Lenalidomide grindeks Bezpečnost (v těhotenství)

Byla provedena studie embryofetálního vývoje na opicích, kterým byl podáván lenalidomid
v dávkách od 0,5 mg/kg/den až po 4 mg/kg/den. Výsledky této studie naznačují, že lenalidomid
způsobuje vnější malformace zahrnující neprůchodný anální otvor a malformace horních a dolních
končetin (zahnuté, zkrácené, deformované, zkroucené a/nebo chybějící části končetin, oligo- a/nebo
polydaktylie) u potomků samic opic, které během gravidity dostávaly tuto účinnou látku.

U jednotlivých plodů byly též pozorovány různé viscerální následky (změny barvy, červená ložiska
na různých orgánech, malé bezbarvé části tkáně nad atrioventrikulární chlopní, malý žlučník,
zdeformovaná bránice).

Lenalidomid má potenciál akutně toxických účinků; minimální letální dávky u hlodavců byly
>2000 mg/kg/den. Opakované perorální podání 75, 150 a 300 mg/kg/den potkanům po dobu až
26 týdnů přineslo reverzibilní s léčbou související nárůst v mineralizaci v ledvinných pánvičkách
u všech 3 dávek, zejména u samic. Za hladinu bez jakýchkoli nežádoucích účinků (No Observed
Adverse Effect Level, NOAEL) byla považována hodnota nižší než 75 mg/kg/den, a tato hodnota je
přibližně 25násobně vyšší než denní expozice u člověka (stanovena na základě AUC expozice).
Opakované perorální dávky 4 a 6 mg/kg/den u opic po dobu až 20 týdnů způsobily mortalitu
a významné toxické účinky (podstatný úbytek tělesné hmotnosti, snížení počtu erytrocytů, leukocytů
a trombocytů, krvácení řady orgánů, zánět gastrointestinálního traktu a atrofii lymfatické tkáně
a kostní dřeně). Opakované perorální podávání 1 a 2 mg/kg/den opicím po dobu až 1 roku mělo za
následek reverzibilní změny celularity kostní dřeně, mírný pokles poměru myeloidních/erytroidních
buněk a atrofii thymu. Při dávce 1 mg/kg/den, přibližně odpovídající stejné dávce u člověka na
základě srovnání AUC, byla zjištěna mírná suprese počtu leukocytů.

Studie mutagenity in vitro (bakteriální mutace, lidské lymfocyty, lymfom u myší, transformace
embryonálních buněk syrského křečka) a in vivo (mikronukleus u potkanů) neodhalily žádné účinky
na úrovni genu ani chromozomu související s lékem. Studie kancerogenity nebyly realizovány.

Dříve byly provedeny studie vývojové toxicity u králíků. V těchto studiích byly králíkům perorálně
podávány dávky 3, 10 a 20 mg/kg/den. Při dávce 10 a 20 mg/kg/den byla pozorována nepřítomnost
středního plicního laloku s četností závislou na dávce a při dávce 20 mg/kg/den byla pozorována
dislokace ledvin. Přestože byly tyto účinky zjištěny při koncentracích toxických pro matku, účinek
mohl být i přímý. Při dávkách 10 a 20 mg/kg/den byly také zjištěny odchylky ve stavbě měkkých
tkání a kostry plodu.