Lamivudin teva pharma b.v. Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce


Lamivudin se dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu; jeho biologická dostupnost po perorálním
podání je u dospělých normálně 80 až 85 %. Průměrná doba koncentrací v krevním séru získaných ve studii se zdravými dobrovolníky, kteří užívali terapeutickou dávku 150 mg dvakrát
denně bylo zjištěno, že průměrná plazmatická Cmax v ustáleném stavu je 1,2 μg/ml 0,09 μg/ml 4,7 μg.h/ml Cmax, Cmin a 24hodinová AUC následující: 2,0 μg/ml
Tableta s obsahem 150 mg je bioekvivalentní a dávkově proporcionální s 300 mg tabletou z hlediska
AUCmax, Cmax a tmax. Podání tablet lamivudinu je u dospělých bioekvivalentní s podáním perorálního
roztoku lamivudinu s ohledem na AUC∞ a Cmax. Rozdíly v absorpci byly pozorovány mezi dospělou
a pediatrickou populací
Užití lamivudinu spolu s jídlem má za následek delší tmax a nižší Cmax absorpce lamivudinu
Neočekává se, že by podání drcených tablet v malém množství polotuhé stravy nebo tekutiny mělo
vliv na farmaceutickou kvalitu přípravku, a proto se při takovém podání neočekává změna klinického
účinku. Tento závěr je založen na fyziochemických a farmakokinetických údajích, které předpokládají,
že pacient rozdrtí a do úst přenese 100 % tablety a že ji ihned spolkne.

Současné podání zidovudinu a lamivudinu má za následek 13 % vzestup expozice zidovudinu a 28 %
vzestup maximálních plazmatických hladin zidovudinu. To se z hlediska bezpečnosti pacienta
nepovažuje za významné, a není tedy nutné upravovat dávkování.

Distribuce

Průměrný distribuční objem zjištěný ve studiích po nitrožilním podání lamivudinu je 1,3 l/kg.
Průměrná systémová clearance lamivudinu je přibližně 0,32 l/h/kg a hlavní měrou se na ní podílí
renální clearance
Lamivudin vykazuje v rozmezí terapeutických dávek lineární farmakokinetiku a omezenou vazbu na
hlavní plazmatickou bílkovinu – albumin
Omezené údaje svědčí o tom, že lamivudin proniká do centrálního nervového systému a dostává se do
mozkomíšního moku hodiny po perorálním podání byl přibližně 0,12. Skutečný rozsah průniku ani jeho vztah ke klinické
účinnosti není znám.

Biotransformace

Plazmatický poločas lamivudinu po perorálním podání je 18 až 19 hodin a intracelulární aktivní forma
lamivudin-trifosfát má prodloužený terminální poločas v buňce dospělých dobrovolníků bylo prokázáno, že podávání lamivudinu 300 mg 1x denně je v rovnovážném
stavu farmakokineticky bioekvivalentní s lamivudinem 150 mg podávaným dvakrát denně se zřetelem
na AUC24 a Cmax intracelulárního trifosfátu.

Lamivudin je vylučován hlavně renální exkrecí v nezměněné formě. Vzhledem k malému rozsahu
hepatální biotransformace lamivudinu proteiny je pravděpodobnost metabolických interakcí lamivudinu s jinými léčivy malá.

Eliminace


Studie u pacientů s poruchou funkce ledvin prokázaly, že narušená funkce ledvin ovlivňuje eliminaci
lamivudinu. Doporučený dávkovací režim pro pacienty s clearance kreatininu pod 50 ml/min je
uveden v bodě 4.2.

Interakce s trimethoprimem, který je složkou ko-trimoxazolu, v terapeutických dávkách způsobuje
40 % vzestup expozice lamivudinu. Z tohoto důvodu však není nutné upravovat dávkování, pokud
nejde o pacienta s poruchou funkce ledvin kombinace trimethoprimu a sulfamethoxazoluledvin by se mělo pečlivě uvážit.

Zvláštní populace

Děti: Absolutní biologická dostupnost lamivudinu pacientů pod 12 let věku snížena. U dětí vedlo podání tablet spolu s dalšími antiretrovirovými
tabletami k vyšším AUC∞ a Cmax lamivudinu v plazmě než podání perorálního roztoku spolu s dalšími
antiretrovirovými perorálními roztoky. Děti dostávající lamivudin perorální roztok podle
doporučeného dávkovacího režimu dosáhly plazmatických expozic lamivudinu v rozmezí hodnot
pozorovaných u dospělých. Děti dostávající perorální tablety lamivudinu podle doporučeného
dávkovacího režimu dosahují vyšší plazmatické expozice než děti dostávající perorální roztok, protože
při podání tablet jsou podány vyšší dávky v mg/kg a tablety mají vyšší biodostupnost Pediatrické studie farmakokinetiky jak s perorálním roztokem, tak i s tabletami prokázaly, že při
podávání jednou denně jsou dosaženy ekvivalentní AUC0-24 jako při dávkování dvakrát denně při
stejné celkové denní dávce.

Farmakokinetické údaje získané sledováním pacientů mladších než tři měsíce jsou omezené.
U novorozenců ve věku 1 týden byla v porovnání se staršími pediatrickými pacienty snížena clearance
perorálně podaného lamivudinu, pravděpodobně v důsledku nezralé renální funkce a variabilní
absorpce. K dosažení podobné expozice jako u dospělých je pro novorozence vhodná dávka
mg/kg/den. Stanovení glomerulární filtrace nasvědčuje, že k dosažení podobné expozice jako
u dospělých a dětí je u šestitýdenních a starších dětí vhodná dávka 8 mg/kg/den.

Farmakokinetické údaje byly odvozeny ze 3 farmakokinetických studií
Souhrn AUC dávkování perorálního podávání jednou a dvakrát denně mezi studiemi


Studie

Věková skupina
Lamivudin
mg/kg
dávkování
jednou denně-
geometrický
průměr ClLamivudin
mg/kg
dávkování
dvakrát denně-
geometrický
průměr ClSrovnání jednou
GHQQ
GYDNUiWSU
$P
UQêGLS ARROW PK
substudie
část ⡎ 㴀 ㌵ᆪⰀ　 
⠀ᄁⰀ　 
⠀㄰Ⰰ㜻ㄬ卄 
⠀〬㤷偅一呁⡎ 㴀 㤬㠰 
⠀㠬㘴㬀㠬㠸 
⠀㜬㘷㬀ㄬᄁ 
⠀ㄬ〳㬀偅一呁⡎ 㴀 ᄃ㠬㘶 
⠀㜬㐶㬀㤬㐸 
⠀㜬㠹㬀〬㤱 
⠀〬
Ve studii PENTA 15 jsou střední geometrické průměry AUCjedinců pod 12 měsíců věku, kteří přešli z režimu dvakrát denně na režim jednou denně
10,31 denně.

Těhotenství: Farmakokinetika perorálně podaného lamivudinu byla v období pokročilé gravidity
podobná jako u negravidních žen.