LATANOPROST/TIMOLOL AUROVITAS - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Latanoprost/Timolol Aurovitas 0,05 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje latanoprostum 50 mikrogramů a timololi maleas 6,8 mg, což odpovídá
timololum 5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: benzalkonium-chlorid 0,2 mg/ml a fosfáty 6,31 mg/ml, což
odpovídá 0,2 mg v jedné kapce.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Oční kapky, roztok
Roztok je čirá bezbarvá tekutina.
pH 5,5 – 6,5; osmolalita: 270 - 330 mosmol/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Latanoprost/Timolol Aurovitas je indikován u dospělých (včetně starších pacientů) ke
snížení nitroočního tlaku (IOP) u pacientů, kteří trpí glaukomem s otevřeným úhlem a oční hypertenzí
s nedostatečnou odpovědí na léčbu lokálními betablokátory nebo analogy prostaglandinů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Doporučená dávka pro dospělé (včetně starších pacientů):
Doporučuje se kapat jednu kapku jedenkrát denně do postiženého oka (očí).
Pokud se jedna dávka vynechá, léčba má pokračovat následující obvyklou dávkou. Dávka nemá
překročit jednu kapku do postiženého oka (očí) jedenkrát denně.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost podávání dětem a dospívajícím nebyla dosud stanovena.

Způsob podání:
Kontaktní čočky se musí před podáním vyjmout a po 15 minutách se mohou opět nasadit (viz bod
4.4).

Podává-li se více než jeden lokálně působící oční přípravek, je třeba mezi jednotlivými přípravky
zachovat časový odstup nejméně pět minut.

Při použití nasolakrimální okluze nebo při zavření očí na 2 minuty se snižuje systémová absorpce.
Díky tomu se sníží systémové nežádoucí účinky a zvýší lokální účinnost.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Latanoprost/Timolol Aurovitas je kontraindikován u pacientů s:
- reaktivním onemocněním dýchacích cest včetně asthma bronchiale i v anamnéze, závažným
chronickým obstrukčním onemocněním plic;
- sinusovou bradykardií, sick sinus syndromem, sinoatriální blokádou, atrioventrikulární
blokádou II. nebo III. stupně, který není pod kontrolou pacemakerem, zjevným srdečním
selháním, kardiogenním šokem;
- hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Systémové účinky
Latanoprost/timolol se jako jiné lokálně podávané oční přípravky vstřebává systémově. Vzhledem k
obsahu beta-adrenergní složky – timololu – se mohou objevit stejné typy kardiovaskulárních, plicních
a dalších nežádoucích účinků, jaké se projevují při systémově podaných beta--adrenergních
blokátorech. Incidence systémových nežádoucích účinků po topickém podání do oka je nižší než po
systémovém podání. Jak snížit systémovou absorpci, viz bod 4.2.

Srdeční poruchy
U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (např. onemocnění koronárních tepen srdce,
Prinzmetalova angína a srdeční selhání) a hypotenzí je nutné kriticky posoudit léčbu beta-blokátory a
zvážit léčbu jiným léčivem. Pacienti s kardiovaskulárním onemocněním musí být sledováni, jestli se u
nich neprojevují známky zhoršování těchto nemocí a známky nežádoucích reakcí.

Pacientům se srdečním blokem prvního stupně se beta-blokátory vzhledem k negativnímu účinku na
rychlost vedení vzruchu mají podávat jen s opatrností.

Po podání timololu byly hlášeny srdeční poruchy a vzácně i úmrtí ve spojitosti se srdečním selháním.

Cévní poruchy
Pacienti s poruchami/onemocněním periferního oběhu závažného charakteru (t.j. závažná forma
Raynaudovy choroby nebo Raynaudova syndromu) musí být léčeni s opatrností.

Respirační poruchy
Po podání některých očních beta-blokátorů byly u pacientů s astmatem pozorovány respirační
nežádoucí účinky včetně úmrtí způsobeného bronchospasmem. Latanoprost/timolol se má podávat
opatrně pacientům s mírnou až středně závažnou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) a to
jen v případě, kdy potenciální benefit převáží nad potenciálními riziky.

Hypoglykemie/diabetes mellitus
Beta-blokátory se mají podávat s opatrností pacientům se sklonem ke spontánní hypoglykemii nebo
pacientům s nestabilním diabetem, protože beta-blokátory mohou maskovat příznaky a projevy akutní
hypoglykemie.

Hypertyreóza
Beta-blokátory mohou rovněž maskovat příznaky hypertyreózy.

Korneální choroby
Oční beta-blokátory mohou způsobovat suchost očí. Pacienti s onemocněním rohovky se musí léčit
s opatrností.

Ostatní beta-blokátory
Účinek na nitrooční tlak nebo známé účinky systémové blokády beta-adrenergních receptorů mohou
být zesíleny, když je timolol podán pacientovi, který již užívá systémové beta-blokátory. Odpověď
těchto pacientů na léčbu se musí pečlivě sledovat. Použití dvou topických beta-blokátorů se
nedoporučuje (viz bod 4.5).


Anafylaktické reakce
Během používání beta-blokátorů pacienti s anamnézou atopie nebo závažných anafylaktických reakcí
na různé alergeny mohou být reaktivnější na opakované vystavení takovým alergenům a neodpovídat
na běžné dávky epinefrinu používané při léčbě anafylaktických reakcí.

Odloučení cévnatky
V souvislosti s podáváním vodných roztoků léků snižujících oční tlak (např. timolol, acetazolamid)
bylo popsáno odloučení cévnatky po filtračních operacích.

Chirurgická anestezie
Oftalmologické přípravky blokující beta-adrenergní receptory mohou blokovat účinek systémových
beta-agonistů např. epinefrinu. Anesteziolog musí být informován, pokud pacient dostává timolol.

Souběžná léčba
Timolol může interagovat s jinými léky – viz bod

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné

formy interakce.

Další analoga prostaglandinu
Souběžné použití dvou nebo více prostaglandinů, analog prostaglandinu nebo derivátů prostaglandinu
se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Pigmentové změny duhovky
Latanoprost může postupně měnit barvu oka zvýšením množství hnědého pigmentu v duhovce.
Podobně jako u očních kapek obsahujících latanoprost byla zvýšená pigmentace oka pozorována u 20 % pacientů léčených latanoprostem/timololem po dobu až 1 roku (vyhodnoceno z fotografií). Tento
účinek, který je způsoben zvýšením obsahu melaninu v melanocytech stromatu duhovky, byl
pozorován především u pacientů se smíšenou barvou duhovky, tj. zeleno-hnědou, žluto-hnědou nebo
modro/šedo-hnědou. V typických případech se hnědá pigmentace duhovky při okraji zornice
koncentricky šíří do periferie postiženého oka a celá duhovka nebo některé její partie mohou
zhnědnout. U pacientů s homogenně modrýma, šedýma, zelenýma nebo hnědýma očima byla během
dvouleté léčby latanoprostem v rámci klinických studií pozorována změna pigmentace pouze vzácně.

Změna barvy duhovky nastává postupně a nemusí být zřetelná po dobu několika měsíců až let. Tato
změna pigmentace nebyla doprovázena žádnými symptomy nebo patologickými změnami.

Po ukončení léčby nebyl pozorován další nárůst množství hnědého pigmentu v duhovce, výsledná
barva duhovky však může být trvalá.

Léčba neovlivnila pigmentové névy ani pigmentové shluky na duhovce.

Nebyla pozorována žádná akumulace pigmentu v oblasti trabekulární trámčiny, ani v oblasti jiných
struktur přední komory oka. Přesto však musí být pacienti pravidelně kontrolováni a v závislosti na
klinickém stavu může být léčba ukončena, jestliže dojde k zvýšené pigmentaci duhovky.
Před začátkem léčby mají být pacienti informováni o možnosti změny barvy očí. Pokud se přípravek
podává jen do jednoho oka, může vzniknout trvalá heterochromie.

Změny očního víčka a řas
V souvislosti s použitím latanoprostu bylo hlášeno ztmavnutí kůže očního víčka, které může být
reverzibilní. Latanoprost může postupně měnit řasy a chloupky na léčeném oku; tyto změny zahrnují
prodloužení, zesílení, pigmentaci a nárůst počtu řas nebo chloupků a špatný směr růstu řas. Změny řas
jsou po ukončení léčby reverzibilní.

Glaukom
S aplikací latanoprostu u zánětlivého, neovaskulárního nebo chronického glaukomu s uzavřeným
úhlem,

glaukomu s otevřeným úhlem u pseudofakických pacientů a u pigmentového glaukomu nejsou
zkušenosti.
Latanoprost neovlivňuje zornici nebo jen nepatrně, s jeho podáváním u akutního záchvatu o glaukomu
s uzavřeným úhlem však nejsou zatím žádné zkušenosti. U těchto stavů se proto doporučuje používat
latanoprost/timolol s opatrností do té doby, než bude k dispozici více zkušeností.

Herpetická keratitida
Latanoprost je nutné používat s opatrností u pacientů s herpetickou keratitidou v anamnéze a je nutné
se vyvarovat jeho použití v případech aktivní herpes simplex keratitidy a u pacientů s prodělanou
rekurentní herpetickou keratitidou související s podáváním analog prostaglandinu.

Makulární edém
Během léčby latanoprostem byl popsán makulární edém, včetně cystoidního makulárního edému. Tyto
údaje se většinou objevily u afakických pacientů, pseudofakických pacientů s roztržením zadního
pouzdra oční čočky nebo u pacientů se známými rizikovými faktory pro vznik makulárního edému. U
těchto pacientů je třeba používat přípravek Latanoprost/Timolol s opatrností.

Konzervační látky
Přípravek Latanoprost/Timolol Aurovitas obsahuje jako pomocnou látku benzalkonium-chlorid, což je
běžně používané konzervační činidlo oftalmologických přípravků. Benzalkonium-chlorid může
způsobit podráždění očí, příznaky suchého oka a může mít vliv na slzný film a povrch rohovky. Má
být používán s opatrností u pacientů se syndromem suchého oka a u pacientů s možným poškozením
rohovky. Pacienti mají být sledováni v případě dlouhodobé léčby.

Informace pro uživatele kontaktních čoček
Kontaktní čočky mohou vstřebávat benzalkonium-chlorid, o kterém je známo, že mění zbarvení
měkkých kontaktních čoček, a proto je nutné čočky před použitím očních kapek přípravku
Latanoprost/Timolol Aurovitas vyjmout a po 15 minutách je možné je opět vrátit do oka (viz bod 4.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné zvláštní studie lékových interakcí s očními kapkami latanoprostem/timololem nebyly
provedeny.

Po souběžném očním podání dvou analog prostaglandinu bylo hlášeno paradoxní zvýšení nitroočního
tlaku. Proto se použití dvou a více prostaglandinů, analog prostaglandinu nebo derivátů prostaglandinu
nedoporučuje.

Pokud se roztok očních beta-blokátorů podává společně s perorálními blokátory kalciového kanálu,
blokátory beta-adrenergních receptorů, antiarytmiky (včetně amiodaronu), digitalisovými glykosidy,
parasympatomimetiky, nebo guanethidinem, existuje potenciální riziko aditivního účinku, které vede k
hypotenzi a/nebo zjevné bradykardii.

Během kombinované léčby s inhibitory CYP2D6 (např. chinidinem, fluoxetinem, paroxetinem) a
timololem byla hlášená zesílená systémová blokáda beta-adrenergních receptorů (např. zpomalení
srdečního tepu, deprese).

Účinek na nitrooční tlak nebo na známé účinky systémových beta-blokátorů mohou být zesíleny při
podání přípravku Latanoprost/Timolol Aurovitas pacientům, kteří současně používají perorální beta-
adrenergní blokátory; užití dvou nebo více topických beta-adrenergních blokátorů se nedoporučuje.

Občas byla hlášena mydriáza způsobená souběžným podáním očních beta-blokátorů a epinefrinu
adrenalinu

Hypertenzní reakce na náhlé vysazení klonidinu může být zesílena současným podáváním beta-
blokátorů.


Beta-blokátory mohou zvýšit hypoglykemizující účinek antidiabetik. Beta-blokátory mohou maskovat
příznaky hypoglykemie (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Latanoprost:
Údaje o podávání latanoprostu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

Timolol:
Nejsou k dispozici dostačující údaje pro používání timololu u těhotných žen. Pokud to není
jednoznačně nutné, nemá se timolol používat během těhotenství. Jak snížit systémovou absorpci, viz
bod 4.2.

Epidemiologické studie neodhalily malformační účinky, ale ukázaly riziko zpomalení nitroděložního
růstu při perorálním podání beta-blokátorů. Dále byly u novorozenců pozorovány příznaky a projevy
beta-blokády (např. bradykardie, hypotenze, respirační tíseň a hypoglykémie), pokud byly beta-
blokátory podávány až do porodu. Pokud je latanoprost/timolol podáván až do porodu, novorozenec
musí být během prvních dní života pečlivě monitorován.

Proto se latanoprost/timolol nemá používat během těhotenství (viz bod 5.3).

Kojení
Beta-blokátory se vylučují do mateřského mléka. Avšak při terapeutických dávkách timololu v očních
kapkách není pravděpodobné, že by množství přítomné v mateřském mléce bylo dostatečné na
vyvolání klinických příznaků u dítěte. Jak snížit systémovou absorpci, viz bod 4.2.

Latanoprost a jeho metabolity se mohou vylučovat do mateřského mléka. Kojící ženy proto nemají
latanoprost/timolol používat.

Fertilita
U latanoprostu ani timololu nebyl ve studiích se zvířaty zjištěn žádný účinek na samčí či samičí
fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Latanoprost/Timolol Aurovitas má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Podobně jako u ostatních očních přípravků může podávání očních kapek přechodně vyvolat
rozmazané vidění. Dokud tyto účinky nevymizí, pacient nemá řídit ani obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Většina nežádoucích účinků se u latanoprostu vztahuje k oku. Na základě údajů z prodloužených fází
pivotních klinických studií s latanoprostem/timololem se u 16-20 % ze všech pacientů objevuje
zvýšená pigmentace duhovky, která může být trvalá. V otevřené pětileté studii bezpečnosti
latanoprostu se u 33 % pacientů projevila pigmentace duhovky (viz bod 4.4). Jiné oční nežádoucí
účinky jsou obvykle přechodné a objevují se po aplikaci dávky. V případě timololu je většina
závažných nežádoucích účinků v podstatě systémového charakteru a zahrnuje bradykardii, arytmii,
městnavé srdeční selhání, bronchospazmus a alergické reakce.

Jako i jiné topicky podávané oční léky se timolol absorbuje do systémového oběhu. To může způsobit
podobné nežádoucí účinky jako jsou pozorovány při celkovém podávání betablokátorů. Incidence

systémových nežádoucích účinků po lokálním očním podání je nižší než po systémovém podání.
Uvedené nežádoucí účinky zahrnují účinky pozorované v rámci třídy očních beta-blokátorů.

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky související s léčbou, které byly pozorovány v klinických studiích
s latanoprostem a timololem.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až
<1/10), Méně časté (≥1/1000 to <1/100)

Třída orgánových
systémů
Velmi časté
(≥1/10)
Časté
(≥1/100 až <1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až <1/100)
Poruchy nervového
systému Bolest hlavy
Poruchy oka Zvýšená pigmentace duhovky
Podráždění oka (včetně
bodání, pálení, svědění,
pocitu cizího tělesa v
oku), bolest oka
Hyperemie oka,
konjunktivitida,
rozmazané vidění,
zvýšené slzení,
blefaritida, poruchy
rohovky

Poruchy kůže a
podkožní tkáně Kožní vyrážka, pruritus


Další nežádoucí účinky byly popsány jako specifické pro jednotlivé složky léčivého přípravku buď z
klinických studií, spontánních hlášení nebo z dostupné z literatury.

U latanoprostu se jedná o:

Tabulka 2 s nežádoucími účinky: Latanoprost
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Herpetická keratitida
Poruchy nervového systému Závratě
Poruchy oka Změny řas a chloupků očního víčka
(prodloužení, zesílení, pigmentace, nárůst jejich
počtu); keratitis punctata; periorbitální edém;
iritida/ uveitida; makulární edém včetně
cystoidního makulárního edému (u afakických
pacientů, pseudofakických pacientů s rupturou
zadního pouzdra oční čočky nebo u pacientů se
známými rizikovými faktory pro vznik
makulárního edému), suché oko, keratitida,
korneální edém; korneální eroze, trichiáza; cysta
na duhovce; fotofobie; změny okolí oka a víčka,
které mají za následek prohloubení záhybu
očního víčka; edém očního víčka; lokalizovaná
kožní reakce na očních víčkách,
pseudopemfigoid oční spojivky+; ztmavnutí
kůže očních víček
Srdeční poruchy Angina pectoris; nestabilní angina pectoris;
palpitace
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Asthma bronchiale, zhoršení astmatu, dyspnoe
Gastrointestinální poruchy Nauzea*, zvracení*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně
Bolest kloubů, bolest svalů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Bolest na hrudi


+Může potenciálně souviset s konzervační látkou benzalkonium-chloridem.
* Zaznamenané s frekvencí méně časté

U timololu se jedná o:

Tabulka 3 s nežádoucími účinky: Timolol-maleinát (oční podání)

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního systému Systémové alergické reakce zahrnující
angioedém, kopřivku, lokalizovanou a
generalizovanou vyrážku, pruritus,
anafylaktickou reakci
Poruchy metabolismu a výživy Hypoglykemie
Psychiatrické poruchy Insomnie, deprese, noční můry, ztráta paměti,
halucinace
Poruchy nervového systému Synkopa, cévní mozková příhoda, cerebrální
ischemie, zvýšený výskyt známek a příznaků
onemocnění myasthenia graviszávrať,
parestezie, bolest hlavy
Poruchy oka Známky a příznaky podráždění očí (např.
pálení, bodání, svědění, slzení a zarudnutí),
blefaritida, keratitida, rozmazané vidění a
odchlípení chorioidey po filtračním výkonu (viz
bod

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro

použití), snížená citlivost rohovky, suché oči,
korneální eroze, ptóza, diplopie.
Poruchy ucha a labyrintu Tinitus
Srdeční poruchy Bradykardie, bolest na hrudi, palpitace, edém,
arytmie, městnavé srdeční selhání,
atrioventrikulární blokáda, srdeční zástava,
srdeční selhání
Cévní poruchy Hypotenze, Raynaudův fenomén, chladné ruce a
nohy
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Bronchospasmus (především u pacientů s již
přítomným bronchospastickým onemocněním),
dyspnoe, kašel
Gastrointestinální poruchy Dysgeuzie, nauzea, dyspepsie, průjem, sucho v
ústech, bolest břicha, zvracení
Poruchy kůže a podkožní tkáně Alopecie, psoriaziformní vyrážka, exacerbace
psoriázy, kožní vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně
Myalgie
Poruchy reprodukčního systému a prsu Sexuální dysfunkce, snížené libido
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Astenie, únava

U některých pacientů s výrazně porušenou rohovkou byly v souvislosti s použitím očních kapek
obsahujících fosfáty velmi vzácně hlášeny případy kalcifikace rohovky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

O předávkování latanoprostem/timololem u lidí nejsou k dispozici žádné údaje.

Symptomy
Symptomy systémového předávkování timololem jsou: bradykardie, hypotenze, bronchospasmus a
zástava srdce.

Kromě podráždění očí a konjunktivální hyperemie se při předávkování latanoprostem neobjevily
žádné další oční nebo systémové nežádoucí účinky.

Léčba
Pokud se objeví příznaky předávkování, léčba má být symptomatická a podpůrná. Pro případ
náhodného požití, mohou být užitečné následující informace:
Studie prokázaly, že timolol nelze odstranit dialýzou. Je nutný výplach žaludku.
Latanoprost je významně metabolizován při prvním průchodu játry. Intravenózní infuze mikrogramů/kg nevyvolala u zdravých dobrovolníků žádné příznaky, dávka 5,5 - 10 mikrogramů/kg
však vyvolala nauzeu, bolest břicha, závratě, únavu, návaly horka a pocení. Tyto příznaky byly mírně
až středně závažné a bez jakékoliv léčby vymizely do 4 hodin po ukončení infuze.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologika, beta-blokátory – timolol, kombinace
ATC kód: S01ED51

Mechanismus účinku

Přípravek Latanoprost/Timolol Aurovitas 50 mikrogramů/5 mg oční kapky, roztok obsahuje dvě
složky: latanoprost a timolol-maleinát. Obě látky snižují zvýšený nitrooční tlak (IOP), ale každá jiným
mechanismem účinku. Kombinovaný účinek vede k aditivnímu účinku na snížení nitroočního tlaku,
než je tomu při podání těchto látek samostatně.

Léčivá látka latanoprost, analog prostaglandinu F2α, je selektivní agonista prostanoidních FP
receptorů, který snižuje nitrooční tlak zvýšením odtoku komorové vody z oka. Hlavní mechanismus
účinku je založen na zvýšení odtoku komorové vody uveosklerální cestou. Zároveň bylo u člověka
zjištěno i určité zvýšení snadnosti odtoku (snížení odtokové rezistence trámčiny). Latanoprost nemá
významný vliv na tvorbu nitrooční tekutiny, hematookulární bariéru a na intraokulární krevní oběh.
Dlouhodobá léčba latanoprostem u opic po extrakapsulární extrakci čočky neměla žádný vliv na
retinální cévy, jak bylo patrné z vyšetření fluorescenční angiografií. Během krátkodobé léčby
latanoprostem u pacientů s pseudofakií nedošlo k prosakování fluoresceinu v oblasti zadního segmentu
oka.

Timolol je neselektivní blokátor beta-1 a beta-2 (non-selektivní) adrenergních receptorů, který nemá
významnější vnitřní sympatomimetickou aktivitu, přímý myokardiálně depresivní nebo membrány
stabilizující účinek. Timolol snižuje nitrooční tlak snížením tvorby tekutiny v ciliárním epitelu. Přesný
mechanismus účinku není ještě zcela stanoven, ale pravděpodobně se jedná o inhibici zvýšené syntézy
cyklického AMP, způsobenou endogenní beta-adrenergní stimulací. Timolol výrazněji neovlivňuje
propustnost hematookulární bariéry pro plazmatické proteiny. U králíků neměl timolol po dlouhodobé
léčbě účinek na regionální krevní průtok okem.

Farmakodynamické účinky


Klinická účinnost
Ve studiích ke stanovení dávky způsobila kombinace latanoprost/timolol signifikantně vyšší pokles
průměrného diurnálního nitroočního tlaku v porovnání s latanoprostem a timololem podanými v
monoterapii jedenkrát denně. Ve dvou dobře kontrolovaných, dvojitě zaslepených, šestiměsíčních
klinických studiích byl účinek kombinace latanoprost/timolol na snižování nitroočního tlaku
porovnáván s účinkem latanoprostu a timololu v monoterapii u pacientů s nitroočním tlakem nejméně
25 mm Hg nebo vyšším. Po 2-4 týdnech léčby timololem (průměrný pokles IOP od zahájení o 5 mm
Hg) byl po 6 měsících léčby kombinovaným přípravkem (dvakrát denně) pozorován další pokles
průměrného diurnálního IOP o 3,1 mm, 2,0 mm a 0,6 mm Hg. Účinek kombinace latanoprost/timolol
na snížení IOP přetrvával během šestiměsíční navazující prodloužení formou otevřených studií.

Existující údaje naznačují, že podávání večer může být na snížení nitroočního tlaku větší vliv než
podávání ráno. Při zvažování, zda doporučit ranní nebo večerní podávání, je však třeba vzít v úvahu
životní styl pacienta a podporu jeho(její) dobré compliance.

Je třeba mít na paměti, že studie naznačují, že i v případě nedostatečné účinnosti fixní kombinace
může být stále účinné podávání samotného timololu dvakrát denně a latanoprostu jednou denně.

Účinek přípravku obsahujícího latanoprost/timolol nastupuje do 1 hodiny a maximální účinek se
projeví během 6-8 hodin. Po opakovaném podání se ukázalo, že přiměřená redukce nitroočního tlaku
přetrvávala až 24 hodin od podání.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Latanoprost
Absorpce
Latanoprost je sám o sobě neúčinné isopropylesterové proléčivo, které hydrolýzou esterázami v
rohovce na kyselinu latanoprostovou získává biologickou účinnost. Toto proléčivo je dobře
absorbováno rohovkou a veškerá látka, která se dostane do komorové vody, je během průchodu
rohovkou hydrolyzována.

Distribuce
Studie u člověka svědčí o tom, že maximální koncentrace v komorové vodě, přibližně 15-30 ng/ml, je
dosaženo asi 2 hodiny po lokálním podání samotného latanoprostu. Po lokálním podání opicím je
latanoprost distribuován převážně do předního segmentu oka, do spojivek a očních víček.

Kyselina latanoprostová má plazmatickou clearance 0,40 l/h/kg a malý distribuční objem 0,16 l/kg,
z čehož vyplývá krátký biologický poločas v plazmě, 17 minut. Po lokálním očním podání je
systémová biologická dostupnost kyseliny latanoprostové 45 %. Kyselina latanoprostová se váže
z 87 % na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace a eliminace
V oku prakticky nedochází k žádnému metabolismu kyseliny latanoprostové. Látka se metabolizuje
především v játrech. Hlavní metabolity, kterými jsou 1,2-dinorové a 1,2,3,4-tetranorové metabolity,
neprokázaly ve studiích na zvířatech žádnou nebo pouze velmi slabou biologickou aktivitu. Tyto
metabolity jsou vylučovány především močí.

Timolol
Absorpce a distribuce
Maximální koncentrace timololu v nitrooční tekutině se dosáhne přibližně 1 hodinu po lokálním
podání očních kapek. Část dávky se absorbuje systémově a maximální plazmatické koncentrace ng/ml se dosahuje 10-20 minut po místním podání jedné kapky do každého oka jednou denně (mikrogramů/den).

Biotransformace
Biologický poločas timololu v plazmě je přibližně 6 hodin.


Eliminace
Timolol se rozsáhle metabolizuje v játrech. Metabolity se vylučují močí spolu s určitým množstvím
nezměněného timololu.

Latanoprost/timolol

Nebyly zjištěny žádné farmakokinetické interakce mezi latanoprostem a timololem, i když byl
pozorován přibližně dvojnásobný nárůst koncentrace kyseliny latanoprostové v nitrooční tekutině 1 - hodiny po podání latanoprostu/timololu v porovnání s monoterapií.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bezpečnostní profil jednotlivých látek po očním i systémovém podání je dobře znám. Nezjistily se
nežádoucí oční a systémové účinky u králíků léčených lokálně fixní kombinací nebo současně
podávanými očními roztoky latanoprostu a timololu. Farmakologické studie, studie genotoxicity a
karcinogenity zaměřené na bezpečnost prováděné s každou ze složek neprokázaly zvláštní riziko pro
člověka. Latanoprost neovlivňoval hojení ran na rohovce oka králíků, zatímco timolol inhiboval tento
proces u oka králíků a opic, pokud byl podán častěji než jednou denně.

U latanoprostu nebyl zjištěn účinek na samčí a samičí fertilitu u potkanů ani teratogenní potenciál u
potkanů a králíků. Po intravenózních dávkách až do výše 250 mikrogramů/kg/den nebyla u potkanů
pozorována embryotoxicita. Nicméně latanoprost vykazoval embryofetální toxicitu u králíků po
intravenózní dávce 5 mikrogramů/kg/den (přibližně 100násobek klinické dávky) a vyšší, která byla
charakterizována zvýšeným výskytem pozdní resorpce a potratů a sníženou hmotností plodu. Timolol
nevykazoval účinky na samčí a samičí fertilitu u potkanů ani teratogenní potenciál u myší, potkanů a
králíků.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Benzalkonium-chlorid
Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
Dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného
Čištěná voda
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

V in vitro studiích bylo zjištěno, že při smísení kombinovaného přípravku Latanoprost/Timolol
Aurovitas a očních kapek obsahujících thiomersal vzniká sraženina. Při podávání takových přípravků
současně s přípravkem Latanoprost/Timolol Aurovitas je třeba jednotlivé léky podávat v odstupu
alespoň 5 minut.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Po prvním otevření: 28 dní
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průhledná LDPE lahvička s průhlednou LDPE kapací koncovkou a bílým HDPE šroubovacím
uzávěrem.

Velikosti balení:
x 2,5 ml, 3 x 2,5 ml, 6 x 2,5 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aurovitas, spol. s r.o.
Karlovarská 161 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

64/134/12-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 11. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 12.