Latanoprost/timolol aurovitas Bezpečnost (v těhotenství)

latanoprostu se u 33 % pacientů projevila pigmentace duhovky (viz bod 4.4). Jiné oční nežádoucí
účinky jsou obvykle přechodné a objevují se po aplikaci dávky. V případě timololu je většina
závažných nežádoucích účinků v podstatě systémového charakteru a zahrnuje bradykardii, arytmii,
městnavé srdeční selhání, bronchospazmus a alergické reakce.

Jako i jiné topicky podávané oční léky se timolol absorbuje do systémového oběhu. To může způsobit
podobné nežádoucí účinky jako jsou pozorovány při celkovém podávání betablokátorů. Incidence

systémových nežádoucích účinků po lokálním očním podání je nižší než po systémovém podání.
Uvedené nežádoucí účinky zahrnují účinky pozorované v rámci třídy očních beta-blokátorů.

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky související s léčbou, které byly pozorovány v klinických studiích
s latanoprostem a timololem.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až
<1/10), Méně časté (≥1/1000 to <1/100)

Třída orgánových
systémů
Velmi časté
(≥1/10)
Časté
(≥1/100 až <1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až <1/100)
Poruchy nervového
systému Bolest hlavy
Poruchy oka Zvýšená pigmentace duhovky
Podráždění oka (včetně
bodání, pálení, svědění,
pocitu cizího tělesa v
oku), bolest oka
Hyperemie oka,
konjunktivitida,
rozmazané vidění,
zvýšené slzení,
blefaritida, poruchy
rohovky

Poruchy kůže a
podkožní tkáně Kožní vyrážka, pruritus


Další nežádoucí účinky byly popsány jako specifické pro jednotlivé složky léčivého přípravku buď z
klinických studií, spontánních hlášení nebo z dostupné z literatury.

U latanoprostu se jedná o:

Tabulka 2 s nežádoucími účinky: Latanoprost
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Herpetická keratitida
Poruchy nervového systému Závratě
Poruchy oka Změny řas a chloupků očního víčka
(prodloužení, zesílení, pigmentace, nárůst jejich
počtu); keratitis punctata; periorbitální edém;
iritida/ uveitida; makulární edém včetně
cystoidního makulárního edému (u afakických
pacientů, pseudofakických pacientů s rupturou
zadního pouzdra oční čočky nebo u pacientů se
známými rizikovými faktory pro vznik
makulárního edému), suché oko, keratitida,
korneální edém; korneální eroze, trichiáza; cysta
na duhovce; fotofobie; změny okolí oka a víčka,
které mají za následek prohloubení záhybu
očního víčka; edém očního víčka; lokalizovaná
kožní reakce na očních víčkách,
pseudopemfigoid oční spojivky+; ztmavnutí
kůže očních víček
Srdeční poruchy Angina pectoris; nestabilní angina pectoris;
palpitace
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Asthma bronchiale, zhoršení astmatu, dyspnoe
Gastrointestinální poruchy Nauzea*, zvracení*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně
Bolest kloubů, bolest svalů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Bolest na hrudi


+Může potenciálně souviset s konzervační látkou benzalkonium-chloridem.
* Zaznamenané s frekvencí méně časté

U timololu se jedná o:

Tabulka 3 s nežádoucími účinky: Timolol-maleinát (oční podání)

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního systému Systémové alergické reakce zahrnující
angioedém, kopřivku, lokalizovanou a
generalizovanou vyrážku, pruritus,
anafylaktickou reakci
Poruchy metabolismu a výživy Hypoglykemie
Psychiatrické poruchy Insomnie, deprese, noční můry, ztráta paměti,
halucinace
Poruchy nervového systému Synkopa, cévní mozková příhoda, cerebrální
ischemie, zvýšený výskyt známek a příznaků
onemocnění myasthenia graviszávrať,
parestezie, bolest hlavy
Poruchy oka Známky a příznaky podráždění očí (např.
pálení, bodání, svědění, slzení a zarudnutí),
blefaritida, keratitida, rozmazané vidění a
odchlípení chorioidey po filtračním výkonu (viz
bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro
použití), snížená citlivost rohovky, suché oči,
korneální eroze, ptóza, diplopie.
Poruchy ucha a labyrintu Tinitus
Srdeční poruchy Bradykardie, bolest na hrudi, palpitace, edém,
arytmie, městnavé srdeční selhání,
atrioventrikulární blokáda, srdeční zástava,
srdeční selhání
Cévní poruchy Hypotenze, Raynaudův fenomén, chladné ruce a
nohy
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Bronchospasmus (především u pacientů s již
přítomným bronchospastickým onemocněním),
dyspnoe, kašel
Gastrointestinální poruchy Dysgeuzie, nauzea, dyspepsie, průjem, sucho v
ústech, bolest břicha, zvracení
Poruchy kůže a podkožní tkáně Alopecie, psoriaziformní vyrážka, exacerbace
psoriázy, kožní vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně
Myalgie
Poruchy reprodukčního systému a prsu Sexuální dysfunkce, snížené libido
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Astenie, únava

U některých pacientů s výrazně porušenou rohovkou byly v souvislosti s použitím očních kapek
obsahujících fosfáty velmi vzácně hlášeny případy kalcifikace rohovky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9 Předávkování

O předávkování latanoprostem/timololem u lidí nejsou k dispozici žádné údaje.

Symptomy
Symptomy systémového předávkování timololem jsou: bradykardie, hypotenze, bronchospasmus a
zástava srdce.

Kromě podráždění očí a konjunktivální hyperemie se při předávkování latanoprostem neobjevily
žádné další oční nebo systémové nežádoucí účinky.

Léčba
Pokud se objeví příznaky předávkování, léčba má být symptomatická a podpůrná. Pro případ
náhodného požití, mohou být užitečné následující informace:
Studie prokázaly, že timolol nelze odstranit dialýzou. Je nutný výplach žaludku.
Latanoprost je významně metabolizován při prvním průchodu játry. Intravenózní infuze mikrogramů/kg nevyvolala u zdravých dobrovolníků žádné příznaky, dávka 5,5 - 10 mikrogramů/kg
však vyvolala nauzeu, bolest břicha, závratě, únavu, návaly horka a pocení. Tyto příznaky byly mírně
až středně závažné a bez jakékoliv léčby vymizely do 4 hodin po ukončení infuze.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologika, beta-blokátory – timolol, kombinace
ATC kód: S01ED51

Mechanismus účinku

Přípravek Latanoprost/Timolol Aurovitas 50 mikrogramů/5 mg oční kapky, roztok obsahuje dvě
složky: latanoprost a timolol-maleinát. Obě látky snižují zvýšený nitrooční tlak (IOP), ale každá jiným
mechanismem účinku. Kombinovaný účinek vede k aditivnímu účinku na snížení nitroočního tlaku,
než je tomu při podání těchto látek samostatně.

Léčivá látka latanoprost, analog prostaglandinu F2α, je selektivní agonista prostanoidních FP
receptorů, který snižuje nitrooční tlak zvýšením odtoku komorové vody z oka. Hlavní mechanismus
účinku je založen na zvýšení odtoku komorové vody uveosklerální cestou. Zároveň bylo u člověka
zjištěno i určité zvýšení snadnosti odtoku (snížení odtokové rezistence trámčiny). Latanoprost nemá
významný vliv na tvorbu nitrooční tekutiny, hematookulární bariéru a na intraokulární krevní oběh.
Dlouhodobá léčba latanoprostem u opic po extrakapsulární extrakci čočky neměla žádný vliv na
retinální cévy, jak bylo patrné z vyšetření fluorescenční angiografií. Během krátkodobé léčby
latanoprostem u pacientů s pseudofakií nedošlo k prosakování fluoresceinu v oblasti zadního segmentu
oka.

Timolol je neselektivní blokátor beta-1 a beta-2 (non-selektivní) adrenergních receptorů, který nemá
významnější vnitřní sympatomimetickou aktivitu, přímý myokardiálně depresivní nebo membrány
stabilizující účinek. Timolol snižuje nitrooční tlak snížením tvorby tekutiny v ciliárním epitelu. Přesný
mechanismus účinku není ještě zcela stanoven, ale pravděpodobně se jedná o inhibici zvýšené syntézy
cyklického AMP, způsobenou endogenní beta-adrenergní stimulací. Timolol výrazněji neovlivňuje
propustnost hematookulární bariéry pro plazmatické proteiny. U králíků neměl timolol po dlouhodobé
léčbě účinek na regionální krevní průtok okem.

Farmakodynamické účinky


Klinická účinnost
Ve studiích ke stanovení dávky způsobila kombinace latanoprost/timolol signifikantně vyšší pokles
průměrného diurnálního nitroočního tlaku v porovnání s latanoprostem a timololem podanými v
monoterapii jedenkrát denně. Ve dvou dobře kontrolovaných, dvojitě zaslepených, šestiměsíčních
klinických studiích byl účinek kombinace latanoprost/timolol na snižování nitroočního tlaku
porovnáván s účinkem latanoprostu a timololu v monoterapii u pacientů s nitroočním tlakem nejméně
25 mm Hg nebo vyšším. Po 2-4 týdnech léčby timololem (průměrný pokles IOP od zahájení o 5 mm
Hg) byl po 6 měsících léčby kombinovaným přípravkem (dvakrát denně) pozorován další pokles
průměrného diurnálního IOP o 3,1 mm, 2,0 mm a 0,6 mm Hg. Účinek kombinace latanoprost/timolol
na snížení IOP přetrvával během šestiměsíční navazující prodloužení formou otevřených studií.

Existující údaje naznačují, že podávání večer může být na snížení nitroočního tlaku větší vliv než
podávání ráno. Při zvažování, zda doporučit ranní nebo večerní podávání, je však třeba vzít v úvahu
životní styl pacienta a podporu jeho(její) dobré compliance.

Je třeba mít na paměti, že studie naznačují, že i v případě nedostatečné účinnosti fixní kombinace
může být stále účinné podávání samotného timololu dvakrát denně a latanoprostu jednou denně.

Účinek přípravku obsahujícího latanoprost/timolol nastupuje do 1 hodiny a maximální účinek se
projeví během 6-8 hodin. Po opakovaném podání se ukázalo, že přiměřená redukce nitroočního tlaku
přetrvávala až 24 hodin od podání.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Latanoprost
Absorpce
Latanoprost je sám o sobě neúčinné isopropylesterové proléčivo, které hydrolýzou esterázami v
rohovce na kyselinu latanoprostovou získává biologickou účinnost. Toto proléčivo je dobře
absorbováno rohovkou a veškerá látka, která se dostane do komorové vody, je během průchodu
rohovkou hydrolyzována.

Distribuce
Studie u člověka svědčí o tom, že maximální koncentrace v komorové vodě, přibližně 15-30 ng/ml, je
dosaženo asi 2 hodiny po lokálním podání samotného latanoprostu. Po lokálním podání opicím je
latanoprost distribuován převážně do předního segmentu oka, do spojivek a očních víček.

Kyselina latanoprostová má plazmatickou clearance 0,40 l/h/kg a malý distribuční objem 0,16 l/kg,
z čehož vyplývá krátký biologický poločas v plazmě, 17 minut. Po lokálním očním podání je
systémová biologická dostupnost kyseliny latanoprostové 45 %. Kyselina latanoprostová se váže
z 87 % na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace a eliminace
V oku prakticky nedochází k žádnému metabolismu kyseliny latanoprostové. Látka se metabolizuje
především v játrech. Hlavní metabolity, kterými jsou 1,2-dinorové a 1,2,3,4-tetranorové metabolity,
neprokázaly ve studiích na zvířatech žádnou nebo pouze velmi slabou biologickou aktivitu. Tyto
metabolity jsou vylučovány především močí.

Timolol
Absorpce a distribuce
Maximální koncentrace timololu v nitrooční tekutině se dosáhne přibližně 1 hodinu po lokálním
podání očních kapek. Část dávky se absorbuje systémově a maximální plazmatické koncentrace ng/ml se dosahuje 10-20 minut po místním podání jedné kapky do každého oka jednou denně (mikrogramů/den).

Biotransformace
Biologický poločas timololu v plazmě je přibližně 6 hodin.


Eliminace
Timolol se rozsáhle metabolizuje v játrech. Metabolity se vylučují močí spolu s určitým množstvím
nezměněného timololu.

Latanoprost/timolol

Nebyly zjištěny žádné farmakokinetické interakce mezi latanoprostem a timololem, i když byl
pozorován přibližně dvojnásobný nárůst koncentrace kyseliny latanoprostové v nitrooční tekutině 1 - hodiny po podání latanoprostu/timololu v porovnání s monoterapií.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bezpečnostní profil jednotlivých látek po očním i systémovém podání je dobře znám. Nezjistily se
nežádoucí oční a systémové účinky u králíků léčených lokálně fixní kombinací nebo současně
podávanými očními roztoky latanoprostu a timololu. Farmakologické studie, studie genotoxicity a
karcinogenity zaměřené na bezpečnost prováděné s každou ze složek neprokázaly zvláštní riziko pro
člověka. Latanoprost neovlivňoval hojení ran na rohovce oka králíků, zatímco timolol inhiboval tento
proces u oka králíků a opic, pokud byl podán častěji než jednou denně.

U latanoprostu nebyl zjištěn účinek na samčí a samičí fertilitu u potkanů ani teratogenní potenciál u
potkanů a králíků. Po intravenózních dávkách až do výše 250 mikrogramů/kg/den nebyla u potkanů
pozorována embryotoxicita. Nicméně latanoprost vykazoval embryofetální toxicitu u králíků po
intravenózní dávce 5 mikrogramů/kg/den (přibližně 100násobek klinické dávky) a vyšší, která byla
charakterizována zvýšeným výskytem pozdní resorpce a potratů a sníženou hmotností plodu. Timolol
nevykazoval účinky na samčí a samičí fertilitu u potkanů ani teratogenní potenciál u myší, potkanů a
králíků.