Kyprolis Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Maximální koncentrace Cmax po 2 až 10 minut trvající intravenózní infuzi dávky 27 mg/m2 byla
4232 ng/ml a plocha pod křivkou plazmatických koncentrací AUC byla 379 ng•hod/ml. Po
opakovaných dávkách přípravku Kyprolis 15 a 20 mg/m2 byla systémová expozice obdobné 1. a 15. nebo 16. den prvního cyklu, což naznačuje, že nedochází k systémové akumulaci
karfilzomibu. Při dávkách mezi 20 a 56 mg/m2 byl pozorován vzestup expozice závislý na dávce.

Třicetiminutová infuze vedla k obdobnému poločasu a AUC, ale k 2-3krát nižší Cmax v porovnání
s 2-10minutovou infuzí stejné dávky. Po 30minutové infuzi dávky 56 mg/m2 byla AUC
byla nižší ve srovnání s dávkou 27 mg/m2 podané v 2-10minutové infuzi.

Distribuce

Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu dávky karfilzomibu 20 mg/m2 byl 28 l. Při testování
in vitro byla vazba karfilzomibu na plazmatické bílkoviny člověka průměrně 97% v rozmezí
koncentrací 0,4 - 4 μmol.

Biotransformace

Karfilzomib se rychle a výrazně metabolizuje. Hlavními metabolity naměřenými v lidské plazmě a
moči a vytvořenými in vitro lidskými hepatocyty, byly bílkovinné fragmenty a diol karfilzomibu, což
ukazuje na to, že hlavními metabolickými cestami jsou štěpení peptidázy a hydrolýza epoxidu.
V celkovém metabolismu karfilzomibu hrají mechanismy zprostředkované cytochromem P450 pouze
malou roli. Metabolity nemají žádnou známou biologickou aktivitu.

Eliminace

Po intravenózním podání dávek ≥ 15 mg/m2 byl karfilzomib rychle odstraněn ze systémového oběhu
s poločasem ≤ 1 hodina 1. den prvního cyklu. Systémová clearance se pohybovala mezi 151-263 l/h a
předčila průtok krve v játrech, což naznačuje, že karfilzomib se z větší části vylučuje extrahepatálně.
Karfilzomib se eliminuje primárně metabolicky s následným vylučováním metabolitů močí.

Zvláštní populace pacientů

Analýzy populačních farmakokinetických dat naznačují, že není přítomný vliv věku, pohlaví nebo rasy
na farmakokinetiku karfilzomibu.

Porucha funkce jater

Farmakokinetická studie hodnotila 33 pacientů s relabujícími nebo progresivními malignitami
v pokročilém stadiu funkci jater ≤ ULN, n = 10≤ ULN, n = 14AST, n = 9jater intravenózně po dobu 30 minut v dávce 20 mg/m2 1. a 2. den a v dávce 27 mg/m2 8., 9., 15. a 16. den
1. cyklu. Když byla tato dávka tolerována, pacienti dostávali od 2. cyklu dávku 56 mg/m2. Stav funkce
jater na začátku léčby neměl výrazný vliv na celkovou systémovou expozici podání jedné dávky nebo opakovaných dávek 27 mg/m2 16. den 1. cyklu u lehké a středně těžké poruchy funkce jater oproti normální funkci jater
byl 144,4 % a 126,1 %, resp., a u dávky 56 mg/m2 1. den 2. cyklu byl 144,7 % a 121,1 %s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater na začátku léčby, kteří měli všichni solidní nádory,
byl však výskyt abnormalit funkce jater, nežádoucích účinků ≥ stupně 3 a závažných nežádoucích
účinků vyšší v porovnání s pacienty s normální funkcí jater
Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika karfilzomibu byla zkoumána ve dvou studiích zaměřených na poruchu funkce ledvin.

První studie byla provedena s 50 pacienty s mnohočetným myelomem s normální funkcí ledvin
n = 10pacienty do 20 mg/m2. Farmakokinetické údaje byly sbírány od pacientů po podání dávky 15 mg/m2 v 1. cyklu
a dávky 20 mg/m2 v 2. cyklu. Druhá studie byla provedena s 23 pacienty s relabujícím mnohočetným
myelomem s clearance kreatininu ≥ 75 ml/min funkce ledvin byly sbírány od pacientů po podání dávky 27 mg/m2 formou 30minutové infuze 16. den 1. cyklu a po
podání dávky 56 mg/m2 1. den 2. cyklu.

Výsledky z obou studií ukázaly, že stav funkce ledvin neměl výrazný vliv na expozici karfilzomibu po
podání jedné dávky nebo opakovaných dávek. Poměr geometrických průměrů v AUClast u dávky
15 mg/m2 1. den 1. cyklu pro lehkou, středně těžkou a těžkou poruchu funkce ledvin a dlouhodobou
dialýzu oproti normální funkci ledvin byl 124,36 %, 111,07 %, 84,73 % a 121,72 %, resp. Poměry
geometrických průměrů v AUClast u dávky 27 mg/m2 16. den 1. cyklu a u dávky 56 mg/m2 1. den 2.
cyklu u ESRD oproti normální funkci ledvin byly 139,72 % a 132,75 %, resp. V první studii byl
metabolit M14, peptidový fragment a nejhojněji cirkulující metabolit, zvýšen 2- a 3násobně u pacientů
se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin, v uvedeném pořadí, a 7krát u pacientů
vyžadujících dialýzu pacientů s ESRD než u pacientů s normální funkcí ledvin. Tento metabolit nemá žádné známé
biologické aktivity. Závažné nežádoucí účinky související se zhoršením funkce ledvin byly častější u
pacientů s poruchou funkce ledvin na začátku léčby