými myelosupresivy je třeba postupovat opatrně.

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací
dávkou lenalidomidu

Mezi nežádoucí účinky ve studii CALGB 100104 patřily příhody následující po podání vysoké
dávky melfalanu a ASCT (HDM/ASCT), jakož i příhody z období udržovací léčby. Druhá analýza
odhalila příhody, k nimž došlo po zahájení udržovací léčby. Ve studii IFM 2005-02 byly nežádoucí
účinky pouze v období udržovací léčby.

Ve 2 studiích hodnotících užívání udržovací dávky lenalidomidu u pacientů s NDMM, kteří
podstoupili ASCT, byla ve skupinách léčených udržovací dávkou lenalidomidu celkově
zaznamenána neutropenie 4. stupně s vyšší frekvencí v porovnání s placebem v udržovací léčbě
(v uvedeném pořadí 32,1 % vs. 26,7 % [16,1 % vs. 1,8 % po zahájení udržovací léčby] ve studii
CALGB 100104 a 16,4 % vs. 0,7 % ve studii IFM 2005-02). Nežádoucí účinky související s léčbou
v podobě neutropenie, které vedly k ukončení léčby lenalidomidem, byly hlášeny u 2,2 % pacientů
ve studii CALGB 100104 a 2,4 % pacientů ve studii IFM 2005-02. V obou studiích byla febrilní
neutropenie 4. stupně hlášena s obdobnou četností ve skupinách léčených udržovací dávkou
lenalidomidu v porovnání se skupinami léčenými placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí
0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 0,3 % vs.
% ve studii IFM 2005-02). Pacienty je třeba poučit, aby bezodkladně hlásili případy výskytu
febrilií, může být potřebné přerušení léčby a/nebo snížení dávky (viz bod 4.2).

Ve studiích hodnotících udržovací dávku lenalidomidu u pacientů s NDMM, kteří podstoupili
ASCT, byla trombocytopenie 3. a 4. stupně hlášena s vyšší frekvencí ve skupinách léčených
udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání se skupinami léčenými placebem v udržovací léčbě
(v uvedeném pořadí 37,5 % vs. 30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % po zahájení udržovací léčby] ve studii
CALGB 100104 a 13,0 % vs. 2,9 % ve studii IFM 2005-02). Pacientům a lékařům se doporučuje
sledovat možné známky a příznaky krvácení, včetně petechií a epistaxe, zvláště u pacientů, kterým
se souběžně podává medikace, která je schopna vyvolat krvácení (viz bod 4.8 Hemoragické
poruchy).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Ve studii SWOG S0777 byla ve skupině léčené lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem
a dexamethasonem (RVd) pozorována neutropenie 4. stupně méně často než v kontrolní skupině Rd
(2,7 % oproti 5,9 %). Febrilní neutropenie 4. stupně byla hlášena ve skupině RVd i Rd s obdobnou
četností (0,0 % oproti 0,4 %). Pacienti musí být poučeni, aby bezodkladně hlásili výskyt febrilních
epizod; může být nutné přerušení léčby a/nebo snížení dávky (viz bod 4.2).

Trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byla pozorována s vyšší četností ve skupině RVd ve srovnání
s kontrolní skupinou Rd (17,2 % oproti 9,4 %).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu
Ve skupině léčené lenalidomidem v kombinaci dexamethasonem byla zaznamenána neutropenie
4. stupně v menší míře než v kontrolní skupině (8,5 % u Rd [kontinuální léčba] a Rd18 [léčba po
dobu 18 čtyřtýdenních cyklů] v porovnání s 15 % ve skupině melfalan/prednison/thalidomid, viz bod
4.8). Epizody febrilní neutropenie 4. stupně byly konzistentní s kontrolní skupinou (0,6 % v Rd
a Rd18 pacienti léčení kombinací lenalidomid/dexamethason v porovnání s 0,7 % ve skupině
melfalan/prednison/thalidomid, viz bod 4.8).

Trombocytopenie 3.a 4. stupně byla hlášena v menším rozsahu u skupin Rd a Rd18 než v kontrolní
skupině (8,1 % vs 11,1 %, v uvedeném pořadí).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem v klinických studiích u pacientů s nově
diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně
(34,1 % u skupiny melfalanu, prednisonu and lenalidomidu, následované lenalidomidem [MPR+R]
a pacientů léčených melfalanem, prednisonem a lenalidomidem, následovaným placebem [MPR+p]
v porovnání se 7,8 % u pacientů MPp+p; viz bod 4.8). Zřídka byly pozorovány epizody febrilní

neutropenia 4. stupně (1,7 % u pacientů léčených MPR+R/MPR+p v porovnání s 0,0 % u pacientů
léčených MPp+p; viz bod 4.8).

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s mnohočetným myeolomem je
spojena s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (40,4 % u pacientů léčených
MPR+R/MPR+p, v porovnání s 13,7 % u pacientů léčených MPp+p; viz bod 4.8).

• Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem s alespoň
jednou předchozí terapií je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně (5,1 % u pacientů
léčených lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 0,6 % u pacientů užívajících
placebo/dexamethason; viz bod 4.8). Občas byly pozorovány případy febrilní neutropenie 4. stupně
(0,6 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem oproti 0,0 % u pacientů užívajících
placebo/dexamethason; viz bod 4.8).

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena
s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (9,9 % a 1,4 % u pacientů léčených
lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 2,3 % a 0,0 % u pacientů užívajících
placebo/dexamethason; viz bod 4.8).

• Folikulární lymfom
Kombinace lenalidomidu s rituximabem je u pacientů s folikulárním lymfomem spojena s vyšším
výskytem neutropenie 3. nebo 4. stupně v porovnání s pacienty z ramene užívajícího
placebo/rituximab. Febrilní neutropenie a trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byly častěji pozorovány
v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem (viz bod 4.8).

Poruchy činnosti štítné žlázy
Byly hlášeny případy hypotyreózy a hypertyreózy. Před začátkem léčby se doporučuje optimalizovat
kontrolu komorbidních onemocnění ovlivňujících funkce štítné žlázy. Doporučuje se počáteční
a průběžné sledování funkce štítné žlázy.

Periferní neuropatie
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu, o němž je známo, že způsobuje těžkou periferní
neuropatii. V souvislosti s užíváním lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem nebo melfalanem
a prednisonem nebo lenalidomidu v monoterapii nebo s dlouhodobým užíváním lenalidomidu
k léčbě nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu nedošlo ke zvýšení výskytu periferní
neuropatie.
Lenalidomid v kombinaci s intravenózně podávaným bortezomibem a dexamethasonem je u pacientů
s mnohočetným myelomem spojován s vyšší četností periferní neuropatie. Četnost byla nižší, pokud
byl bortezomib podán subkutánně. Další informace viz bod 4.8 a SmPC bortezomibu.

Reakce vzplanutí tumoru a syndrom nádorového rozpadu
Lenalidomid má cytostatickou aktivitu, proto se mohou objevit komplikace syndromu nádorového
rozpadu (Tumour Lysis Syndrome, TLS). Byly hlášeny případy TLS a reakce vzplanutí tumoru
(Tumour Flare Reaction, TFR), včetně fatálních případů (viz bod 4.8). Riziko vzniku TLS a TFR je
u pacientů s vysokou nádorovou zátěží před započetím léčby. K zahájení léčby lenalidomidem
u těchto pacientů se má přistupovat s opatrností. Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat, zejména
během prvního cyklu léčby nebo při zvyšování dávky, a přijmout příslušná opatření.

• Folikulární lymfom
Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TFR. Vzplanutí tumoru může
napodobovat pokročilé onemocnění. Pacienti, kteří prodělali TFR 1. a 2. stupně, byli léčeni
kortikosteroidy, NSAID a/nebo opioidními analgetiky ke zmírnění symptomů TFR. K terapeutickým
opatřením TFR se má přistoupit po pečlivém zhodnocení klinického stavu každého jednotlivého
pacienta (viz body 4.2 a 4.8).


Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TLS. Pacienti mají být dobře
hydratováni a navíc k panelu biochemických vyšetření prováděných každý týden během prvního
cyklu nebo déle, dle klinické indikace, jim má být podána profylaktická léčba z důvodu TLS (viz
body 4.2 a 4.8).

Alergické reakce a závažné kožní reakce
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy alergických reakcí zahrnující angioedém,
anafylaktickou reakci a případy závažných kožních reakcí zahrnující SJS, TEN a DRESS (viz bod
4.8). Pacienti mají být od svých předepisujících lékařů informováni o známkách a příznacích těchto
reakcí a má jim být řečeno, aby vyhledali lékařskou pomoc, když se u nich tyto příznaky rozvinou.
Lenalidomid se musí přestat podávat při výskytu angioedému, anafylaktické reakce, exfoliativní
nebo bulózní vyrážky nebo pokud existuje podezření na SJS, TEN nebo DRESS a nesmí se začít
znovu podávat při vysazení z těchto důvodů. Při výskytu jiných forem kožních reakcí je třeba zvážit
v závislosti na jejich závažnosti přechodné nebo trvalé vysazení lenalidomidu. Pacienti, u kterých se
dříve objevila alergická reakce při léčbě thalidomidem, mají být pečlivě sledováni, protože
v literatuře již byly popsány případy zkřížených reakcí mezi lenalidomidem a thalidomidem.
Pacientům s těžkou vyrážkou spojenou s léčbou thalidomidem v anamnéze nemá být lenalidomid
podáván.

Další primární malignity
V klinických studiích u již dříve léčených pacientů s myelomem, kterým byl podáván
lenalidomid/dexamethason, byl pozorován nárůst dalších primárních malignit (Second Primary
Malignancies, SPM) (3,98 na 100 pacientoroků) ve srovnání s kontrolními skupinami (1,38 na
100 pacientoroků). Neinvazivní další primární malignity zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární
karcinom kůže (Basal Cell Carcinoma – BCC a Squamous Cell Carcinoma – SCC). Většina
invazivních SPM byly solidní maligní tumory.

V klinických studiích pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří nejsou
vhodnými kandidáty pro transplantaci, byl pozorován 4,9násobně zvýšený výskyt hematologických
SPM (případy AML, myelodysplastického syndromu (MDS)) u pacientů léčených lenalidomidem
v kombinaci s melfalanem a prednisonem až do progrese (1,75 na 100 pacientoroků) v porovnání
s melfalanem v kombinaci s prednisonem (0,36 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid (9 cyklů) v kombinaci s melfalanem a prednisonem
bylo pozorováno 2,12násobné zvýšení výskytu SPM solidních tumorů (1,57 na 100 pacientoroků) ve
srovnání s melfalanem v kombinaci s prednisonem (0,74 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po
dobu 18 měsíců nebyl výskyt hematologických SPM (0,16 na 100 pacientoroků) zvýšen v porovnání
s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem (0,79 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po
dobu 18 měsíců (1,58 na 100 pacientoroků) bylo zaznamenáno 1,3násobné zvýšení výskytu SPM
solidních tumorů, v porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem (1,19 na
100 pacientoroků).

U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kterým byl podáván lenalidomid
v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem, byl výskyt hematologických SPM 0,00-0,16 na
100 pacientoroků a výskyt SPM solidních tumorů 0,21-1,04 na 100 pacientoroků.

Zvýšené riziko dalších primárních malignit spojených s lenalidomidem je relevantní také v kontextu
NDMM po transplantaci kmenových buněk. Přestože toto riziko není dosud plně popsáno, je třeba to
mít na paměti při zvažování a používání přípravku Lenalidomide Grindeks u těchto pacientů.

Incidence výskytu hematologických malignit, nejvýznamněji AML, MDS a malignit B-buněk
(včetně Hodgkinova lymfomu), byla 1,31 na 100 pacientoroků pro skupiny užívající lenalidomid
a 0,58 na 100 pacientoroků pro skupiny užívající placebo (1,02 na 100 pacientoroků u pacientů

vystavených lenalidomidu po ASCT a 0,60 na 100 pacientoroků u pacientů nevystavených
lenalidomidu po ASCT). Frekvence výskytu pevných nádorů SPM byla 1,36 na 100 pacientoroků
pro skupiny užívající lenalidomid a 1,05 na 100 pacientoroků pro skupiny užívající placebo (1,26 na
100 pacientoroků u pacientů vystavených lenalidomidu po ASCT a 0,60 na 100 pacientoroků
u pacientů nevystavených lenalidomidu po ASCT).

Před zahájením léčby lenalidomidem buď v kombinaci s melfalanem nebo okamžitě po podání
vysoké dávky melfalanu a ASCT je nutné vzít v úvahu riziko výskytu hematologických SPM. Lékař
má pacienta pečlivě vyšetřit před léčbou a v jejím průběhu, za použití standardního screeningu na
odhalení SPM a zahájit léčbu podle indikace.

Další primární malignity u folikulárního lymfomu
Ve studii s relabujícím/refrakterním iNHL, která zahrnovala pacienty s folikulárním lymfomem,
nebylo v ramenu s lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s ramenem s placebem/rituximabem
zaznamenáno zvýšené riziko SPM. Hematologické SPM u AML se v rameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem vyskytly s frekvencí 0,29 na 100 pacientoroků ve srovnání s frekvencí
0,29 na 100 pacientoroků u pacientů užívajících placebo/rituximab. Míra výskytu hematologických
a solidních nádorových SPM v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem (s výjimkou
nemelanomových nádorových onemocnění kůže) byla 0,87 na 100 pacientoroků ve srovnání
s 1,17 na 100 pacientoroků u pacientů užívajících placebo/rituximab s mediánem sledování
30,59 měsíce (rozmezí 0,6 až 50,9 měsíce).

Identifikované riziko představují nemelanomové kožní nádory, přičemž zahrnují spinocelulární
a bazocelulární karcinom.

Lékař musí pacienty sledovat z důvodu rozvoje SPM. Při zvažování léčby lenalidomidem je nutné
vzít v úvahu jak potenciální prospěch léčby lenalidomidem, tak riziko rozvoje SPM.

Poruchy funkce jater
U pacientů léčených lenalidomidem v rámci kombinované terapie byla hlášena selhání jater, včetně
fatálních případů: akutní selhání jater, toxická hepatitida, cytolytická hepatitida, cholestatická
hepatitida a smíšená cytolytická/cholestatická hepatitida. Mechanismy závažné, lékem vyvolané
hepatotoxicity zůstávají neznámé, ačkoli v některých případech lze za rizikové faktory považovat
přetrvávající virové onemocnění jater, zvýšenou výchozí hladinu jaterních enzymů a možná také
léčbu antibiotiky.

Často byly hlášeny abnormální výsledky jaterních testů, které byly obvykle asymptomatické a po
přerušení užívání reverzibilní. Jakmile se parametry vrátí na výchozí úroveň, je možné zvážit léčbu
nižší dávkou.

Lenalidomid se vylučuje ledvinami. U pacientů s poruchou funkce ledvin je důležitá úprava dávky,
aby se předešlo plazmatickým hladinám, které mohou zvyšovat riziko závažnějších hematologických
nežádoucích účinků nebo hepatotoxicity. Doporučuje se sledovat jaterní funkce, především při
souběžné virové hepatitidě nebo v případě jejího výskytu v anamnéze, nebo při podávání
lenalidomidu v kombinaci s léčivými přípravky, u nichž je známa souvislost s dysfunkcí jater.

Infekce s nebo bez neutropenie
Pacienti s mnohočetným myelomem jsou náchylní ke vzniku infekce včetně pneumonie.
U lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem byl zaznamenán vyšší výskyt infekcí než
v kombinaci s MPT u pacientů s NDMM, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci,
a s udržovací léčbou lenalidomidem ve srovnání s placebem u pacientů s NDMM, kteří podstoupili
ASCT. V souvislosti s neutropenií byly zaznamenány infekce ≥ 3. stupně u méně než třetiny
pacientů. Pacienti se známými rizikovými faktory v souvislosti s infekcemi musí být pečlivě
monitorováni. Všichni pacienti musí být poučeni, aby neodkladně vyhledali lékařskou péči při
prvních známkách infekce (např. kašel, horečka atd.) a tím umožnili včasné řešení za účelem snížení
závažnosti.


Virová reaktivace
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy virové reaktivace, včetně závažných
případů reaktivace herpes zoster viru nebo viru hepatitidy B (hepatitis B virus, HBV).

Některé případy virové reaktivace měly fatální následky.

Některé případy reaktivace viru způsobujícího herpes zoster vedly k diseminovanému onemocnění
herpes zoster, herpetické meningitidě nebo očnímu onemocnění herpes zoster. Tyto případy
vyžadovaly dočasné pozastavení nebo permanentní ukončení léčby lenalidomidem a adekvátní
antivirovou léčbu.

Reaktivace HBV byla hlášena vzácně u pacientů léčených lenalidomidem, kteří byli dříve infikováni
HBV. Některé z těchto případů progredovaly do akutního selhání jater, což vedlo k ukončení léčby
lenalidomidem a adekvátní antivirové léčbě. Před zahájením léčby lenalidomidem se má určit stav
HBV. U pacientů, jejichž vyšetření je pozitivní na infekci HBV, se doporučuje konzultace
s odborníkem na léčbu hepatitidy B. Pokud se lenalidomid používá u pacientů, kteří byli dříve
infikováni HBV, včetně pacientů, kteří jsou anti-HBc pozitivní, ale HBsAg negativní, je třeba dbát
opatrnosti. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat kvůli výskytu známek a příznaků aktivní infekce
HBV v průběhu terapie.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Při užívání lenalidomidu byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML),
a to i fatální. PML byla hlášena v rozmezí od několika měsíců do několika let od zahájení léčby
lenalidomidem. Obecně byly hlášeny případy u pacientů, kteří souběžně užívali dexamethason nebo
dříve podstoupili imunosupresivní chemoterapii. Lékaři by pacienty měli pravidelně sledovat
a u pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními
známkami nebo symptomy mají při diferenciální diagnostice zvažovat i PML. Pacientům se také
doporučuje, aby svého partnera nebo ošetřující osobu informovali o léčbě, protože mohou
zaznamenat symptomy, které pacient přehlédne.

Hodnocení z hlediska PML se má opírat o neurologické vyšetření, vyšetření mozku magnetickou
rezonancí a analýzu mozkomíšního moku na DNA JC viru (JCV) polymerázovou řetězovou reakcí
(PCR) nebo biopsii mozku s testováním na JCV. PCR s negativním výsledkem na JCV ovšem PML
nevylučuje. Pokud nelze stanovit jinou diagnózu, může být vhodné další sledování a vyhodnocování.

V případě podezření na PML musí být další léčba přerušena, dokud se PML nevyloučí. Pokud se
PML potvrdí, podávání lenalidomidu musí být trvale přerušeno.

• Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem
Byla hlášena vyšší míra intolerance (3. nebo 4. stupeň nežádoucích účinků, závažných nežádoucích
účinků, ukončení) u pacientů ve věku >75 let, ISS stupně III, ECOG PS ≥2 nebo CLcr <60 ml/min,
pokud se lenalidomid podával v kombinaci. Pacienti musí být pečlivě vyšetřeni kvůli schopnosti
tolerovat lenalidomid v kombinaci, s ohledem na věk, ISS stupně III, ECOG PS ≥2 nebo CLcr
<60 ml/min (viz body 4.2 a 4.8).

Katarakta
U pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem byla s větší frekvencí hlášena
katarakta, zejména při používání v delším časovém období. Doporučuje se pravidelná kontrola
zrakových schopností.

Intolerance laktózy
Tobolky Lenalidomide Grindeks obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravky podporující erytropoezu nebo jiné přípravky, které mohou zvýšit riziko trombózy,
například hormonální substituční terapie, mají být používány u pacientů s mnohočetným myelomem
užívajících lenalidomid s dexamethasonem se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 4.8).

Perorální antikoncepce
S perorální antikoncepcí nebyla provedena žádná studie interakcí. Lenalidomid není induktor
enzymů. Ve studii in vitro s lidskými hepatocyty lenalidomid, testovaný v různých koncentracích,
neindukoval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4/5. Z tohoto důvodu není
pravděpodobné, že by docházelo k indukci vedoucí ke snížení účinnosti léčivých přípravků, včetně
hormonální antikoncepce, pokud je lenalidomid podáván samostatně. Dexamethason je však známý
jako slabý až střední induktor CYP3A4 a pravděpodobně ovlivňuje i jiné enzymy a transportéry.
Nelze vyloučit snížení účinnosti perorální antikoncepce během léčby. Zabránění těhotenství musí být
zajištěno účinnými antikoncepčními opatřeními (viz body 4.4 a 4.6).

Warfarin
Současné podávání opakovaných 10mg dávek lenalidomidu nemělo vliv na farmakokinetiku
jednorázové dávky R- a S- warfarinu. Současné podání jednorázové dávky 25 mg warfarinu nemělo
vliv na farmakokinetiku lenalidomidu. Není však známo, zda k interakci nedochází při klinickém
použití (současná léčba dexamethasonem). Dexamethason je slabým až středním induktorem enzymů
a jeho vliv na účinky warfarinu není znám. Během léčby se doporučuje pečlivě sledovat hladinu
warfarinu.

Digoxin
Současné podávání lenalidomidu v dávce 10 mg jednou denně zvýšilo plazmatickou expozici
digoxinu (0,5 mg, jednorázová dávka) o 14 % s 90% intervalem spolehlivosti [0,52 % – 28,2 %].
Není známo, zda tento účinek bude v klinické praxi (vyšší dávky lenalidomidu a současná léčba
dexamethasonem) jiný. Během léčby lenalidomidem se proto doporučuje sledovat koncentraci
digoxinu.

Statiny
Při podávání statinů s lenalidomidem existuje zvýšené riziko rhabdomyolýzy, které může být
i aditivní povahy. Zvýšené klinické a laboratorní sledování je potřebné zejména během prvních
týdnů léčby.

Dexamethason
Současné podání jedné nebo více dávek dexamethasonu (40 mg jednou denně) nemá klinicky
významný účinek na farmakokinetiku opakovaných dávek lenalidomidu (25 mg jednou denně).

Interakce s inhibitory P-glykoproteinu (P-gp)
In vitro je lenalidomid substrátem P-gp, není však inhibitorem P-gp. Současné podávání
opakovaných dávek silného inhibitoru P-gp chinidinu (600 mg, dvakrát denně) nebo středně silného
inhibitoru/substrátu P-gp temsirolimu (25 mg) nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku
lenalidomidu (25 mg). Současné podávání lenalidomidu nemění farmakokinetiku temsirolimu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k teratogennímu potenciálu musí být lenalidomid předepisován za podmínek Programu
prevence početí (PPP) (viz bod 4.4), pokud není spolehlivý důkaz o tom, že u pacientky je možnost
otěhotnění vyloučena.

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce. Pokud žena léčená
lenalidomidem otěhotní, léčba musí být zastavena a pacientka předána odborníkovi na teratologii,
aby posoudil riziko a poskytl doporučení. Pokud otěhotní partnerka pacienta užívajícího lenalidomid,
doporučuje se ji předat odborníkovi na teratologii, aby posoudil riziko a poskytl doporučení.

Lenalidomid je během léčby přítomen v semeni v extrémně malých množstvích a u zdravých
dobrovolníků je 3 dny po ukončení užívání látky v semeni nedetekovatelný (viz bod 5.2).
Z preventivních důvodů, a s ohledem na zvláštní populace s prodlouženou dobou eliminace, např.
s poruchou funkce ledvin, musí všichni mužští pacienti užívající lenalidomid používat kondom po
celou dobu léčby, během jejího přerušení a 1 týden po ukončení léčby, pokud je jejich partnerka
těhotná nebo může otěhotnět, a pokud žena nepoužívá jinou antikoncepci.

Těhotenství
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá
látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady.

Lenalidomid způsoboval u opic malformace podobné malformacím popsaným pro thalidomid (viz
bod 5.3). Proto se u lidí očekávají teratogenní účinky lenalidomidu a lenalidomid je během
těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Kojení
Není známo, zda se lenalidomid vylučuje do mateřského mléka. Kojení je proto během léčby
s lenalidomidem nutno přerušit.

Fertilita
Studie fertility u potkanů, kterým byly podávány dávky lenalidomidu až 500 mg/kg (přibližně 200 až
500násobek dávek pro člověka 25 mg, resp. 10 mg dle plochy tělesného povrchu), nevykázaly žádné
nežádoucí účinky na fertilitu ani na rodičovskou toxicitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lenalidomid má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při užívání
lenalidomidu byly hlášeny závratě, únava, somnolence, vertigo a rozmazané vidění. Proto se
doporučuje při řízení vozidel nebo obsluze strojů postupovat opatrně.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací
dávkou lenalidomidu
Ke zjištění nežádoucích účinků ve studii CALGB 100104 byl použit konzervativní přístup. Mezi
nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 patřily příhody následující po léčbě HDM/ASCT, jakož
i příhody z období udržovací léčby. Druhá analýza, která odhalila příhody, k nimž došlo po zahájení
udržovací léčby, naznačuje, že četnosti uvedené v tabulce 1 mohou být vyšší než četnosti skutečně
pozorované v průběhu období udržovací léčby. Ve studii IFM 2005-02 byly nežádoucí účinky pouze
v období udržovací léčby.

Závažné nežádoucí účinky pozorované ve skupině užívající udržovací dávku lenalidomidu častěji
(≥5 %) než ve skupině s placebem byly:
• pneumonie (10,6 %, kombinovaný termín) ve studii IFM 2005-02;
• infekce plic (9,4 % [9,4 % po zahájení udržovací léčby]) ve studii CALGB 100104.

Nežádoucí účinky častěji pozorované u pacientů užívajících udržovací dávku lenalidomidu než
placebo ve studii IFM 2005-02 byly neutropenie (60,8 %), bronchitida (47,4 %), průjem (38,9 %),
nazofaryngitida (34,8 %), svalové spazmy (33,4 %), leukopenie (31,7 %), astenie (29,7 %), kašel
(27,3 %), trombocytopenie (23,5 %), gastroenteritida (22,5 %) a pyrexie (20,5 %).


Nežádoucí účinky častěji pozorované u pacientů užívajících udržovací dávku lenalidomidu než
placebo ve studii CALGB 100104 byly neutropenie (79,0 % [71,9 % po zahájení udržovací léčby]),
trombocytopenie (72,3 % [61,6 %]), průjem (54,5 % [46,4 %]), vyrážka (31,7 % [25,0 %]), infekce
horních cest dýchacích (26,8 % [26,8 %]), únava (22,8 % [17,9 %]), leukopenie (22,8 % [18,8 %])
a anémie (21,0 % [13,8 %]).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Závažné nežádoucí účinky pozorované ve studii SWOG S0777 častěji (≥5 %) u lenalidomidu
v kombinaci s intravenózně podaným bortezomibem a dexamethasonem než u lenalidomidu
v kombinaci s dexamethasonem byly:
• hypotenze (6,5 %), infekce plic (5,7 %), dehydratace (5,0 %).

Nežádoucí účinky pozorované častěji u lenalidomidu v kombinaci s bortezomibem
a dexamethasonem než u lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem byly: únava (73,7 %),
periferní neuropatie (71,8 %), trombocytopenie (57,6 %), zácpa (56,1 %), hypokalcemie (50,0 %).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu
Závažné nežádoucí účinky pozorované u lenalidomidu v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu
(Rd a Rd18) častěji (≥5 %) než s melfalanem, prednisonem a thalidomidem (MPT) byly:
• pneumonie (9,8 %);
• renální selhání (včetně akutního) (6,3 %).

Nežádoucí účinky pozorované častěji s Rd nebo Rd18 než s MPT byly: průjem (45,5 %), únava
(32,8 %), bolest zad (32,0 %), astenie (28,2 %), insomnie (27,6 %), vyrážka (24,3 %), snížená chuť
k jídlu (23,1 %), kašel (22,7 %), pyrexie (21,4 %) a svalové křeče (20,5 %).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Závažné nežádoucí účinky pozorované častěji (≥5 %) s melfalanem, prednisonem a lenalidomidem
následované udržovací dávkou lenalidomidu (MPR+R) nebo s melfalanem, prednisonem
a lenalidomidem následované placebem (MPR+p) než s melfalanem, prednisonem a placebem
následované placebem (MPp+p) byly:
• febrilní neutropenie (6,0 %);
• anémie (5,3 %).

Nežádoucí účinky pozorované častěji s MPR+R nebo MPR+p než s MPp+p byly: neutropenie
(83,3 %), anémie (70,7 %), trombocytopenie (70,0 %), leukopenie (38,8 %), zácpa (34,0 %), průjem
(33,3 %), vyrážka (28,9 %), pyrexie (27,0 %), periferní edém (25,0 %), kašel (24,0 %), snížená chuť
k jídlu (23,7 %) a astenie (22,0 %).

Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií
Ve dvou placebem kontrolovaných studiích fáze 3 byla 353 pacientům s mnohočetným myelomem
podávána kombinace lenalidomid/dexamethason a 351 pacientům kombinace
placebo/dexamethason.

Nejzávažnější nežádoucí účinky pozorované častěji u kombinace lenalidomidu/dexamethasonu než
u kombinace placeba/dexamethasonu byly:
• žilní tromboembolie (hluboká žilní trombóza a plicní embolie) (viz bod 4.4);
• neutropenie 4. stupně (viz bod 4.4).

Pozorované nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji u lenalidomidu a dexamethasonu než
u placeba s dexamethasonem v souhrnných klinických studiích mnohočetného myelomu (MM-a MM-010), byly únava (43,9 %), neutropenie (42,2 %), zácpa (40,5 %), průjem (38,5 %), svalové
křeče (33,4 %), anémie (31,4 %), trombocytopenie (21,5 %) a vyrážka (21,2 %).


Myelodysplastické syndromy
Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu u pacientů s myelodysplastickými syndromy se zakládá na
údajích získaných z jedné studie fáze 2 a jedné studie fáze 3, celkem od 286 pacientů. Ve studii fáze
bylo všech 148 pacientů léčeno lenalidomidem. Ve studii fáze 3 bylo 69 pacientů léčeno 5 mg
lenalidomidu, 69 pacientů 10 mg lenalidomidu a 67 pacientů dostávalo placebo během dvojitě
zaslepené fáze této studie.

Většina nežádoucích účinků se spíše vyskytovala během prvních 16 týdnů léčby lenalidomidem.

Mezi závažné nežádoucí účinky patří:
• žilní tromboembolie (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) (viz bod 4.4);
• neutropenie 3. nebo 4. stupně, febrilní neutropenie a trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (viz bod
4.4).

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky, které se ve studii fáze 3 vyskytovaly častěji v ramenech
léčených lenalidomidem než v kontrolní skupině, byly neutropenie (76,8 %), trombocytopenie
(46,4 %), průjem (34,8 %), zácpa (19,6 %), nauzea (19,6 %), svědění (25,4 %), vyrážka (18,1 %),
únava (18,1 %) a svalové křeče (16,7 %).

Lymfom z plášťových buněk
Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk vychází
z údajů randomizované, kontrolované studie MCL-002 fáze 2 s 254 pacienty.
V tabulce 4 jsou navíc zahrnuty nežádoucí účinky z podpůrné studie MCL-001.

Závažné nežádoucí účinky, které byly častěji pozorovány ve studii MCL-002 (s rozdílem nejméně
procentních bodů) v ramenu léčeném lenalidomidem v porovnání s kontrolním ramenem:
• neutropenie (3,6 %);
• plicní embolie (3,6 %);
• průjem (3,6 %).

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky, které se vyskytovaly častěji v ramenu léčeném
lenalidomidem v porovnání s kontrolním ramenem ve studii MCL-002, byly neutropenie (50,9 %),
anémie (28,7 %), průjem (22,8 %), únava (21,0 %), zácpa (17,4 %), pyrexie (16,8 %) a vyrážka
(zahrnující alergickou dermatitidu) (16,2 %).

Ve studii MCL-002 bylo celkové zjevné zvýšení předčasných (do 20 týdnů) úmrtí. U pacientů
s vysokou nádorovou zátěží před zahájením léčby existuje zvýšené riziko předčasného úmrtí; (20 %) předčasných úmrtí ve skupině s lenalidomidem a 2/28 (7 %) předčasná úmrtí v kontrolní
skupině. V 52. týdnu byly odpovídající údaje 32/81 (39,5 %) a 6/28 (21 %) (viz bod 5.1).

Během 1. léčebného cyklu byla léčba vysazena u 11/81 (14 %) pacientů s vysokou nádorovou zátěží
ve skupině s lenalidomidem v porovnání s 1/28 (4 %) pacientem v kontrolní skupině. Hlavním
důvodem pro vysazení léčby u pacientů s vysokou nádorovou zátěží během 1. léčebného cyklu ve
skupině s lenalidomidem byly nežádoucí účinky; 7/11 (64 %).

Vysoká nádorová zátěž byla definována jako minimálně jedna léze o průměru ≥5 cm nebo 3 léze
o průměru ≥3 cm.

Folikulární lymfom
Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu v kombinaci s rituximabem u pacientů s dříve léčeným
folikulárním lymfomem vychází z údajů od 294 pacientů z randomizované, kontrolované studie
fáze 3 NHL-007. Nežádoucí účinky z podpůrné studie NHL-008 byly zařazeny do tabulky 5.

Závažné nežádoucí účinky pozorované ve studii NHL-007 nejčastěji (s rozdílem nejméně
procentního bodu) v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s ramenem
užívajícím placebo/rituximab byly:

• febrilní neutropenie (2,7 %);
• plicní embolie (2,7 %);
• pneumonie (2,7 %).

Nežádoucí účinky pozorované ve studii NHL-007 častěji v rameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s ramenem užívajícím placebo/rituximab (s nejméně o 2 %
vyšší frekvencí mezi rameny) byly: neutropenie (58,2 %), průjem (30,8 %), leukopenie (28,8 %),
zácpa (21,9 %), kašel (21,9 %) a únava (21,9 %).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených lenalidomidem jsou uvedeny níže a seřazeny
podle tříd orgánových systémů a frekvencí. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny
podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až
<1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné
(<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky byly v níže uvedené tabulce zařazeny do příslušné kategorie podle nejvyšší
frekvence pozorované v kterékoliv z hlavních klinických studií.

Souhrn pro monoterapii u mnohočetného myelomu v tabulce
Následující tabulka vychází z údajů získaných ze studií NDMM u pacientů, kteří podstoupili ASCT,
léčených udržovací dávkou lenalidomidu. Údaje nebyly upraveny podle delší doby trvání léčby ve
skupinách s léčbou zahrnující lenalidomid, které pokračovaly až do progrese onemocnění,
v porovnání se skupinami s placebem v pivotních studiích mnohočetného myelomu (viz bod 5.1).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů s mnohočetným
myelomem léčených udržovací dávkou lenalidomidu
Třídy orgánových
systémů / preferovaný
termín
Veškeré nežádoucí účinky / frekvence Nežádoucí účinky stupně 3-4 / frekvence
Infekce a infestace Velmi časté
Pneumonie◊,a, infekce horních cest
dýchacích, neutropenická infekce,
bronchitida◊, chřipka◊, gastroenteritida◊,
sinusitida, nazofaryngitida, rinitida

Časté
Infekce◊, infekce močových cest◊,*,
infekce dolních cest dýchacích, infekce
plic◊
Velmi časté
Pneumonie◊,a, neutropenická
infekce

Časté
Sepse◊,b, bakteriemie, infekce
plic◊, bakteriální infekce dolních
cest dýchacích, bronchititida◊,
chřipka◊, gastroenteritida◊,
herpes zoster◊, infekce◊
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
Časté
Myelodysplastický syndrom◊,*

Poruchy krve a
lymfatického systému
Velmi časté
Neutropenie^,◊, febrilní neutropenie^,◊,
trombocytopenie^,◊, anémie,
leukopenie◊, lymfopenie
Velmi časté
Neutropenie^,◊, febrilní
neutropenie^,◊,
trombocytopenie^,◊, anémie,
leukopenie◊, lymfopenie

Časté
Pancytopenie◊
Poruchy metabolismu
a výživy
Velmi časté
Hypokalemie
Časté
Hypokalemie, dehydratace

Poruchy nervového
systému
Velmi časté
Parestezie

Časté
Periferní neuropatiec
Časté
Bolest hlavy
Cévní poruchy Časté
Plicní embolie◊,*
Časté
Hluboká žilní trombóza^,◊,d
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Velmi časté
Kašel

Časté
Dyspnoe◊, rinorea
Časté
Dyspnoe◊
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Průjem, zácpa, bolesti břicha, nauzea

Časté
Zvracení, bolest v nadbřišku
Časté
Průjem, zvracení, nauzea
Poruchy jater
a žlučových cest
Velmi časté
Abnormální testy jaterní funkce
Časté
Abnormální testy jaterní funkce
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Velmi časté
Vyrážka, suchá kůže
Časté
Vyrážka, svědění
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Velmi časté
Svalové spazmy

Časté
Myalgie, muskuloskeletální bolest

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Velmi časté
Únava, astenie, pyrexie
Časté
Únava, astenie
◊ Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT.
* Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky.
^ Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků.
a „Pneumonie“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: bronchopneumonie,
lobární pneumonie, pneumonie zapříčiněná patogenem Pneumocystis jiroveci, pneumonie, klebsielová pneumonie,
legionelová pneumonie, mykoplazmová pneumonie, pneumokoková pneumonie, streptokoková pneumonie, virová
pneumonie, poruchy plic, pneumonitida.
b „Sepse“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: bakteriální sepse,
pneumokoková sepse, septický šok, stafylokoková sepse.
c „Periferní neuropatie“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: neuropatie
periferní, periferní senzorická neuropatie, polyneuropatie.
d „Hluboká žilní trombóza“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: hluboká
žilní trombóza, trombóza, žilní trombóza.

Souhrn pro kombinovanou terapii MM v tabulce
Následující tabulka je odvozena z údajů získaných ze studií mnohočetných myelomů
s kombinovanou terapií. Údaje nebyly upraveny podle delší doby trvání léčby ve skupinách
s lenalidomidem, které pokračovaly do progrese onemocnění, v porovnání s kontrolními skupinami
v pivotních studiích mnohočetného myelomu (viz bod 5.1).

Tabulka 2. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů s mnohočetným
myelomem léčených lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem,
dexamethasonem nebo melfalanem a prednisonem
Třídy orgánových
systému / preferovaný
termín
Veškeré nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky stupně 3−4 /
frekvence

Infekce a infestace Velmi časté
Pneumonie◊,◊◊, infekce horních cest
dýchacích◊, bakteriální, virové a
mykotické infekce (včetně
oportunních infekcí)◊,
nazofaryngitida, faryngitida,
bronchitida◊, rinitida

Časté
Sepse◊,◊◊, infekce plic◊◊, infekce
močových cest◊◊, sinusitida◊
Časté
Pneumonie◊,◊◊, bakteriální, virové a
mykotické infekce (včetně
oportunních infekcí)◊, celulitida◊,
sepse◊,◊◊, infekce plic◊◊, bronchitida◊,
infekce dýchacích cest◊◊, infekce
močových cest◊◊, infekční
enterokolitida
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
Méně časté
Bazocelulární karcinom^◊,
spinocelulární karcinom^,◊,*
Časté
Akutní myeloidní leukemie◊,
myelodysplastický syndrom◊,
spinocelulární karcinom kůže^,◊,**

Méně časté
Akutní leukemie T-buněk◊,
bazocelulární karcinom^,◊, syndrom
nádorového rozpadu
Poruchy krve
a lymfatického
systému

Velmi časté
Neutropenie^,◊,◊◊,,
trombocytopenie^,◊,◊◊, anémie◊,
hemoragická porucha^, leukopenie,
lymfopenie

Časté
Febrilní neutropenie^,◊,
pancytopenie◊

Méně časté
Hemolýza, autoimunní hemolytická
anémie, hemolytická anémie
Velmi časté
Neutropenie^,◊,◊◊,
trombocytopenie^,◊,◊◊, anémie◊,
leukopenie, lymfopenie

Časté
Febrilní neutropenie^,◊,
pancytopenie◊, hemolytická anémie

Méně časté
Hyperkoagulace, koagulopatie
Poruchy imunitního
systému
Méně časté
Hypersenzitivita^

Endokrinní poruchy Časté
Hypotyreóza

Poruchy metabolismu
a výživy
Velmi časté
Hypokalemie◊,◊◊, hyperglykemie,
hypoglykemie, hypokalcemie◊,
hyponatremie◊, dehydratace◊◊,
snížená chuť k jídlu◊◊, pokles
tělesné hmotnosti

Časté
Hypomagnesemie, hyperurikemie,
hyperkalcemie+
Částé
Hypokalemie◊,◊◊, hyperglykemie,
hypokalcemie◊, diabetes mellitus◊,
hypofosfatemie, hyponatremie◊,
hyperurikemie, dna, dehydratace◊◊,
snížená chuť k jídlu◊◊, pokles tělesné
hmotnosti
Psychiatrické
poruchy
Velmi časté
Deprese, insomnie

Méně časté
Ztráta libida
Časté
Deprese, insomnie

Poruchy nervového
systému
Velmi časté
Periferní neuropatie◊◊, parestezie,
závratě◊◊, třes, dysgeuzie, bolest
hlavy

Časté
Ataxie, poruchy rovnováhy,
synkopa◊◊, neuralgie, dysestezie
Velmi časté
Periferní neuropatie◊◊

Časté
Cévní mozková příhoda◊, závratě◊◊,
synkopa◊◊, neuralgie

Méně časté
Intrakraniální krvácení^, tranzitorní
ischemická ataka, cerebrální ischemie
Poruchy oka Velmi časté
Katarakta, rozmazané vidění

Časté
Snížená zraková ostrost
Časté
Katarakta

Méně časté
Slepota
Poruchy ucha
a labyrintu
Časté
Hluchota (včetně hypakuze), tinitus

Srdeční poruchy Časté
Fibrilace síní◊,◊◊, bradykardie

Méně časté
Arytmie, prodloužený QT interval,
flutter síní, komorové extrasystoly
Časté
Infarkt myokardu (včetně
akutního)^,◊, fibrilace síní◊,◊◊,
městnavé srdeční selhání◊,
tachykardie, srdeční selhání◊,◊◊,
ischemie myokardu◊
Cévní poruchy Velmi časté
Žilní tromboembolické příhody^,
především hluboká žilní trombóza
a plicní embolie^,◊,◊◊, hypotenze◊◊

Časté
Hypertenze, ekchymóza^
Velmi časté
Žilní tromboembolické příhody^,
především hluboká žilní trombóza a
plicní embolie^,◊,◊◊

Časté
Vaskulitida, hypotenze◊◊, hypertenze

Méně časté
Ischemie, periferní ischemie,
trombóza intrakraniálních venózních
sinů
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Velmi časté
Dyspnoe◊,◊◊, epistaxe^, kašel

Časté
Dysfonie
Časté
Syndrom respirační tísně◊,
dyspnoe◊,◊◊, pleuritická bolest◊◊,
hypoxie◊◊
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Průjem◊,◊◊, zácpa◊, bolest břicha◊◊,
nauzea, zvracení◊◊, dyspepsie, sucho
v ústech, stomatitida

Časté
Gastrointestinální krvácení (včetně
krvácení z konečníku,
hemoroidálního krvácení,
peptického vředu s krvácením a
krvácení z dásní)^, ◊◊, dysfagie

Méně časté
Kolitida, apendicitida
Časté
Gastrointestinální krvácení^, ◊,◊◊,
obstrukce tenkého střeva◊◊, průjem◊◊,
zácpa◊, bolest břicha◊◊, nauzea,
zvracení◊◊

Poruchy jater
a žlučových cest
Velmi časté
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy, zvýšená
hladina aspartátaminotransferázy

Časté
Hepatocelulární poškození◊◊,
abnormální testy jaterní funkce◊,
hyperbilirubinemie

Méně časté
Selhání jater^
Časté
Cholestáza◊, hepatotoxicita,
hepatocelulární poškození◊◊, zvýšená
hladina alaninaminotransferázy,
abnormální testy jaterní funkce◊

Méně časté
Selhání jater^
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Velmi časté
Vyrážka◊◊, svědění

Časté
Kopřivka, hyperhidróza, suchá
kůže, kožní hyperpigmentace,
ekzém, erytém

Méně časté
Vyrážka po podání léku s eozinofilií
a systémovými příznaky◊◊, změny
zbarvení kůže, fotosenzitivní reakce
Časté
Vyrážka◊◊

Méně časté
Vyrážka po podání léku s eozinofilií a
systémovými příznaky◊◊
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivé tkáně
Velmi časté
Svalová slabost◊◊, svalové křeče,
bolest kostí◊, bolest a diskomfort
svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně (včetně bolesti
zad◊,◊◊), bolest končetin, myalgie,
artralgie◊

Časté
Otoky kloubů
Časté
Svalová slabost◊◊, bolest kostí◊, bolest
a diskomfort svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně (včetně
bolesti zad◊,◊◊)

Méně časté
Otoky kloubů
Poruchy ledvin
a močových cest
Velmi časté
Renální selhání (včetně akutního)◊,◊◊

Časté
Hematurie^, retence moči,
inkontinence moči

Méně časté
Získaný Fanconiho syndrom
Méně časté
Renální tubulární nekróza
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Časté
Erektilní dysfunkce

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Velmi časté
Únava◊,◊◊, edém (včetně periferního
edému), pyrexie◊,◊◊, astenie,
příznaky podobné chřipce (včetně
pyrexie, kašle, myalgie,
muskuloskeletální bolesti, bolesti
hlavy a třesavky)

Časté
Bolest na hrudi◊,◊◊, letargie
Velmi časté
Únava◊,◊◊

Časté
Periferní edém, pyrexie◊,◊◊, astenie

Vyšetření Velmi časté
Zvýšená hladina krevní alkalické
fosfatázy

Časté
Zvýšená hladina C-reaktivního
proteinu

Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Časté
Pády, kontuze^

◊◊ Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným
myelomem (NDMM), kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem.
^ Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků.
◊ Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích u pacientů s mnohočetným myelomem léčeným pomocí
lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem nebo s melfalanem a prednisonem.
+ Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky léku.
* Spinocelulární karcinom byl hlášen v klinických studiích u pacientů s myelomem dříve léčených
lenalidomidem/dexamethasonem v porovnání s kontrolními skupinami.
** Spinocelulární karcinom kůže byl hlášen v klinické studii u pacientů s nově diagnostikovaným myelomem léčených
lenalidomidem/dexamethasonem v porovnání s kontrolními skupinami.

Souhrn pro monoterapii v tabulce
Následující tabulky jsou odvozeny z údajů získaných z hlavních studií monoterapie
myelodysplastických syndromů a lymfomu z plášťových buněk.

Tabulka 3. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů
s myelodysplastickými syndromy léčených lenalidomidem#
Třídy orgánových
systému / preferovaný
termín
Veškeré nežádoucí účinky / frekvence Nežádoucí účinky stupně 3−4 / frekvence
Infekce a infestace Velmi časté
Bakteriální, virové a mykotické infekce
(včetně oportunních infekcí)◊
Velmi časté
Pneumonie◊

Časté
Bakteriální, virové a mykotické
infekce (včetně oportunních
infekcí)◊, bronchitida
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Velmi časté
Trombocytopenie^,◊, neutropenie^,◊,
leukopenie
Velmi časté
Trombocytopenie^,◊,
neutropenie^,◊, leukopenie

Časté
Febrilní neutropenie^,◊
Endokrinní poruchy Velmi časté
Hypotyreóza

Poruchy metabolismu
a výživy
Velmi časté
Snížená chuť k jídlu
Časté
Přetížení železem, pokles tělesné
hmotnosti
Časté
Hyperglykemie◊, snížená chuť
k jídlu
Psychiatrické poruchy Časté
Změněná nálada◊,~

Poruchy nervového
systému
Velmi časté
Závratě, bolest hlavy

Časté
Parestezie

Srdeční poruchy Časté
Akutní infarkt myokardu^,◊,
fibrilace síní◊, srdeční selhání◊
Cévní poruchy Časté
Hypertenze, hematom
Časté
Žilní tromboembolické příhody,
především hluboká žilní
trombóza a plicní embolie^,◊
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Velmi časté
Epistaxe^

Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Průjem◊, bolest břicha (včetně horní
části), nauzea, zvracení, zácpa

Časté
Sucho v ústech, dyspepsie
Časté
Průjem◊, nauzea, bolest zubů
Poruchy jater
a žlučových cest
Časté
Abnormální testy jaterní funkce
Časté
Abnormální testy jaterní funkce
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Velmi časté
Vyrážka, suchá kůže, svědění
Časté
Vyrážka, svědění
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Velmi časté
Svalové křeče, bolest svalové a kosterní
soustavy (včetně bolesti zad◊ a bolesti
končetin), artralgie, myalgie
Časté
Bolest zad◊
Poruchy ledvin
a močových cest
Časté
Renální selhání◊
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Velmi časté
Únava, periferní edém, příznaky
podobné chřipce (včetně pyrexie, kašle,
faryngitidy, myalgie, muskuloskeletální
bolesti, bolesti hlavy)
Časté
Pyrexie
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Časté
Pády
^ Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků.
◊ Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích léčby myelodysplastických syndromů.
~ Změněná nálada byla hlášena jako častý závažný nežádoucí účinek ve studii fáze 3 léčby myelodysplastických
syndromů; nebyla hlášena jako nežádoucí účinek 3. nebo 4. stupně.
Algoritmus použitý pro zahrnutí do souhrnu údajů o přípravku (SmPC): všechny nežádoucí účinky vyhovující algoritmu
studie fáze 3 jsou zahrnuty do souhrnu údajů o přípravku pro EU. U těchto nežádoucích účinků byla provedena
doplňková kontrola frekvence nežádoucích účinků vyhovujících algoritmu studie fáze 2 a v případě, že frekvence
nežádoucích účinků ve studii fáze 2 byla vyšší než ve studii fáze 3, byl daný účinek zahrnut do souhrnu údajů o přípravku
pro EU s tou frekvencí, v jaké se vyskytoval ve studii fáze 2.
# Algoritmus použitý pro myelodysplastické syndromy:
• Studie fáze 3 léčby myelodysplastických syndromů (dvojitě zaslepená, bezpečnostní, populační studie, rozdíl mezi
lenalidomidem 5/10 mg a placebem při úvodním dávkovacím režimu vyskytující se alespoň u 2 subjektů):
o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥5 % subjektů s lenalidomidem a nejméně 2% rozdíl
v podílu mezi lenalidomidem a placebem;
o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u 1 % subjektů s lenalidomidem a nejméně
1% rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a placebem;

o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 1 % subjektů s lenalidomidem a nejméně 1% rozdíl
v podílu mezi lenalidomidem a placebem.
• Studie fáze 2 léčby myelodysplastických syndromů:
o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥5 % subjektů léčených lenalidomidem;
o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u 1 % subjektů léčených lenalidomidem;
o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 1 % subjektů léčených lenalidomidem.

Tabulka 4. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů s lymfomem
z plášťových buněk léčených lenalidomidem
Třídy orgánových
systému / preferovaný
termín
Veškeré nežádoucí účinky / frekvence Nežádoucí účinky stupně 3−4 / frekvence
Infekce a infestace Velmi časté
Bakteriální, virové a mykotické infekce
(včetně oportunních infekcí)◊,
nazofaryngitida, pneumonie◊

Časté
Sinusitida
Časté
Bakteriální, virové a mykotické
infekce (včetně oportunních
infekcí)◊, pneumonie◊
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
Časté
Reakce vzplanutí tumoru
Časté
Reakce vzplanutí tumoru,
spinocelulární karcinom
kůže^,◊, bazocelulární
karcinom^,◊
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Velmi časté
Trombocytopenie^, neutropenie^,◊,
leukopenie◊ , anémie◊

Časté
Febrilní neutropenie^,◊
Velmi časté
Trombocytopenie^,
neutropenie^,◊, anémie◊

Časté
Febrilní neutropenie^,◊,
leukopenie◊
Poruchy metabolismu
a výživy
Velmi časté
Snížená chuť k jídlu, pokles tělesné
hmotnosti, hypokalemie
Časté
Dehydratace◊
Časté
Dehydratace◊, hyponatremie,
hypokalcemie
Psychiatrické poruchy Časté
Insomnie

Poruchy nervového
systému
Časté
Dysgeuzie, bolest hlavy, periferní
neuropatie
Časté
Periferní senzorická neuropatie,
letargie
Poruchy ucha
a labyrintu
Časté
Vertigo

Srdeční poruchy Časté
Infarkt myokardu (včetně
akutního)^,◊, srdeční selhání
Cévní poruchy Časté
Hypotenze◊
Časté
Hluboká žilní trombóza◊, plicní
embolie^,◊, hypotenze◊
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Velmi časté
Dyspnoe◊
Časté
Dyspnoe◊

Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Průjem◊, nauzea◊, zvracení◊, zácpa

Časté
Bolest břicha◊
Časté
Průjem◊, bolest břicha◊, zácpa
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Velmi časté
Vyrážka (včetně alergické dermatitidy),
svědění

Časté
Noční pocení, suchá kůže
Časté
Vyrážka
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Velmi časté
Svalové křeče, bolest zad

Časté
Artralgie, bolest končetin, svalová
slabost◊
Časté
Bolest zad, svalová slabost◊,
artralgie, bolest končetin
Poruchy ledvin
a močových cest
Časté
Renální selhání◊
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Velmi časté
Únava, astenie◊, periferní edém,
příznaky podobné chřipce (včetně
pyrexie◊, kašle)

Časté
Třesavka
Časté
Pyrexie◊, astenie◊, únava
^ Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků.
◊ Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích léčby lymfomu z plášťových buněk. Algoritmus použitý
pro lymfom z plášťových buněk:
• Kontrolovaná studie fáze 2 léčby lymfomu z plášťových buněk:
o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥5 % subjektů v rameni léčeném lenalidomidem a nejméně
2% rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem;
o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u ≥1 % subjektů v rameni léčeném
lenalidomidem a nejméně 1,0% rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem;
o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u ≥1 % subjektů v rameni léčeném lenalidomidem
a nejméně 1,0% rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem.
• Jednoramenná studie fáze 2 léčby lymfomu z plášťových buněk:
o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥5 % subjektů;
o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u 2 nebo více subjektů;
o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 2 nebo více subjektů.

Souhrn pro kombinovanou terapii FL v tabulce
Následující tabulka vychází z údajů získaných z hlavních studií (NHL-007 a NHL-008) od pacientů s
folikulárním lymfomem, léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů s folikulárním
lymfomem léčených lenalidomidem
Třídy orgánových
systému / preferovaný
termín
Veškeré nežádoucí účinky / frekvence Nežádoucí účinky stupně 3−4 / frekvence
Infekce a infestace Velmi časté
Infekce horních cest dýchacích

Časté
Pneumonie◊, chřipka, bronchitida,
sinusitida, infekce močových cest
Časté
Pneumonie◊, sepse◊, plicní
infekce, bronchitida,
gastroenteritida, sinusitida,
infekce močových cest,
celulitida◊

Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
Velmi časté
Vzplanutí tumoru^

Časté
Spinocelulární karcinom kůže◊,^,+
Časté
Bazocelulární karcinom^,◊
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Velmi časté
Neutropenie^,◊, anémie◊,
trombocytopenie^, leukopenie**
Lymfopenie***
Velmi časté
Neutropenie^,◊

Časté
Anémie◊, trombocytopenie^,
febrilní neutropenie◊,
pancytopenie, leukopenie**,
lymfopenie***
Poruchy metabolismu
a výživy
Velmi časté
Snížená chuť k jídlu, hypokalemie

Časté
Hypofosfatemie, dehydratace
Časté
Dehydratace◊, hyperkalcemie◊,
hypokalemie, hypofosfatemie,
hyperurikemie
Psychiatrické poruchy Časté
Deprese, insomnie

Poruchy nervového
systému
Velmi časté
Bolest hlavy, závratě

Časté
Periferní senzorická neuropatie,
dysgeuzie
Časté
Synkopa
Srdeční poruchy Méně časté
Arytmie◊

Cévní poruchy Časté
Hypotenze
Časté
Plicní embolie^,◊, hypotenze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Velmi časté
Dušnost◊, kašel

Časté
Orofaryngeální bolest, dysfonie
Časté
Dušnost◊
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Bolest břicha◊, průjem, zácpa, nauzea,
zvracení, dyspepsie

Časté
Bolest v epigastriu, stomatitida, sucho
v ústech
Časté
Bolest břicha◊, průjem, zácpa,
stomatitida
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Velmi časté
Vyrážka*, pruritus

Časté
Suchá kůže, noční pocení, erytém
Časté
Vyrážka*, pruritus
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Velmi časté
Svalové křeče, bolest zad, artralgie

Časté
Bolest končetin, svalová slabost,
muskuloskeletální bolest, myalgie,
bolest krku
Časté
Svalová slabost, bolest krku

Poruchy ledvin
a močových cest
Časté
Akutní poškození ledvin◊
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Velmi časté
Pyrexie, únava, astenie, periferní edém

Časté
Malátnost, třesavka
Časté
Únava, astenie
Vyšetření Velmi časté
Zvýšená hladina alaninaminotransferázy

Časté
Pokles tělesné hmotnosti, zvýšená
hladina bilirubinu v krvi

^ Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků.
Algoritmus použitý pro folikulární lymfom:
Kontrolovaná studie fáze 3:
o Nežádoucí účinky ve studii NHL-007 - všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % subjektů
v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 2,0 % vyšší frekvence (%) v rameni léčeném
lenalidomidem ve srovnání s kontrolním ramenem - (bezpečnostní populace)
o Nežádoucí účinky 3./4. stupně ve studii NHL-007 - všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související
s léčbou nejméně u 1 % subjektů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 1,0 % vyšší
frekvence v rameni léčeném lenalidomidem ve srovnání s kontrolním ramenem - (bezpečnostní populace)
o Závažné nežádoucí účinky ve studii NHL-007 – všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou
nejméně u 1,0 % subjektů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 1,0 % vyšší frekvence
v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s kontrolním ramenem – (bezpečnostní populace)
Jednoramenná studie FL fáze 3:
o Nežádoucí účinky ve studii NHL-008 - všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥5,0 % subjektů
o Nežádoucí účinky 3./4. stupně ve studii NHL-008 - všechny nežádoucí účinky 3./4. stupně související
s léčbou hlášené u ≥1,0 % subjektů
o Závažné nežádoucí účinky ve studii NHL-008 - všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou
hlášené u ≥1,0 % subjektů
◊ Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích léčby folikulárního lymfomu
+ Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky
* Vyrážka zahrnuje preferované termíny vyrážka a makulopapulózní vyrážka
** Leukopenie zahrnuje preferované termíny leukopenie a snížený počet leukocytů
*** Lymfopenie zahrnuje preferované termíny lymfopenie a snížený počet lymfocytů

Souhrn nežádoucích účinků po uvedení přípravku na trh v tabulce
Kromě výše uvedených nežádoucích účinků zjištěných v pivotních klinických studiích, je následující
tabulka odvozena z údajů shromážděných po uvedení přípravku na trh.

Tabulka 6. Nežádoucí účinky zaznamenané při použití po uvedení přípravku obsahujícího
lenalidomid na trh u pacientů léčených lenalidomidem
Třídy orgánových
systému / preferovaný
termín
Veškeré nežádoucí účinky / frekvence Nežádoucí účinky stupně 3−4 / frekvence
Infekce a infestace Není známo
Virové infekce, včetně reaktivace
herpes zoster viru a viru hepatitidy B
Není známo
Virové infekce, včetně
reaktivace herpes zoster viru
a viru hepatitidy B
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
Vzácné
Syndrom nádorového rozpadu
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Není známo
Získaná hemofilie


Poruchy imunitního
systému
Vzácné
Anafylaktická reakce^

Není známo
Rejekce transplantovaného solidního
orgánu
Vzácné
Anafylaktická reakce^
Endokrinní poruchy Časté
Hypertyreóza

Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Méně časté
Plicní hypertenze
Vzácné
Plicní hypertenze

Není známo
Intersticiální pneumonitida
Gastrointestinální
poruchy
Není známo
Pankreatitida, perforace
v gastrointestinálním traktu
(zahrnující divertikulární
perforaci, perforaci tenkého
a tlustého střeva)^
Poruchy jater
a žlučových cest
Není známo
Akutní selhání jater^, toxická
hepatitida^, cytolytická hepatitida^,
cholestatická hepatitida^, smíšená
cytolytická/cholestatická hepatitida^
Není známo
Akutní selhání jater^, toxická
hepatitida^
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Méně časté
Angioedém

Vzácné
Stevens-Johnsonův syndrom^,
toxická epidermální nekrolýza^

Není známo
Leukocytoklastická vaskulitida,
léková reakce s eozinofilií
a systémovými příznaky^
^ Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Teratogenita
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá
látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Lenalidomid způsoboval u opic
malformace podobné malformacím popsaným u thalidomidu (viz body 4.6 a 5.3). Pokud je
lenalidomid užíván během těhotenství, očekávají se u lidí teratogenní účinky lenalidomidu.

Neutropenie a trombocytopenie
• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací
dávkou lenalidomidu
Léčba udržovací dávkou lenalidomidu po ASCT je spojována s vyšší frekvencí výskytu neutropenie
4. stupně v porovnání s placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 32,1 % vs. 26,7 % [16,1 %
vs. 1,8 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 16,4 % vs. 0,7 % ve studii IFM
2005-02). Nežádoucí účinky související s léčbou v podobě neutropenie, které vedly k ukončení léčby
lenalidomidem, byly hlášeny u 2,2 % pacientů ve studii CALGB 100104 a 2,4 % pacientů ve studii
IFM 2005-02. V obou studiích byla febrilní neutropenie 4. stupně hlášena s obdobnou četností ve
skupinách léčených udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání se skupinami léčenými placebem
v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % po zahájení udržovací léčby]
ve studii CALGB 100104 a 0,3 % vs. 0 % ve studii IFM 2005-02).


Léčba udržovací dávkou lenalidomidu po ASCT je spojována s vyšší četností výskytu
trombocytopenie 3.nebo 4. stupně oproti placebu v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 37,5 % vs.
30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 13,0 % vs. 2,9 %
ve studii IFM 2005-02).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Ve studii SWOG S0777 byla ve skupině RVd pozorována neutropenie 4. stupně v menší míře než
v kontrolní skupině Rd (2,7 % oproti 5,9 %). Febrilní neutropenie 4. stupně byla hlášena ve skupině
RVd i Rd s obdobnou četností (0,0 % oproti 0,4 %).

Trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byla pozorována s vyšší četností ve skupině RVd ve srovnání
s kontrolní skupinou Rd (17,2 % oproti 9,4 %).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným
myelomem je spojena s nižší frekvencí neutropenie 4. stupně (8,5 % u Rd a Rd18) v porovnání
s MPT (15 %). Febrilní neutropenie 4. stupně byla pozorována zřídka (0,6 % u Rd a Rdv porovnání s 0,7 % u MPT).

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným
myelomem je spojena s nižší četností trombocytopenie 3. a 4. stupně (8,1 % u Rd a Rd18)
v porovnání s MPT (11,1 %).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s nově diagnostikovaným
mnohočetným myelomem je spojena s vyšší frekvencí neutropenie 4. stupně (34,1 %
u MPR+R/MPR+p) v porovnání s MPp+p (7,8 %). Byla pozorována vyšší frekvence febrilní
neutropenie 4. stupně (1,7 % u MPR+R/MPR+p v porovnání s 0,0 % u MPp+p).

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s nově diagnostikovaným
mnohočetným myelomem je spojena s vyšší frekvencí trombocytopenie 3. a 4. stupně (40,4 %
u MPR+R/MPR+p) v porovnání s MPp+p (13,7 %).

• Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena
s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně (5,1 % u pacientů léčených
lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 0,6 % u pacientů užívajících
placebo/dexamethason). Občas byly pozorovány případy febrilní neutropenie 4. stupně (0,6 %
u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem oproti 0,0 % u pacientů užívajících
placebo/dexamethason).

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena
s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (9,9 % a 1,4 % u pacientů léčených
lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 2,3 % a 0,0 % u pacientů užívajících
placebo/dexamethason).

• Pacienti s myelodysplastickými syndromy
U pacientů s myelodysplastickými syndromy je lenalidomid spojen s vyšším výskytem neutropenie
3. nebo 4. stupně (74,6 % u pacientů léčených lenalidomidem oproti 14,9 % u pacientů užívajících
placebo ve studii fáze 3). Epizody febrilní neutropenie 3. nebo 4. stupně byly pozorovány u 2,2 %
pacientů léčených lenalidomidem oproti 0,0 % u pacientů užívajících placebo. Lenalidomid je spojen
s vyšším výskytem trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (37 % u pacientů léčených lenalidomidem
oproti 1,5 % u pacientů užívajících placebo ve studii fáze 3).


• Pacienti s lymfomem z plášťových buněk
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk je léčba lenalidomidem spojena s vyšším výskytem
neutropenie 3. nebo 4. stupně (43,7 % u pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 33,7 %
u pacientů z kontrolního ramene ve studii fáze 2). Epizody febrilní neutropenie 3. nebo 4. stupně
byly pozorovány u 6,0 % pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 2,4 % u pacientů
z kontrolního ramene.

• Pacienti s folikulárním lymfomem
Kombinace lenalidomidu s rituximabem je u folikulárního lymfomu spojena s vyšším výskytem
neutropenie 3. nebo 4. stupně (50,7 % u pacientů léčených lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s
12,2 % u pacientů užívajících placebo/rituximab). Všechny neutropenie 3. nebo 4. stupně byly
reverzibilní po přerušení podávání přípravku, snížení dávky a/nebo poskytnutí podpůrné péče
zahrnující růstové faktory. Navíc byla zřídka pozorována febrilní neutropenie (2,7 % u pacientů
léčených lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s 0,7 % u pacientů užívajících placebo/rituximab).

Podávání lenalidomidu v kombinaci s rituximabem je také spojováno s vyšším výskytem
trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (1,4 % u pacientů léčených lenalidomidem/rituximabem ve
srovnání s 0 % u pacientů užívajících placebo/rituximab).

Žilní tromboembolie
Zvýšené riziko hluboké žilní trombózy a plicní embolie je spojeno s používáním kombinace
lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem, a v menší míře u pacientů
léčených lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem nebo u pacientů s mnohočetným
myelomem, s myeloplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk léčených lenalidomidem
v monoterapii (viz bod 4.5).
Současné podávání přípravků podporujících erytropoezu nebo předchozí hluboká žilní trombóza
v anamnéze mohou u těchto pacientů také zvýšit riziko trombózy.

Infarkt myokardu
U pacientů užívajících lenalidomid byl popsán infarkt myokardu, zejména u pacientů se známými
rizikovými faktory.

Hemoragické poruchy
Hemoragické poruchy jsou vyjmenované pod příslušnými třídami orgánových systémů: poruchy
krve a lymfatického systému; poruchy nervového systému (intrakraniální krvácení); respirační,
hrudní a mediastinální poruchy (epistaxe); gastrointestinální poruchy (krvácení dásní, hemoroidální
krvácení, krvácení z konečníku); poruchy ledvin a močových cest (hematurie); poranění, otravy
a procedurální komplikace (kontuze), a cévní poruchy (ekchymóza).

Alergické reakce a závažné kožní reakce
V souvislosti s použitím lenalidomidu byly hlášeny případy alergických reakcí zahrnující
angioedém, anafylaktickou reakci a případy závažných kožních reakcí zahrnující SJS, TEN
a DRESS. V literatuře byly popsány případy zkřížených reakcí mezi lenalidomidem a thalidomidem.
Pacientům s těžkou vyrážkou spojenou s léčbou thalidomidem v anamnéze nemá být lenalidomid
podáván (viz bod 4.4).

Další primární malignity
V klinických studiích u již dříve léčených pacientů s myelomem, kteří byli léčeni kombinací
lenalidomid/dexamethason ve srovnání s kontrolními skupinami, se vyskytují hlavně bazocelulární
a spinocelulární karcinomy kůže.

Akutní myeloidní leukemie
• Mnohočetný myelom
V klinických studiích léčby nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů, kterým byl
podán lenalidomid v kombinaci s melfalanem nebo bezprostředně po HDM/ASCT, byly pozorovány
případy AML (viz bod 4.4). Toto zvýšení nebylo pozorováno v klinických studiích nově

diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů, kterým byl lenalidomid podáván
v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem
a prednisonem.

• Myelodysplastické syndromy
Proměnné na počátku, včetně komplexní cytogenetiky a mutace TP53, jsou spojeny s progresí do
AML u pacientů, kteří jsou závislí na transfuzi a mají abnormalitu delece 5q (viz bod 4.4).
Odhadované 2leté kumulativní riziko progrese do AML bylo u pacientů s abnormalitou izolované
delece 5q 13,8 %, ve srovnání se 17,3 % u pacientů s delecí 5q a jednou další cytogenetickou
abnormalitou a 38,6 % u pacientů s komplexním karyotypem.
V post-hoc analýze údajů z klinické studie lenalidomidu u myelodysplastických syndromů byl
odhadovaný 2letý výskyt progrese do AML 27,5 % u pacientů s IHC-p53 pozitivitou a 3,6 %
u pacientů s IHC-p53 negativitou (p=0,0038). U pacientů s IHC-p53 pozitivitou byla pozorována
nižší míra progrese do AML u těch pacientů, kteří dosáhli odpovědi při nezávislosti na transfuzi
(11,1 %) než u pacientů bez odpovědi (34,8 %).

Poruchy funkce jater
Byly hlášeny následující nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh (frekvence není známa):
akutní selhání jater a cholestáza (v obou případech potenciálně fatální), toxická hepatitida,
cytolytická hepatitida a smíšená cytolytická/cholestatická hepatitida.

Rhabdomyolýza
Byly pozorovány vzácné případy rhabdomyolýzy, některé z nich souvisely s podáním lenalidomidu
se statinem.

Poruchy činnosti štítné žlázy
Byly hlášeny případy hypotyreózy a hypertyreózy (viz bod 4.4 Poruchy činnosti štítné žlázy).

Reakce vzplanutí tumoru (TFR) a syndrom nádorového rozpadu (TLS)
Ve studii MCL-002 zaznamenalo TFR přibližně 10 % pacientů léčených lenalidomidem v porovnání
s 0 % pacientů v kontrolním ramenu. Většina případů se vyskytla v 1. cyklu, všechny případy byly
hodnoceny jako související s léčbou a většina hlášení byla 1. nebo 2. stupně. U pacientů s vysokým
MIPI v době diagnózy nebo zasaženými lymfatickými uzlinami (bulky disease) před zahájením
léčby (minimálně jedna léze s nejdelším průměrem ≥7 cm) může být vysoké riziko TFR. Ve studii
MCL-002 byl TLS zaznamenán u jednoho pacienta v každém z obou léčebných ramen. V podpůrné
studii MCL-001 zaznamenalo TFR přibližně 10 % subjektů; všechna hlášení měla závažnost 1. nebo
2. stupně a byla hodnocena jako související s léčbou. Většina případů se vyskytla v 1. cyklu. Ve
studii MCL-001 nebyl hlášen žádný výskyt TLS (viz bod 4.4).

Ve studii NHL-007 bylo TFR hlášeno u 19/146 (13,0 %) pacientů v rameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem oproti 1/148 (0,7 %) pacientů v rameni placebo/rituximab. Většina
případů TFR (18 z 19) hlášených v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem se vyskytla během
prvních dvou cyklů léčby. Jeden pacient s FL v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem
zaznamenal příhodu TFR 3. stupně oproti žádné příhodě u pacientů v rameni užívajícím
placebo/rituximab. Ve studii NHL-008 zaznamenalo TFR 7/177 (4,0 %) pacientů s FL; (3 hlášení
byla 1. stupně a 4 hlášení byla 2. stupně závažnosti); přičemž 1 hlášení bylo považováno za závažné.
Ve studii NHL-007 se TLS vyskytlo u 2 pacientů s FL (1,4 %) v rameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem a u žádného pacienta s FL v rameni užívajícím placebo/rituximab; ani
jeden pacient neměl příhodu 3. nebo 4. stupně. Ve studii NHL-008 se TLS vyskytlo u 1 pacienta
s FL (0,6 %). Tato jediná příhoda byla rozpoznána jako závažná nežádoucí reakce 3. stupně. Ve
studii NHL-007 nemusela být u žádného pacienta přerušena léčba lenalidomidem/rituximabem
z důvodu TFR nebo TLS.

Gastrointestinální poruchy
V průběhu léčby lenalidomidem byly hlášeny perforace v gastrointestinálním traktu. Perforace
v gastrointestinálním traktu mohou vést ke komplikacím ve formě sepse a mohou být spojeny
s fatálními následky.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Přestože byli ve studiích ověřujících vhodný rozsah dávek někteří pacienti vystaveni dávkám až
150 mg, a ve studiích s jednorázovou dávkou byli někteří pacienti vystaveni dávkám až 400 mg,
neexistují specifické zkušenosti s léčbou předávkování lenalidomidem. Toxicita limitující dávku
v těchto studiích byla v podstatě hematologického rázu. V případě předávkování se doporučuje
zajistit podpůrnou péči.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX
Mechanismus účinku
Lenalidomid se váže přímo na cereblon, komponentu enzymového komplexu cullin-RING Eubikvitin ligázy, zahrnující protein vážící poškozené 1 deoxyribonukleové kyseliny (DNA) (DDB1),
cullin 4 (CUL4) a regulátor cullinů 1 (Roc1). V hematopoetických buňkách lenalidomid vazbou na
cereblon zvyšuje vazbu substrátových proteinů Aiolos a Ikaros, lymfoidních transkripční faktorů, což
vede k jejich ubikvitinaci a následné degradaci, což má přímé cytotoxické a imunomodulační
následky.

Konkrétně lenalidomid inhibuje proliferaci a zvyšuje apoptózu některých hematopoetických
nádorových buněk (včetně plazmatických nádorových buněk MM, nádorových buněk folikulárního
lymfomu a buněk s delecemi na chromozomu 5), zvyšuje imunitu zprostředkovanou T buňkami
a NK (Natural Killer) buňkami a zvyšuje počet NK, T a NK T buněk.
Kombinace lenalidomidu a rituximabu zvyšuje u buněk folikulárního lymfomu buněčnou
cytotoxicitu závislou na protilátkách (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) a přímou
apoptózu nádoru.
Mechanismus účinku lenalidomidu také zahrnuje další účinky, např. antiangiogenní
a proerytropoetické vlastnosti. Lenalidomid inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze
endotelových buněk a vytváření vlásečnic, zvyšuje produkci fetálního hemoglobinu CD34+
hematopoetickými kmenovými buňkami a inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů (např. TNF-α
a IL-6) monocyty.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla vyhodnocena v šesti studiích fáze 3 u nově
diagnostikovaných mnohočetných myelomů, ve dvou studiích fáze 3 u relabovaného refrakterního
mnohočetného myelomu a jedné studie fáze 3 a jedné studie fáze 3b u iNHL, jak je popsáno níže.

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom
• Udržovací léčba lenalidomidem u pacientů, kteří podstoupili ASCT
Bezpečnost a účinnost udržovací dávky lenalidomidu byly hodnoceny ve dvou multicentrických,
randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvouramenných, placebem kontrolovaných studiích fáze III
s paralelními skupinami: CALGB 100104 a IFM 2005-02.


CALGB Vhodnými kandidáty byli pacienti ve věku 18 až 70 let s aktivním MM, vyžadujícím léčbu, u kterých
dříve po iniciální léčbě nenastala progrese.

Během 90-100 dní po ASCT byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací
dávkou lenalidomidu nebo k užívání placeba v udržovací léčbě. Udržovací dávka byla 10 mg jednou
denně 1. až 28. den opakovaných 28denních cyklů (zvýšená až na 15 mg jednou denně po 3 měsících
v případě absence toxicity limitující dávku) a léčba pokračovala až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese (PFS) od randomizace
do data progrese nebo úmrtí, podle toho, co nastalo dříve; studie nebyla nastavena pro cílový
parametr celkového přežití. Celkem bylo randomizováno 460 pacientů: 231 pacientů pro užívání
lenalidomidu a 229 pacientů pro užívání placeba. Demografické charakteristiky a charakteristiky
vztahující se k onemocnění pacientů byly v obou ramenech vyrovnané.

Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty pro
předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení bylo pacientům v ramenu s placebem
umožněno přejít do druhého ramene a užívat lenalidomid před progresí onemocnění.

Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýze s uzavírkou dat k 17. prosinci (15,5 měsíců následného sledování) ukázaly 62% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve
prospěch lenalidomidu (HR=0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Medián celkového PFS byl
33,9 měsíců (95% CI NE; NE) ve skupině užívající lenalidomid versus 19,0 měsíců (95% CI 16,2;
25,6) ve skupině užívající placebo.

Přínos z hlediska PFS byl pozorován jak v podskupině pacientů s úplnou odpovědí (CR), tak
i v podskupině pacientů, kteří CR nedosáhli.

V tabulce 7 jsou uvedeny výsledky studie s uzavírkou dat k 1. únoru 2016.

Tabulka 7: Souhrn údajů celkové účinnosti
Lenalidomid
(n=231)
Placebo
(n=229)
PSF posouzené zkoušejícím
Mediána času PFS, měsíce (95% CI)b 56,9 (41,9; 71,7) 29,4 (20,7; 35,5)
HR [95% CI]c; p-hodnotad 0,61 (0,48; 0,76); <0,PFS2e
Mediána času PFS2, měsíce (95% CI)b 80,2 (63,3; 101,8) 52,8 (41,3; 64,0)
HR [95% CI]c ; p-hodnotad 0,61 (0,48; 0,78); <0,Celkové přežití
Mediána času OS, měsíce (95% CI)b 111,0 (101,8; NE) 84,2 (71,0; 102,7)
Četnost přežití po 8 letech, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98)
HR [95% CI]c ; p-hodnotad 0,61 (0,46; 0,81); <0,Následné sledování
Mediánf (min, max), měsíce, všichni
přeživší pacienti
81,9 (0,0; 119,8) 81,0 (4,1; 119,5)
CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizika; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové
přežití; PFS = přežití bez progrese
a Medián založený na Kaplan-Meierově odhadu.
b 95% CI okolo mediánu
c Založené na Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s indikovanými léčebnými
skupinami.
d p-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílů mezi indikovanými
skupinami.
e Průzkumový parametr (PFS2). Užívaní lenalidomidu subjekty ze skupiny s placebem, které přešly do druhé skupiny před
progresí onemocnění po odslepení studie, nebylo pokládáno za druhou linii léčby.
f Medián následného sledování po ASCT pro všechny přeživší pacienty.
Uzavírky údajů: 17. prosince 2009 a 1. února

IFM 2005-Vhodnými kandidáty byli pacienti ve věku <65 let v čase diagnózy, kteří podstoupili léčbu ASCT
a dosáhli odpovědi alespoň v podobě stabilního onemocnění v období zlepšení hematologických
parametrů. Po 2 cyklech konsolidace lenalidomidem (25 mg/den 1. až 21. den 28denního cyklu) byli
pacienti randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací dávkou lenalidomidu nebo k užívání
placeba v udržovací léčbě (10 mg jednou denně 1. až 28. den opakovaných 28denních cyklů
zvýšených až na 15 mg jednou denně po 3 měsících v případě absence toxicity limitující dávku).
Léčba pokračovala až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo PFS definované od randomizace do data progrese nebo úmrtí,
podle toho, co nastalo dříve; studie nebyla nastavena pro cílový parametr celkového přežití. Celkem
bylo randomizováno 614 pacientů: 307 pacientů pro užívání lenalidomidu a 307 pacientů pro užívání
placeba.

Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty pro
předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení pacienti užívající placebo nepřešli na
léčbu lenalidomidem před progresí onemocnění. Léčba ve skupině užívající lenalidomid byla
přerušena v rámci proaktivního bezpečnostního opatření poté, co byla pozorována nerovnováha
v SPM (viz bod 4.4).

Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýze s uzavírkou dat k 7. červenci (31,4 měsíců následného sledování) ukázaly 48% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve
prospěch lenalidomidu: (HR=0,52; 95% CI 0,41; 0,66; p <0,001). Medián celkového PFS byl
40,1 měsíců (95% CI 35,7; 42,4) ve skupině užívající lenalidomid versus 22,8 měsíců (95% CI 20,7;
27,4) ve skupině užívající placebo.

Přínos z hlediska PFS v podskupině pacientů s úplnou odpovědí (CR) byl menší než v podskupině
pacientů, kteří CR nedosáhli.

Aktualizovaná hodnota PFS s použitím uzavírky 1. února 2016 (96,7 měsíců následného sledování)
nadále ukazuje výhodu PFS: HR=0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p <0,001). Medián celkového PFS byl
44,4 měsíců (39,6; 52,0) ve skupině užívající lenalidomid versus 23,8 měsíců (95% CI 21,2; 27,3) ve
skupině užívající placebo. Pro PFS2 byla pozorovaná hodnota HR 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p=0,026)
pro lenalidomid versus placebo. Medián celkového PFS2 byl 69,9 měsíců (95% CI 58,1; 80,0) ve
skupině užívající lenalidomid versus 58,4 měsíců (95% CI 51,1; 65,0) ve skupině užívající placebo.
Pro OS byla pozorovaná hodnota HR 0,90: (95% CI 0,72; 1,13; p=0,355) pro lenalidomid versus
placebo. Medián celkového času přežití byl 105,9 měsíců (95% CI 88,8; NE) ve skupině užívající
lenalidomid versus 88,1 měsíců (95% CI 80,7; 108,4) ve skupině užívající placebo.

• Lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou
vhodnými kandidáty pro transplantaci kmenových buněk
Studie SWOG S0777 hodnotila přidání bortezomibu k základnímu lenalidomidu a dexamethasonu,
jako iniciální léčbě, s následným pokračováním Rd až do progrese onemocnění u pacientů s dříve
neléčeným mnohočetným myelomem, kteří buď nebyli vhodnými kandidáty pro transplantaci nebo
byli vhodnými kandidáty, ale nebyla u nich zamýšlena okamžitá transplantace.

Pacientům ve skupině dostávající lenalidomid, bortezomib a dexamethason (RVd) byl podáván
perorálně lenalidomid 25 mg/den 1. až 14. den, intravenózně bortezomib 1,3 mg/m2 1., 4., 8. a 11.
den a perorálně dexamethason 20 mg/den 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den opakovaných 21denních
cyklů až po dobu osmi 21denních cyklů (24 týdnů). Pacientům ve skupině užívající lenalidomid
a dexamethason (Rd) byl podáván perorálně lenalidomid 25 mg/den 1. až 21. den a perorálně
dexamethason 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních cyklů až po dobu šesti
28denních cyklů (24 týdnů). Pacienti v obou skupinách pokračovali v užívání Rd: perorálně
lenalidomid 25 mg/den 1. až 21. den a perorálně dexamethason 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den
opakovaných 28denních cyklů. Léčba pokračovala do progrese onemocnění.


Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese (PFS – Progression Free
Survival). Do studie byl zahrnuto celkově 523 pacientů, s 263 pacienty randomizovanými do RVd
a 260 pacienty randomizovanými do Rd. Demografické základní charakteristiky a základní
charakteristiky související s onemocněním byly u pacientů mezi skupinami dobře vyváženy.

Výsledky PFS, hodnocené Nezávislou revizní a posudkovou komisí IRAC (Independent Response
Adjudication Committee), vykazovaly v době primární analýzy, s datem uzávěrky údajů 5. listopadu
2015 (50,6 měsíce následného sledování), 24% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve
prospěch RVd (HR=0,76; 95% CI 0,61; 0,94; p=0,010). Medián celkového PFS byl 42,5 měsíce
(95% CI 34,0; 54,8) ve skupině užívající RVd oproti 29,9 měsíce (95% CI 25,6; 38,2) ve skupině Rd.
Přínos byl pozorován bez ohledu na vhodnost kandidáta pro transplantaci kmenových buněk.

V tabulce 8 jsou uvedeny výsledky studie, s datem uzávěrky údajů 1. prosince 2016, kde byl medián
doby následného sledování pro všechny přeživší pacienty 69,0 měsíců. Přínos ve prospěch RVd byl
pozorován bez ohledu na vhodnost kandidáta pro transplantaci kmenových buněk.

Tabulka 8. Souhrn údajů celkové účinnosti
Iniciální léčba
RVd
(3týdenní cykly x 8)
(n=263)
Rd
(4týdenní cykly x 6)
(n=260)
PSF (měsíce) posouzené IRAC
Mediána času PFS, měsíce (95% CI)b 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2; 37,8)
HR [95% CI]c; p-hodnotad 0,76 (0,62; 0,94); 0,Celkové přežití (měsíce)
Mediána času OS, měsíce (95% CI)b 89,1 (76,1; NE) 67,2 (58,4; 90,8)
HR [95% CI]c ; p-hodnotad 0,72 (0,56; 0,94); 0,Odpověď – n (%)
Celková odpověď: CR, VGPR nebo PR 199 (75,7) 170 (65,4)
≥ VGPR 153 (58,2) 83 (31,9)
Následné sledování (měsíce)
Mediáne (min, max): všichni pacienti 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1)
CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové
přežití; PFS = přežití bez progrese; CR = kompletní odpověď; PR = parciální odpověď; VGPR = velmi dobrá parciální
odpověď.
a Medián je založený na Kaplanově-Meierově odhadu.
b Dvoustranný 95% CI okolo mediánu doby.
c Založené na nestratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených
s léčebnými skupinami (RVd:Rd).
d p-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu.
e Medián doby následného sledování byl vypočítán od data randomizace.
Datum uzávěrky údajů: 1. prosince
Aktualizované výsledky OS, s datem uzávěrky údajů 1. května 2018 (medián doby následného
sledování přeživších pacientů 84,2 měsíce), nadále vykazovaly vyšší OS ve prospěch RVd: HR=0,(95% CI 0,57; 0,94; p=0,014). Podíl žijících pacientů po 7 letech byl 54,7 % ve skupině RVd oproti
44,7 % ve skupině Rd.

• Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro
transplantaci kmenových buněk
Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, otevřené
studii fáze 3 (MM-020) se 3 skupinami pacientů ve věku 65 let a starších nebo, pokud byli mladší
65 let, nebyli kandidáty pro transplantaci kmenových buněk, protože transplantaci kmenových buněk
zamítli nebo pro ně transplantace kmenových buněk není dostupná z cenového nebo jiného důvodu.
Studie (MM-020) porovnávala lenalidomid a dexamethason (Rd) podávané po dvě různě dlouhá
časová období (tj. do progrese onemocnění [skupina Rd] nebo až po osmnáct 28denních cyklů
[72 týdnů, skupina Rd18]) s melfalanem, prednisonem a thalidomidem (MPT) po maximální dobu

dvanácti 42denních cyklů (72 týdnů). Pacienti byli randomizováni (1:1:1) do jednoho ze 3 léčebných
ramen. Pacienti byli rozdělení v randomizovaném režimu podle věku (≤75 versus >75 let), stadia
(ISS stadia I a II versus stadium III), a země.

Pacientům v ramenech Rd a Rd18 bylo podáváno 25 mg lenalidomidu jednou denně 1. až 21. den
28denních cyklů dle protokolu daných ramen. Dexamethason 40 mg byl podáván jednou denně 1.,
8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu. Počáteční dávka a režim pro skupiny Rd a Rd18 byly
upraveny dle věku a renální funkce (viz bod 4.2). Pacientům starším 75 let byla podávána dávka
dexamethasonu 20 mg denně 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu. Všem pacientům byla
během studie profalykticky podávána antikoagulancia (nízkomolekulární heparin, warfarin, heparin,
nízká dávka kyseliny acetylsalicylové).

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese (Progression Free
Survival, PFS). Do studie bylo zařazeno celkem 1623 pacientů, s 535 pacienty randomizovanými do
Rd, 541 pacienty randomizovanými do Rd18 a 547 pacienty randomizovanými do MPT.
Demografické parametry a charakteristiky vztahující se k onemocnění pacientů na začátku studie
byly ve všech 3 skupinách vyrovnané. Všeobecně měli pacienti zařazení do studie pokročilá stadia
onemocnění: z celkové populace ve studii mělo 41 % pacientů ISS stadium III, 9 % mělo závažnou
renální nedostatečnost (clearance kreatininu ([CLcr] <30 ml/min). Medián věku byl 73 ve
skupinách.

V tabulce 9 jsou uvedeny výsledky aktualizované analýzy PFS, PFS2 a OS s uzavírkou dat
k 3. březnu 2014, kde byl medián doby následného sledování všech přežívajících pacientů
45,5 měsíců.

Tabulka 9. Souhrn údajů celkové účinnosti
Rd (n=535) Rd18 (n=541) MPT (n=547)
PFS posouzené zkoušejícím − (měsíce)
Mediána času PFS, měsíce (95% CI) b 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9)
HR [95% CI] c; p-hodnotad
Rd vs MPT 0,69 (0,59; 0,80); <0,Rd vs Rd18 0,71 (0,61; 0,83); <0,Rd18 vs MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,PFS2e − (měsíce)
Mediána času PFS2, měsíce (95% CI)b 42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2) 35,0 (30,4; 37,8)
HR [95% CI]c; p-hodnotad
Rd vs MPT 0,74 (0,63; 0,86); <0,Rd vs Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,Rd18 vs MPT 0,80 (0,69; 0,93); 0,Celkové přežití (měsíce)
Mediána času OS, měsíce (95% CI)b 58,9 (56,0; NE) 56,7 (50,1; NE) 48,5 (44,2; 52,0)
HR [95% CI]c; p-hodnotad
Rd vs MPT 0,75 (0,62; 0,90); 0,Rd vs Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,Rd18 vs MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,Následné sledování (měsíce)
Mediánf (min, max): všichni pacienti 40,8 (0,0; 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0,0; 64,2)
Myelomová odpověďg n (%)
CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3)
VGPR 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8)
PR 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2)
Celková odpověď: CR, VGPR nebo PR 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3)
Trvání odpovědi − (měsíce)h
Mediána (95% CI)b 35,0 (27,9; 43,4) 22,1 (20,3; 24,0) 22,3 (20,2; 24,9)

AMT = antimyelomová terapie; CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; d = nízkodávkový dexamethason; HR =
poměr rizika; IMWG = mezinárodní pracovní skupina pro myelomy (International Myeloma Working Group); IRAC =
nezávislá komise pro posuzování odpovědi (Independent Response Adjudication Committee); M = melfalan; max =
maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití; P = prednison; PFS = přežití bez progrese; PR =
částečná odpověď; R = lenalidomid; Rd = Rd podaný až do zdokumentování progrese onemocnění; Rd18 = Rd podané po
dobu ≤18 cyklů; SE = standardní chyba; T = thalidomid; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; vs = versus.
a Medián je založený na Kaplan-Meierově odhadu.
b 95% CI okolo mediánu.
c Založené na Coxově modelu proporcionálních rizik porovnajícím funkce rizik spojených s indikovanými léčebnými
skupinami.
d P-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílů mezi indikovanými
skupinami.
e Průzkumový parametr (PFS2)
f Medián je jednorozměrná statistika bez cenzurované úpravy.
g Nejlepší odhad rozhodné odpovědi po dobu léčebné fáze klinické studie (pro definici každé kategorie odezvy, uzavírka
údajů = 24. květen 2013)
h Uzavírka údajů 24. května
• Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem následovaný udržovací terapií
u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci
Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla posuzována v multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené studii fáze III (MM-015), se 3 paralelními skupinami u pacientů, kterým bylo 65 let nebo
více a jejich hladina sérového kreatininu byla <2,5 mg/dl. Studie porovnávala lenalidomid
v kombinaci s melfalanem a prednisonem (MPR) s nebo bez udržovací terapie lenalidomidem až do
progrese onemocnění s melfalanem a prednisonem po dobu maximálně 9 cyklů. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1:1 do jednoho ze 3 léčebných ramen. Pacienti byli náhodně rozděleni
dle věku (≤75 vs. >75 let) a stadia (ISS, stadium I a II vs. stadium III).

Tato studie zkoumala použití kombinované terapie MPR (melfalan 0,18 mg/kg perorálně 1. až 4. den
opakovaných 28denních cyklů; prednison 2 mg/kg perorálně 1. až 4. den opakovaných 28denních
cyklů; a lenalidomid 10 mg/den perorálně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů) k indukční
terapii, až po 9 cyklů. Pacienti, kteří dokončili 9 cyklů nebo nebyli schopni dokončit 9 cyklů kvůli
intoleranci, přešli na udržovací terapii zahájenou lenalidomidem 10 mg perorálně 1. až 21. den
opakovaných 28denních cyklů až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese (PFS). Do studie
bylo zařazeno celkem 459 pacientů, se 152 pacienty randomizovanými do MPR+R, 153 do MPR+p
a 154 pacienty randomizovanými do MPp+p. Demografické parametry a charakteristiky vztahující se
k onemocnění pacientů byly ve 3 skupinách vyrovnané; především přibližně 50 % pacientů
zařazených do každého ramene mělo následující charakteristiky: ISS stadium III, clearance
kreatininu <60 ml/min. Medián věku byl 71 ve skupinách MPR+R a MPR+p a 72 ve skupině
MPp+p.

V tabulce 10 jsou uvedeny výsledky analýzy PFS, PFS2, OS s uzavírkou dat v dubnu 2013, kde byl
medián doby následného sledování všech přežívajících pacientů 62,4 měsíce.

Tabulka 10. Souhrn údajů celkové účinnosti
MPR+R (n=152) MPR+p (n=153) MPp+p (n=154)
PFS posouzené zkoušejícím − (měsíce)
Mediána času PFS, měsíce (95% CI) 27,4 (21,3; 35,0) 14,3 (13,2; 15;7) 13,1 (12,0; 14,8)
HR [95% CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,37 (0,27; 0,50); <0,MPR+R vs MPR+p 0,47 (0,35; 0,65); <0,MPR+p vs MPp+p 0,78 (0,60; 1,01); 0,PFS2 − (měsíce) ¤

Mediána času PFS2, měsíce (95% CI) 39,7 (29,2; 48,4) 27,8 (23,1; 33,1) 28,8 (24,3; 33,8)
HR [95% CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,70 (0,54; 0,92); 0,MPR+R vs MPR+p 0,77 (0,59; 1,02); 0,MPR+p vs MPp+p 0,92 (0,71; 1,19); 0,Celkové přežití (měsíce)
Mediána času OS, měsíce (95% CI) 55,9 (49,1; 67,5) 51,9 (43,1; 60,6) 53,9 (47,3; 64,2)
HR [95% CI]; p-value
MPR+R vs MPp+p 0,95 (0,70; 1,29); 0,MPR+R vs MPR+p 0,88 (0,65; 1,20); 0,MPR+p vs MPp+p 1,07 (0,79; 1,45); 0,Následné sledování (měsíce)
Medián (min, max): všichni pacienti 48,4 (0,8; 73,8) 46,3 (0,5; 71,9) 50,4 (0,5; 73,3)
Myelomová odpověď – posouzená zkoušejícím
n (%)
CR 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8)
PR 90 (59,2) 99 (64,7) 75 (48,7)
Stabilní onemocnění (SD) 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9)
Nevyhodnotitelná odpověď (NE) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5)
Trvání odpovědi posouzené zkoušejícím
(CR+PR) − (měsíce)
Mediána (95% CI) 26,5 (19,4; 35,8) 12,4 (11,2; 13,9) 12,0 (9,4; 14,5)
CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; HR = poměr rizika; M = melfalan; NE = nestanovitelné; OS = celkové
přežití; p = placebo; P = prednison; PD = pokročilé onemocnění; PR = částečná odpověď; R = lenalidomid; SD = stabilní
onemocnění, VGPR = velmi dobrá částečná odpověď.
ª Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu.
¤ PFS2 (průzkumový parametr) byl pro všechny pacienty definovaný (ITT) jako čas od randomizace do začátku 3. linie
antimyelomové terapie (AMT) nebo úmrtí všech randomizovaných pacientů.

Podpůrné studie nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu
Otevřená, randomizovaná, multicentrická studie fáze 3 (ECOG E4A03) byla provedena
u 445 pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem; 222 pacientů bylo
randomizováno do ramene lenalidomid/nízká dávka dexamethasonu a 223 pacientů bylo
randomizováno do ramene lenalidomid/standardní dávka dexamethasonu. Pacientům
randomizovaným do ramene s lenalidomidem/standardní dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg
lenalidomidu denně 1. až 21. den každých 28 dní a 40 mg dexamethasonu denně 1. až 4., 9. až 12.
a 17. až 20. den každých 28 dní po dobu prvních čtyř cyklů. Pacientům randomizovaným do ramene
s lenalidomidem/nízkou dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně 1. až 21.
den každých 28 dní a nízká dávka dexamethasonu – 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den každých 28 dní.
V ramenu s lenalidomidem/nízkou dávkou dexamethasonu 20 pacientů (9,1 %) podstoupilo alespoň
jedno přerušení léčby v porovnání s 65 pacienty (29,3 %) ve skupině s lenalidomidem/standardní
dávkou dexamethasonu.

V post-hoc analýze byla pozorována nižší úmrtnost u skupiny s lenalidomidem/nízkou dávkou
dexamethasonu, a to 6,8 % (15/220), oproti 19,3 % (43/223) u skupiny s lenalidomidem/standardní
dávkou dexamethasonu, u populace pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem,
při mediánu sledování 72,3 týdnů.

Při delší době sledování má však rozdíl v celkovém přežití ve prospěch lenalidomidu/nízké dávky
dexamethasonu klesající tendenci.


Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných,
dvojitě slepých a placebem kontrolovaných studiích fáze 3 (MM-009 a MM-010) kontrolovaných
paralelními skupinami. Pacientům s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali předchozí léčbu,
byl podáván buď lenalidomid s dexamethasonem, nebo jen dexamethason samotný. Ze 353 pacientů
ve studiích MM-009 a MM-010 užívajících lenalidomid/dexamethason bylo 45,6 % ve věku 65 let
nebo starších. Ze 704 pacientů hodnocených ve studiích MM-009 a MM-010 bylo 44,6 % ve věku
65 let nebo starších.

V obou studiích užívali pacienti ve skupině lenalidomid/dexamethason (len/dex) 25 mg lenalidomidu
perorálně jednou denně 1.-21. den a odpovídající placebové tobolky jednou denně 22.-28. den
každého 28denního cyklu. Pacienti ve skupině placebo/dexamethason (placebo/dex) užívali
tobolku placeba 1.-28. den každého 28denního cyklu. Pacienti v obou léčebných skupinách užívali
perorálně 40 mg dexamethasonu jednou denně 1.-4., 9.-12. a 17.-20. den každého 28denního cyklu
po první 4 cykly terapie. Dávka dexamethasonu byla po uplynutí 4 cyklů snížena na 40 mg jednou
denně 1.-4. den každého 28denního cyklu. V obou studiích léčba pokračovala až do progrese
nemoci. V obou studiích byly povoleny úpravy dávek na základě klinických a laboratorních nálezů.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byl čas do progrese (Time to Progression,
TTP). V rámci studie MM-009 bylo hodnoceno celkem 353 pacientů; 177 ve skupině len/dex
a 176 ve skupině placebo/dex. Ve studii MM-010 bylo hodnoceno celkem 351 pacientů; 176 ve
skupině len/dex a 175 ve skupině placebo/dex.

V obou studiích byly počáteční demografické parametry a parametry vztahující se k onemocnění
u skupin len/dex a placebo/dex srovnatelné. Obě populace pacientů vykazovaly medián věku 63 let
a srovnatelný poměr mužů a žen. Stav dle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) byl u obou
skupin srovnatelný, stejně jako počet a typ předchozích terapií.

Podle plánu prováděná prozatímní analýza obou studií ukázala, že pro primární cílový parametr
účinnosti, TTP (medián délky pokračovací léčby činil 98,0 týdnů), byla kombinace len/dex
statisticky významně účinnější (p <0,00001) než dexamethason samotný. Četnost úplných odpovědí
a celkových odpovědí ve skupině len/dex byla také významně vyšší než ve skupině placebo/dex, a to
v obou studiích. Výsledky těchto analýz následně vedly k odslepení obou studií, aby pacienti ve
skupině placebo/dex mohli užívat léčbu kombinací len/dex.

Rozšířená následná analýza účinnosti byla provedena se střední dobou pokračovací léčby
130,7 týdne. Tabulka 11 souhrnně uvádí výsledky analýzy účinnosti pokračovací léčby – souhrnné
studie MM-009 a MM-010.

V této souhrnné rozšířené analýze pokračovací léčby činil medián TTP 60,1 týdne (95% CI: 44,3;
73,1) u pacientů léčených len/dex (n=353) oproti 20,1 týdnům (95% CI: 17,7; 20,3) u pacientů
léčených placebem/dex (n=351). Medián přežití bez progrese činil 48,1 týdne (95% CI: 36,4; 62,1)
u pacientů léčených len/dex oproti 20,0 týdnům (95% CI: 16,1; 20,1) u pacientů léčených
placebem/dex. Medián délky léčby byl 44,0 týdny (min: 0,1, max: 254,9) pro len/dex a 23,1 týdne
(min: 0,3; max: 238,1) pro placebo/dex. Četnost úplných odpovědí (Complete Response, CR),
částečných odpovědí (Partial Response, PR) a celkových odpovědí (CR+PR) ve skupině len/dex
zůstává významně vyšší než ve skupině placebo/dex, a to v obou studiích. Medián celkového přežití
(Overall Survival, OS) v rozšířené analýze pokračovací léčby souhrnných studií je 164,3 týdny (95%
CI: 145,1; 192,6) u pacientů léčených len/dex oproti 136,4 týdnům (95% CI: 113,1; 161,7)
u pacientů léčených placebem/dex. Ačkoli 170 z 351 pacientů randomizovaných k léčbě
placebem/dex dostávalo po progresi onemocnění nebo odslepení studií lenalidomid, souhrnná
analýza celkového přežití prokázala statisticky významný prospěch v přežití skupiny původně léčené
len/dex oproti skupině léčené placebem/dex (HR=0,833; 95% CI = [0,687; 1,009], p=0,045).


Tabulka 11. Souhrn výsledků z analýz účinnosti od data ukončení rozšířené pokračovací léčby
– souhrnné studie MM-009 a MM-010 (ukončené 23. července 2008 a 2. března 2008 v tomto
pořadí)
Cílový parametr len/dex (n=353) placebo/dex (n=351)
Čas do události HR [95% CI], p-hodnotaa
Čas do progrese
Medián [95% CI], týdny
60,[44,3; 73,1]
20,[17,7; 20,3]
0,350 [0,287; 0,426],
p <0,Přežití bez progrese
Medián [95% CI], týdny
48,[36,4; 62,1]
20,[16,1; 20,1]
0,393 [0,326; 0,473],
p <0,Celkové přežití
Medián [95% CI], týdny
Četnost celkového přežití po
roce
164,[145,1; 192,6]
82 %
136,[113,1; 161,7]
75 %
0,[0,687; 1,009],
p=0,Četnost odpovědí Pravděpodobnost [95% CI], p-hodnotab
Celková odpověď [n, %]
Úplná odpověď [n, %]
212 (60,1)
58 (16,4)
75 (21,4)
11 (3,1)
5,53 [3,97; 7,71], p <0,6,08 [3,13; 11,80], p <0,a: Dvoustranný log rank test, který porovnává křivky přežívání mezi léčebnými skupinami.
b: Dvoustranný chí-kvadrát test s korekcí kontinuity.

Folikulární lymfom
AUGMENT - CC-5013-NHL-007
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem versus rituximab a placebo byly
hodnoceny u pacientů s relabujícím/refrakterním iNHL, včetně FL, v multicentrické, randomizované,
dvojitě zaslepené, kontrolované studii fáze 3 (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).
Celkem 358 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným MZL nebo FL stupně 1, nebo 3a (CD20+ zjištěné průtokovou cytometrií nebo histochemicky) bylo dle hodnocení
zkoušejícího nebo místního patologa randomizováno v poměru 1:1. Pacienti byli dříve léčeni
nejméně jednou předcházející systémovou chemoterapií, imunoterapií nebo chemoimunoterapií.

Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 20 mg jednou denně prvních 21 dní opakovaných
28denních cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity. Dávka rituximabu byla 375 mg/m2 každý
týden v 1. cyklu (1., 8., 15, a 22. den) a 1. den každého 28denního cyklu ve 2. až 5. cyklu. Všechny
výpočty dávek rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu pacienta (Body Surface Area,
BSA) při použití skutečné tělesné hmotnosti pacienta.

Základní demografické charakteristiky a charakteristiky vztahující se k onemocnění byly mezi
léčebnými skupinami obdobné.
Primárním cílem studie bylo srovnat účinnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem
s rituximabem a placebem u pacientů s relabujícím/refrakterním FL stupně 1, 2 nebo 3a nebo MZL.
Stanovení účinnosti bylo založeno na PFS jako primárním cílovém parametru hodnoceného IRC za
použití kritérií Mezinárodní pracovní skupiny (International Working Group, IWG) z roku 2007, ale
bez pozitronové emisní tomografie (Positron Emission Tomography, PET).

Sekundárními cíli studie bylo srovnat bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem
s rituximabem a placebem. Dalšími sekundárními cíli bylo porovnat účinnost rituximabu
a lenalidomidu versus rituximabu a placeba za použití následujících dalších parametrů účinnosti:
četnosti celkové odpovědi (ORR), výskytu CR a trvání odpovědi (DoR) podle IWG 2007 bez PET
a OS.

Výsledky z celkové populace zahrnující pacienty s FL a MZL ukázaly, že při mediánu následného
sledování 28,3 měsíce splnila studie primární cílový parametr PFS s poměrem rizika (HR) (95%
interval spolehlivosti [CI]) 0,45 (0,33;0,61), p-hodnota < 0,0001. Výsledky účinnosti v populaci
s folikulárním lymfomem jsou prezentovány v tabulce 12.


Tabulka 12. Souhrn údajů o účinnosti u pacientů s folikulárním lymfomem – studie CC-NHL-007
FL
(n=295)
Lenalidomid a rituximab
(n=147)
Placebo a rituximab
(n=148)
Přežití bez progrese (PFS) (pravidla upravená podle EMA)
Medián PFSa (95% CI)
(měsíce)
39,(25,1; NE)
13,(11,2; 16,0)
HR [95% CI] 0,40 (0,29; 0,55)b
p-hodnota < 0,0001c
Objektivní odpověďd (CR +PR), n (%)
(IRC, 2007 IWGRC)
95% CIf

118 (80,3)
(72,9; 86,4)

82 (55,4)
(47,0; 63,6)
Úplná odpověďd, n (%)
(IRC, 2007 IWGRC)
95% CIf
51 (34,7)
(27,0; 43,0)
29 (19,6)
(13,5; 26,9)
Trvání odpovědid (medián) (měsíce)
95% CIa
36,(24,9; NE)
15,(11,2; 25,0)
Celkové přežitíd,e (OS)
Poměr OS ve 2 letech
%
139 (94,8)
(89,5; 97,5)
127 (85,8)
(78,5; 90,7)
HR [95% CI] 0,45 (0,22; 0,92)b
Následné sledování
Medián trvání sledování (min, max)
(měsíce)
29,(0,5; 50,9)
27,(0,6; 50,9)
a Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu.
b poměr rizika a jeho interval spolehlivosti byly odhadnuty na základě nestratifikovaného Coxova modelu proporcionálních
rizik.
c p-hodnota je založená na log-rank testu.
d Sekundární a průzkumové cílové parametry nejsou α-kontrolovány.
e S mediánem následného sledování 28,6 měsíce bylo zaznamenáno 11 úmrtí ve skupině R2 a 24 úmrtí v kontrolní skupině.
f Exaktní interval spolehlivosti pro binomickou distribuci.

Folikulární lymfom u pacientů refrakterních k rituximabu
MAGNIFY - CC-5013-NHL-008
Do úvodního léčebného období s 12 cykly léčby lenalidomidem plus rituximabem bylo zařazeno
celkem 232 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným FL (stupně 1, 2 nebo 3a
nebo MZL), dle hodnocení zkoušejícího nebo místního patologa. Pacienti, kteří dosáhli CR/CRu, PR
nebo SD do konce období počáteční léčby, byli randomizováni ke vstupu do udržovacího léčebného
období. Všichni pacienti zařazení do studie museli být dříve léčeni nejméně jednou předcházející
systémovou léčbou lymfomu. Na rozdíl od studie NHL-007 zahrnovala studie NHL-008 pacienty,
kteří byli refrakterní k rituximabu (žádná odpověď nebo relaps během 6 měsíců po léčbě
rituximabem nebo dvojitě refrakterní k rituximabu a chemoterapii).

Během období počáteční léčby byl lenalidomid podáván v dávce 20 mg 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů až po 12 cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity, do odvolání souhlasu nebo do
progrese onemocnění. Dávka rituximabu byla 375 mg/m2 každý týden v 1. cyklu (1., 8., 15., a 22.
den) a 1. den každého druhého 28denního cyklu (3., 5., 7., 9. a 11. cyklus) až po 12 cyklů léčby.
Všechny výpočty dávek rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu pacienta (Body
Surface Area, BSA) při použití skutečné tělesné hmotnosti pacienta.


Uvedené údaje jsou založeny na prozatímní analýze se zaměřením na období počáteční léčby
u jednoho ramene. Stanovení účinnosti je založeno na ORR stanoveného pomocí nejlepší odpovědi
jako primárního cílového parametru za použití úpravy kritérií odpovědi podle mezinárodní pracovní
skupiny (IWGRC) z roku 1999. Sekundárním cílem bylo vyhodnotit další parametry účinnosti, např.
DoR.

Tabulka 13. Souhrn údajů celkové účinnosti (období indukční léčby) – studie CC-5013-NHL-
Všichni pacienti Pacienti s FL

Celkem

n=187a
Refrakterní
k rituximabu:
Ano
n=Refrakterní
k rituximabu:
Ne
n=
Celkem

n=Refrakterní
k rituximabu:
Ano
n=Refrakterní
k rituximabu:
Ne
n=ORR, n (%)
(CR+CRu+PR)
127 (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3)
CRR, n (%)
(CR+Cru)
79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3)
Počet pacientů
s odpovědí
n=127 n=45 n=82 n=104 n=35 n=% pacientů s DoRb
≥ 6 měsíců (95%
CI)c
93,(85,1; 96,8)
90,(73,0; 96,8)
94,(83,9; 98,2)
94,(85,5; 97,9)
96,(74,8; 99,4)
93,(81,0; 97,9)
% pacientů s DoRb
≥ 12 měsíců (95%
CI)c
79,(67,4; 87,0)
73,(51,2; 86,6)
82,(67,5; 90,9)
79,(65,5; 88,3)
73,(43,0; 89,8)
81,(64,8; 91,0)
CI = interval spolehlivosti; DOR = trvání odpovědi; FL = folikulární lymfom
a Základní analyzovanou populací v této studii je populace hodnotitelná z hlediska účinnosti indukční léčby (Induction
Efficacy Evaluable, IEE).
b Trvání odpovědi je definováno jako čas (v měsících) od úvodní odpovědi (alespoň PR) do zdokumentované progrese
onemocnění nebo úmrtí, cokoli nastalo dříve.
c Statistické údaje získané na základě Kaplanovy-Meierovy metody. 95% CI je založen na vzorci dle Grenwooda.
Poznámky: Analýza se provádí pouze u pacientů, kteří dosáhli PR nebo lepší odpovědi po datu první dávky indukčního
období a před obdobím jakékoliv udržovací léčby a jakoukoliv následnou terapií lymfomu v indukčním období.
Procentuální hodnota je založena na celkovém počtu pacientů s odpovědí.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila přípravku obsahujícímu lenalidomid specifickou
výjimku, která se vztahuje na všechny podskupiny pediatrické populace v případech nádorových
onemocnění zralých B-buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Lenalidomid má asymetrický atom uhlíku a může proto existovat ve dvou opticky účinných formách
S(-) a R(+). Lenalidomid se vyrábí jako racemická směs obou. Lenalidomid je obecně rozpustnější
v organických rozpouštědlech, ale největší rozpustnost jeví v 0,1N roztoku HCl.

Absorpce
Lenalidomid je u zdravých dobrovolníků po perorálním podání na lačno rychle absorbován
a maximální plazmatické koncentrace dosahuje po 0,5 až 2 hodinách po podání. U pacientů
i u zdravých dobrovolníků roste maximální koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou koncentrace-
času (AUC) úměrně s dávkou. Opakované dávky nezpůsobují výraznou kumulaci léčivého
přípravku. Relativní expozice S- a R- stereoizomerům lenalidomidu v plazmě je přibližně 56 %
a 44 %.

Při současném podávání stravy s vysokým obsahem tuku a vysoce kalorické stravy u zdravých
dobrovolníků dochází ke snížení míry absorpce, což je důvodem zhruba 20% poklesu plochy pod
křivkou koncentrace-času (AUC) a 50% poklesu u Cmax v plazmě. Avšak v hlavních registračních
studiích u pacientů s mnohočetným myelomem, při kterých byla stanovena účinnost a bezpečnost
lenalidomidu, byl léčivý přípravek podáván bez ohledu na příjem potravy. Lenalidomid tedy lze
podávat s jídlem nebo bez jídla.


Analýzy farmakokinetiky u populací naznačují, že míra perorální absorpce lenalidomidu je
u pacientů s MM podobná.

Distribuce
Vazba lenalidomidu značeného izotopem 14C na plazmatické proteiny in vitro byla slabá; průměrná
vazba činila 23 % u pacientů s mnohočetným myelomem a 29 % u zdravých dobrovolníků.

Lenalidomid je přítomen v semeni člověka (<0,01 % dávky) po podání 25 mg/den a léčivý přípravek
je v semeni zdravého dobrovolníka nedetekovatelný 3 dny po ukončení užívání látky (viz bod 4.4).

Biotransformace a eliminace
Výsledky metabolických studií in vitro na lidském materiálu naznačují, že lenalidomid není
metabolizován enzymy cytochromu P450, což naznačuje, že podání lenalidomidu spolu s léčivými
přípravky inhibujícími enzymy cytochromu P450 pravděpodobně nepovede u člověka
k metabolickým interakcím léčivých přípravků. Studie in vitro naznačují, že lenalidomid nemá
inhibiční účinek na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1. Proto
je nepravděpodobné, že by lenalidomid vyvolal klinicky významné interakce léčivých přípravků při
podávání se substráty těchto enzymů.

Studie provedené in vitro naznačují, že lenalidomid není substrátem proteinu rezistence karcinomu
prsu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), transportních proteinů mnohočetné lékové
rezistence (Multidrug Resistance Protein , MRP) MRP1, MRP2 nebo MRP3, přenašečů organických
aniontů (Organic Anion Transporters, OAT) OAT1 a OAT3, transportního polypeptidu organických
aniontů 1B1 (Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1, OATP1B1), přenašečů organických
kationtů (Organic Cation Transporter, OCT) OCT1 a OCT2, proteinu mnohočetné lékové a toxinové
extruze (Multidrug and Toxin Extrusion Protein, MATE) MATE1 a neobvyklých přenašečů
organických kationtů (Organic Cation Transporters Novel, OCTN) OCTN1 a OCTN2.

In vitro studie naznačují, že lenalidomid nevykazuje inhibiční účinek na exportní pumpu žlučových
solí u člověka (Bile Salt Export Pump, BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1Ba OCT2.
Větší část lenalidomidu je vylučována ledvinami. Podíl renálního vylučování na celkové clearance
byl u osob s normální funkcí ledvin 90 %, 4 % lenalidomidu bylo vylučováno stolicí.

Lenalidomid je velmi slabě metabolizován, neboť 82 % dávky je vylučováno v nezměněné formě
ledvinami. Hydroxylenalidomid představuje 4,59 % a N-acetyllenalidomid 1,83 % z vyloučené
dávky. Renální clearance lenalidomidu přesahuje rychlost glomerulární filtrace, a proto je aspoň do
jisté míry aktivně vylučován.

Při dávkách 5 až 25 mg/den činí poločas v plazmě u zdravých dobrovolníků přibližně 3 hodiny
a u pacientů s mnohočetným myelomem se pohyboval v rozmezí 3 až 5 hodin.

Starší pacienti
Nebyly provedeny žádné zvláštní klinické studie zaměřené na hodnocení farmakokinetiky
lenalidomidu u starších pacientů. Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty ve
věkovém rozmezí 39 až 85 let a naznačují, že věk neovlivňuje clearance lenalidomidu (expozici
v plazmě). U starších pacientů je snížení funkce ledvin pravděpodobnější, proto je třeba při volbě
dávky postupovat opatrně a je vhodné funkci ledvin sledovat.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika lenalidomidu byla hodnocena u subjektů s poruchou funkce ledvin v důsledku
nemaligních stavů. V této studii byly použity dvě metody klasifikace renální funkce: renální
clearance kreatininu měřená za 24 hodin a odhad clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaultova
vzorce. Výsledky naznačují, že se slábnoucí funkcí ledvin (<50 ml/min) úměrně klesá celková
clearance lenalidomidu s následkem nárůstu AUC. Hodnota AUC byla zvýšena přibližně 2,5násobně
u subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin, 4násobně u subjektů s těžkou poruchou funkce

ledvin a 5násobně u subjektů v konečném stadiu onemocnění ledvin v porovnání se skupinou
zahrnující subjekty s normální funkcí ledvin i subjekty s mírnou poruchou funkce ledvin. Poločas
lenalidomidu se zvýšil z přibližně 3,5 hodin u pacientů s clearance kreatininu >50 ml/min na více než
hodin u pacientů se sníženou funkcí ledvin (<50 ml/min). Avšak porucha funkce ledvin nezměnila
absorpci lenalidomidu po perorálním podání. Hodnoty Cmax byly u zdravých jedinců a pacientů
s poruchou funkce ledvin podobné. Přibližně 30 % léčivého přípravku distribuovaného v těle bylo
vyloučeno v průběhu jedné 4hodinové dialýzy. Doporučené úpravy dávek u pacientů s poruchou
funkce ledvin jsou popsány v bodu 4.2.

Porucha funkce jater
Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty s mírným poškozením funkce jater (n=16,
celkový bilirubin >1 až ≤1,5 x horní hranice normálu nebo AST > horní hranice normálu)
a naznačují, že mírné poškození funkce jater neovlivňuje clearance lenalidomidu (expozici
v plazmě). Nejsou dostupné žádné údaje týkající se pacientů se středně závažným až závažným
poškozením funkce jater.

Další vnitřní faktory
Analýzy farmakokinetiky populací naznačují, že tělesná hmotnost (33-135 kg), pohlaví, rasa a typ
hematologických malignit (MM) nemají klinicky významný účinek na clearance lenalidomidu
u dospělých pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byla provedena studie embryofetálního vývoje na opicích, kterým byl podáván lenalidomid
v dávkách od 0,5 mg/kg/den až po 4 mg/kg/den. Výsledky této studie naznačují, že lenalidomid
způsobuje vnější malformace zahrnující neprůchodný anální otvor a malformace horních a dolních
končetin (zahnuté, zkrácené, deformované, zkroucené a/nebo chybějící části končetin, oligo- a/nebo
polydaktylie) u potomků samic opic, které během gravidity dostávaly tuto účinnou látku.

U jednotlivých plodů byly též pozorovány různé viscerální následky (změny barvy, červená ložiska
na různých orgánech, malé bezbarvé části tkáně nad atrioventrikulární chlopní, malý žlučník,
zdeformovaná bránice).

Lenalidomid má potenciál akutně toxických účinků; minimální letální dávky u hlodavců byly
>2000 mg/kg/den. Opakované perorální podání 75, 150 a 300 mg/kg/den potkanům po dobu až
26 týdnů přineslo reverzibilní s léčbou související nárůst v mineralizaci v ledvinných pánvičkách
u všech 3 dávek, zejména u samic. Za hladinu bez jakýchkoli nežádoucích účinků (No Observed
Adverse Effect Level, NOAEL) byla považována hodnota nižší než 75 mg/kg/den, a tato hodnota je
přibližně 25násobně vyšší než denní expozice u člověka (stanovena na základě AUC expozice).
Opakované perorální dávky 4 a 6 mg/kg/den u opic po dobu až 20 týdnů způsobily mortalitu
a významné toxické účinky (podstatný úbytek tělesné hmotnosti, snížení počtu erytrocytů, leukocytů
a trombocytů, krvácení řady orgánů, zánět gastrointestinálního traktu a atrofii lymfatické tkáně
a kostní dřeně). Opakované perorální podávání 1 a 2 mg/kg/den opicím po dobu až 1 roku mělo za
následek reverzibilní změny celularity kostní dřeně, mírný pokles poměru myeloidních/erytroidních
buněk a atrofii thymu. Při dávce 1 mg/kg/den, přibližně odpovídající stejné dávce u člověka na
základě srovnání AUC, byla zjištěna mírná suprese počtu leukocytů.

Studie mutagenity in vitro (bakteriální mutace, lidské lymfocyty, lymfom u myší, transformace
embryonálních buněk syrského křečka) a in vivo (mikronukleus u potkanů) neodhalily žádné účinky
na úrovni genu ani chromozomu související s lékem. Studie kancerogenity nebyly realizovány.

Dříve byly provedeny studie vývojové toxicity u králíků. V těchto studiích byly králíkům perorálně
podávány dávky 3, 10 a 20 mg/kg/den. Při dávce 10 a 20 mg/kg/den byla pozorována nepřítomnost
středního plicního laloku s četností závislou na dávce a při dávce 20 mg/kg/den byla pozorována
dislokace ledvin. Přestože byly tyto účinky zjištěny při koncentracích toxických pro matku, účinek
mohl být i přímý. Při dávkách 10 a 20 mg/kg/den byly také zjištěny odchylky ve stavbě měkkých
tkání a kostry plodu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Laktosa
Mikrokrystalická celulosa (E 460)
Sodná sůl kroskarmelosy (E 468)
Magnesium-stearát (E 470b)

Tobolka
Lenalidomide Grindeks 2,5 mg tvrdé tobolky
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina
Brilantní modř FCF (E 133)
Žlutý oxid železitý (E 172)

Lenalidomide Grindeks 5 mg tvrdé tobolky
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina

Lenalidomide Grindeks 7,5 mg tvrdé tobolky
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina
Žlutý oxid železitý (E 172)

Lenalidomide Grindeks 10 mg tvrdé tobolky
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina
Žlutý oxid železitý (E 172)
Brilantní modř FCF (E 133)

Lenalidomide Grindeks 15 mg tvrdé tobolky
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina
Brilantní modř FCF (E 133)

Lenalidomide Grindeks 20 mg tvrdé tobolky
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina
Brilantní modř FCF (E 133)
Žlutý oxid železitý (E 172)

Lenalidomide Grindeks 25 mg tvrdé tobolky
Oxid titaničitý E Želatina

Barva k potisku
Šelak (E 904)
Propylenglykol (E 1520)
Černý oxid železitý (E 172)
Hydroxid draselný (E 525)
Koncentrovaný roztok amoniaku (E 527)

6.2 Inkompatibility


Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/PVC/Aclar/PVC blistr.

Velikost balení: 7, 21 tobolek
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky se nesmí otvírat ani drtit. Pokud se prášek lenalidomidu dostane do kontaktu s pokožkou, je
nutné pokožku okamžitě a důkladně umýt mýdlem a vodou. Pokud se lenalidomid dostane do
kontaktu se sliznicemi, je nutné postižená místa důkladně opláchnout vodou.

Zdravotničtí pracovníci a ošetřující personál musí při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat
jednorázové rukavice. Aby se zabránilo expozici kůže, mají se rukavice poté opatrně sundat, umístit
do uzavíratelného plastového polyethylenového pytle a zlikvidovat v souladu s místními požadavky.
Ruce je poté nutné důkladně omýt mýdlem a vodou. Ženy, které jsou těhotné, nebo mají podezření,
že by mohly být těhotné, nesmí s blistrem ani tobolkou manipulovat (viz bod 4.4).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být vrácen do lékárny kvůli bezpečné likvidaci
v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AS GRINDEKS.
Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Lotyšsko
Tel: +371 Fax: +371 e-mail: grindeks@grindeks.lv


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Lenalidomide Grindeks 2,5 mg tvrdé tobolky: 44/048/18-C
Lenalidomide Grindeks 5 mg tvrdé tobolky: 44/049/18-C
Lenalidomide Grindeks 7,5 mg tvrdé tobolky: 44/050/18-C
Lenalidomide Grindeks 10 mg tvrdé tobolky: 44/051/18-C
Lenalidomide Grindeks 15 mg tvrdé tobolky: 44/052/18-C
Lenalidomide Grindeks 20 mg tvrdé tobolky: 44/053/18-C
Lenalidomide Grindeks 25 mg tvrdé tobolky: 44/054/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 1.


10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 5.