Kyprolis Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XG
Mechanismus účinku

Karfilzomib je tetrapeptidický epoxyketonový inhibitor proteazomu, který se selektivně a ireverzibilně
váže na N-terminální aktivní místa obsahující threonin na 20S proteazomu, což je proteolytická
jádrová částice uvnitř 26S proteazomu, a vykazuje malou až žádnou aktivitu proti ostatním třídám
proteáz. Karfilzomib prokázal antiproliferativní a proapoptotickou aktivitu v předklinických modelech
u hematologických nádorů. U zvířat karfilzomib inhiboval aktivitu proteazomu v krvi a tkáni a oddálil
růst nádoru u modelů mnohočetného myelomu. V testech in vitro bylo zjištěno, že karfilzomib má
minimální neurotoxicitu a minimální reakci na neproteazomální proteázy.

Farmakodynamické účinky

Intravenózní podání karfilzomibu mělo za následek supresi chymotrypsinu podobné aktivity
proteazomu vyvolávaly vedlo k inhibici podjednotek latentního membránového proteinu 2 v rozmezí 26 - 32 % a podjednotek podobných multikatalytickému endopeptidázovému komplexu po první dávce karfilzomibu v každém týdnu podání. Kombinace s lenalidomidem a dexamethasonem
neovlivnila inhibici proteazomu.

Při vyšší dávce 56 mg/m2 byla zaznamenána nejen větší inhibice CT-L podjednotek srovnání s dávkou 15 až 20 mg/m2, ale také větší inhibice jiných podjednotek proteazomu MECL1 a LMP2LMP2 podjednotek při dávce 56 mg/m2 oproti dávce 15 až 20 mg/m2. Podobné inhibice karfilzomibem
bylo dosaženo u 2-10minutové infuze a 30minutové infuze při 2 hladinách dávky které byly testovány.

Klinická účinnost a bezpečnost

Kyprolis v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem v léčbě pacientů s relapsem mnohočetného
myelomu – studie PX-171-009
Bezpečnost a účinnost přípravku Kyprolis byla hodnocena v randomizované multicentrické studii u 792 pacientů s relapsem mnohočetného myelomu, v níž byla hodnocena
kombinace přípravku Kyprolis s lenalidomidem a dexamethasonem oproti kombinaci lenalidomidu a
dexamethasonu.

Tato studie hodnotila přípravek Kyprolis v počáteční dávce 20 mg/m2, která byla zvýšena na 27 mg/mv 8. dni 1. cyklu, podávané dvakrát týdně po dobu 3 ze 4 týdnů jako 10minutová infuze. Léčba
přípravkem Kyprolis byla podávána maximálně 18 cyklů, pokud nebyla ukončena dříve kvůli progresi
onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě. Podávání lenalidomidu a dexamethasonu mohlo pokračovat až
do progrese nebo nepřijatelné toxicity.

Pacienti nebyli do studie zařazeni, pokud měli: clearance kreatininu < 50 ml/min., městnavé srdeční
selhání třídy III až IV podle klasifikace NYHA nebo infarkt myokardu v posledních 4 měsících,
progresi nemoci během léčby režimem na bázi bortezomibu, nebo progresi v prvních 3 měsících od
zahájení léčby lenalidomidem a dexamethasonem, nebo progresi kdykoliv během léčby
lenalidomidem a dexamethasonem, pokud to u subjektu byla poslední linie léčby. Kritéria pro zařazení
do studie umožňovala, aby do této studie byla zařazena malá podskupina pacientů s myelomem
refrakterním na bortezomib refrakterní k léčbě, pokud splnili některé z těchto 3 kritérií: neodpovídali žádný režim; progrese během některého režimu; nebo progrese během 60 dní po dokončení některého
režimu. Tato studie nehodnotila poměr přínosu a rizika v širší refrakterní populaci.

Stav nemoci a další výchozí charakteristické vlastnosti byly v obou ramenech obdobné, včetně věku
1delece 17p u ≥ 60 % plazmatických buněk zahrnovaly subjekty s neshromážděnými nebo neanalyzovanými výsledky nemoci III podle klasifikace ISS včetně předchozí léčby bortezomibem
Výsledky studie PX-171-009 jsou shrnuty v tabulce 7 a na obrázku 1 a 2.

Tabulka 7. Souhrn analýzy účinnosti ve studii PX-171-009 u pacientů s relapsem mnohočetného
myelomu


Kombinační léčba KRd
Rameno KRda
Rameno Rda
Medián PFS v měsících HR HR sCR 56 CR 70 VGPR 151 PR 68 95% CI ORR 83,4, 90,3 61,8, 71,jednostranná hodnota p < 0,KRd = Kyprolis, lenalidomid a dexamethason; Rd = lenalidomid a dexamethason; PFS = přežití bez progrese
nemoci; HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti; OS = celkové přežití; ORR = celkový výskyt odpovědi;
sCR = striktní úplná odpověď; CR = úplná odpověď; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná
odpověď; IMWG = Mezinárodní pracovní skupina zabývající se problematikou mnohočetného myelomu;
EBMT = Evropská společnost pro transplantace krvetvorných buněk
a. Podle určení Nezávislé hodnotící komise pomocí standardních objektivních kritérií IMWG/EBMT pro
odpověď
b. Statisticky významné

U pacientů v rameni s přípravkem Kyprolis, lenalidomidem a dexamethasonem zlepšení přežití bez progrese nemoci dexamethasonem zlepšení PFS nebo 31% snížení rizika příhody stanoveného Nezávislou hodnotící komisí základě standardních objektivních kritérií pro odpověď na léčbu Mezinárodní pracovní skupiny
zabývající se problematikou mnohočetného myelomu krvetvorných buněk
Přínos pro PFS v KRd rameni byl také pozorován ve všech podskupinách, včetně pacientů ve věku
≥ 75 let mutacemi o neznámém riziku
Obr. 1. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci u pacientů s relapsem
mnohočetného myelomua

KRd = Kyprolis, lenalidomid a dexamethason; Rd = lenalidomid a dexamethason; PFS = přežití bez progrese
nemoci; HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti; IMWG = Mezinárodní pracovní skupina zabývající se
problematikou mnohočetného myelomu; EBMT = Evropská skupina pro transplantace krvetvorných buněk;
měs = měsíce
Poznámka: Výsledné parametry odpovědi a PD byly stanoveny pomocí standardních objektivních kritérií
odpovědi na léčbu IMWG/EBMT.
a. Studie PX-171-
Předem plánovaná analýza celkového přežití 267 úmrtích v rameni Rd. Průměrná doba sledování byla přibližně 67 měsíců. Statisticky významná
výhoda u OS byla pozorována u pacientů v rameni KRd ve srovnání s pacienty v rameni Rd. Pacienti
v rameni KRd měli 21% snížení rizika úmrtí ve srovnání s pacienty v rameni Rd Počet Subjektů v Riziku:
Počet měsíců od Randomizace
Poměr přežití bez progrese

KRd 396 332 279 222 179 112 24 1
Rd 396 287 206 151 117 72 18 1

6 12 18 24 30 36 42
KRd Rd
GRH0251CS v1,0,0,0,0,0,

Progrese/Úmrtí, n Medián PFS, měs 26,3 17,HR jednostranná hodnota p < 0,0001

KRd 0,67; 0,95, hodnota p = 0,0045srovnání s pacienty v rameni Rd
Obr. 2. Kaplan-Meierova křivka celkového přežití u pacientů s relapsem mnohočetného
myelomua


KRd = Kyprolis, lenalidomid a dexamethason; Rd = lenalidomid a dexamethason; OS = celkové přežití;
HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti; měs = měsíce
a. Studie PX-171-
Pacienti léčeni KRd uváděli lepší celkový zdravotní stav s vyšším skóre celkového zdravotního
stavu/kvality života p = 0,0001 neupravená pro multiplicituvalidovaný u mnohočetného myelomu.

Kyprolis v kombinaci s dexamethasonem k léčbě pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem –
studie 2011-003
Bezpečnost a účinnost přípravku Kyprolis byla hodnocena v randomizované otevřené multicentrické
studii fáze 3 s přípravkem Kyprolis a dexamethasonem mnohočetným myelomem, kteří měli 1-3 předchozí linie léčby
Tato studie hodnotila Kyprolis v počáteční dávce 20 mg/m2, která byla zvýšena na 56 mg/m2 v 8. dni
1. cyklu, podávané dvakrát týdně po dobu 3 ze 4 týdnů jako 30minutová infuze až do progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Pacienti randomizovaní do Vd ramena mohli dostávat bortezomib buď intravenózně subkutánně < 15 ml/min, městnavé srdeční selhání NYHA III až IV, infarkt myokardu v posledních 4 měsících
nebo ejekční frakci levé síně karfilzomibem předchozí léčbu inhibitorem proteazomu, léčba proteazomovým inhibitorem nebyla přerušena
z důvodu toxicity a měli alespoň 6měsíční interval bez léčby od poslední dávky inhibitoru
proteazomu.

Demografické a vstupní charakteristiky ve studii 2011-003 byly vyvážené mezi oběma rameny,
zahrnovaly předchozí léčbu bortezomibem Počet Subjektů v Riziku:
Počet měsíců od Randomizace
Poměr přežití

KRd 396 369 343 316 282 259 232 211 190 166 149 88 22 Rd 396 356 313 281 243 220 199 176 149 133 113 69 20
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
KRd
Rd
GRH0463v
1,0,0,0,0,0,

Úmrtí, n Medián OS, měs 48,3 40,HR Jednostranná hodnota p 0,0045

KRd refrakterní na lenalidomid výkonnostní stav genetické podtypy tdeleci 17p ve ≥ 20 % plazmatických buněk subjekty, u kterých nebyly výsledky shromažďovány nebo analyzovány ISS stupně III
Výsledky studie 2011-003 jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8. Shrnutí analýzy účinnosti ve studii 2011-003 s relabujícím mnohočetným myelomem


Kd rameno
Vd rameno
PFS medián v měsících HR HR ≥ CRd 58 ≥ VGPRe 252 95% CI ORR 72,8; 80,7 58,0; 67,Jednostranná hodnota pb < 0,Kd = Kyprolis plus dexamethason; Vd = bortezomib plus dexamethason; CI = interval spolehlivosti;
NE = nehodnotitelné; HR = poměr rizik; ORR = celkový výskyt odpovědí; CR = kompletní odpověď;
VGPR = velmi dobrá parciální odpověď
a. Tyto cílové parametry byly stanoveny Nezávislou hodnotící komisí
b. Statisticky signifikantní
c. Celková odpověď byla definována jako dosažení nejlepší celkové odpovědi v podobě PR, VGPR, CR nebo
sCR.
d. Statisticky signifikantní, jednostranná hodnota p = 0,e. Statisticky signifikantní, jednostranná hodnota p = 0,
Studie ukázala významné zlepšení PFS u pacientů v Kd rameni oproti pacientům v rameni Vd 0,53, 95% CI: 0,44-0,65 [hodnota p < 0,0001]
Podobné výsledky PFS byly pozorovány u pacientů, kteří měli předchozí léčbu bortezomibem
0,36-0,66
Zlepšení PFS u Kd bylo pozorováno stejně ve všech podskupinách včetně pacientů ≥ 75 let pacientů s vysokým rizikem genetických mutací 30 - < 50 ml/min
U pacientů s předchozí léčbou bortezomibem 8,1 měsíce v rameni Vd
U pacientů s předchozí léčbou lenalidomidem 7,3 měsíce v rameni Vd refrakterních k lenalidomidu Vd
Obr. 3. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese onemocnění dle IRC populaceKd = Kyprolis plus dexamethason; Vd = bortezomib plus dexamethason; PFS = přežití bez progrese
onemocnění; HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti

Předem plánovaná druhá průběžná analýza OS byla provedena po 189 úmrtích v rameni Kd a
209 úmrtích v rameni Vd. V době analýzy bylo zaznamenáno 80 % cílových událostí. Medián doby
sledování byl přibližně 37 měsíců. Statisticky významná výhoda v OS byla pozorována u pacientů
v rameni Kd ve srovnání s pacienty v rameni Vd
Obr. 4. Kaplan-Meierova křivka analýzy celkového přežití s relabujícím mnohočetným
myelomem ve studii 2011-

Kd = Kyprolis plus dexamethason; Vd = bortezomib plus dexamethason; OS = celkové přežití; měs = měsíce;
HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti

Počet subjektů v riziku:
Počet měsíců od randomizace
Poměr přežití bez progrese

Kd 464 331 144 41 4 Vd 465 252 81 12 1
6 12 18 24
Kd Vd
GRH0375 v1,0,0,0,0,0,
Progrese/Úmrtí, n Medián PFS, měsíce 18,7 9,HR jednostranná hodnota p < 0,0001

Kd GRH057 1CS vPočet subjektů v riziku: Počet měsíců od randomizace
Poměr přežití

Kd 464 423 373 335 308 270 162 66 Vd 465 402 351 293 256 228 140 39

6 12 18 24 30 36 42
Kd Vd 1,0,0,0,0,0,
Úmrtí, n Medián OS, měs 47,6 40,HR jednostranná hodnota p 0,0100

Kd Kyprolis v kombinaci s daratumumabem a dexamethasonem v léčbě pacientů s relabujícím nebo
refrakterním mnohočetným myelomem – studie 20160275
Bezpečnost a účinnost přípravku Kyprolis byla hodnocena v randomizované otevřené multicentrické
studii fáze 3, s hodnocením superiority, s přípravkem Kyprolis a daratumumabem plus
dexamethasonem randomizováno 466 pacientů v poměru 2 : 1 s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným
myelomem, kteří podstoupili 1 až 3 předchozí linie léčby
V rameni KdD a Kd se hodnotil přípravek Kyprolis v počáteční dávce 20 mg/m2, která byla zvýšena
na 56 mg/m2 v 8. dni 1. cyklu, podávané dvakrát týdně po dobu 3 ze 4 týdnů jako 30minutová infuze.

Ze studie byli vyloučení pacienti, kteří měli následující: známé středně těžké nebo těžké perzistující
astma za poslední 2 roky, známou chronickou obstrukční plicní nemoc předpokládaného normálu, aktivní městnavé srdeční selhání.

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly obecně v obou ramenech konzistentní, včetně
pohlaví léčby bortezomibem tvořené genetickými podtypy tgenetických mutací, které zahrnovaly subjekty, u nichž výsledky nebyly hotové, byly neúspěšné nebo
v nedostatečném množství oproti skupině Kd Vyšší procento subjektů podstoupilo předchozí transplantaci ve skupině KdD skupinou Kd protilátkovou terapii anti-CD38.

Výsledky studie 20160275 jsou shrnuty v tabulce 9 a na obrázku 5 a 6.

Tabulka 9. Shrnutí analýzy účinnosti ve studii
Rameno KdD PFS medián v měsících HR Kategorie odpovědi, nN s odpovědí 263 CR 89 MRD[-]CR 43 VGPR 127 PR 47 Poměr šancí 1,925 Jednostranná hodnota pb 0,MRD[-]CR ve 12. měsíci 12,5 Poměr šancí 11,329 Jednostranná hodnota pb < 0,KdD = Kyprolis plus dexamethason a daratumumab; Kd = Kyprolis plus dexamethason; CI = interval
spolehlivosti; NE = nelze odhadnout; HR = poměr rizik; ORR = celkový výskyt odpovědí; CR = kompletní
odpověď; VGPR = velmi dobrá parciální odpověď; MRD[-]CR = kompletní odpověď, minimální reziduální
nemoc negativní a. Tyto cílové parametry byly stanoveny Nezávislou hodnotící komisí za použití kritérií pro hodnocení odpovědi
mezinárodní pracovní skupiny IMWG.
b. Statisticky signifikantní
c. Celková odpověď byla definována jako dosažení nejlepší celkové odpovědi v podobě PR, VGPR, CR nebo
lepší.

Studie prokázala zlepšení PFS v rameni KdD ve srovnání s ramenem Kd 95% CI: 0,464, 0,854; p = 0,0014úmrtí u pacientů léčených KdD. V době primární analýzy PFS nebyl medián PFS pro rameno KdD
odhadnutelný a v rameni Kd byl 15,8 měsíce.

U pacientů s předchozí léčbou lenalidomidem vs. 12,1 měsíce v rameni Kd nehodnotitelný v KdD rameni versus 11,1 měsíce v rameni Kd 79,8 % versus 72,7% 0,0 %
U starších pacientů celkem 43 pacientů ve věku nad 75 let 1,459 s léčbou bylo vyšší u subjektů ve věku ≥ 65 let u pacientů ≥ 75 let po pečlivém individuálním zvážení poměru možného přínosu/rizika.

Obr. 5. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese onemocnění dle IRC populace

ORR byl u pacientů v ramenu KdD 84,3 % a v ramenu Kd 74,7 % odpovědi byl pro rameno KdD neodhadnutelný a pro rameno Kd 16,6 měsíců do odpovědi byl 1,0
Předem plánovaná průběžná analýza celkového přežití zařazení prvního subjektu. Medián doby sledování byl přibližně 28 měsíců. Údaje o celkovém přežití

Počet subjektů v riziku:
Počet měsíců od randomizace
Poměr přežití bez progrese

Kd 154 122 100 85 70 55 13 2 KdD 312 279 236 211 189 165 57 14

3 6 9 12 15 18 21
1,0,0,0,0,0,
Kd KdD
Progrese/Úmrtí, n Medián PFS, měsíce 15,8 NE
HR Jednostranná hodnota p 0,
Kd k delšímu OS u ramena KdD v porovnání s ramenem Kd.

Obr. 6. Kaplan-Meierova křivka analýzy celkového přežití ve studii


Monoterapie přípravkem Kyprolis u pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem

Další klinické zkušenosti byly získány při monoterapii přípravkem Kyprolis u pacientů s relabujícím a
refrakterním mnohočetným myelomem. Studie PX-171-011 byla otevřená randomizovaná studie
fáze 3 více předléčeni a s nižší funkcí orgánů a kostní dřeně v porovnání s pacienty zařazenými do studie
PX-171-009. Ve studii PX-171-011 byla hodnocena monoterapie přípravkem Kyprolis v porovnání
s kontrolním ramenem parametr účinnosti, který měl prokázat superioritu monoterapie přípravkem Kyprolis oproti rameni
s aktivní kontrolou z hlediska celkového přežití PX-171-003 A1 byla studie fáze 2 s jedním ramenem ≥ 2 předchozím léčbám
Elektrofyziologie srdce

Hodnocení možných vlivů karfilzomibu na srdeční funkci bylo provedeno analýzou trojího EKG u
154 pacientů s pokročilými malignitami, včetně monohočetného myelomu, pomocí centrálního
zaslepeného odečítání. Vliv karfilzomibu na srdeční repolarizaci používající QT interval s korekcí dle
Fridericii jakéhokoliv účinku závislého na dávce. Horní hranice jednostranného 95% intervalu spolehlivosti Kd
KdD Úmrtí, n Medián celkového přežití, měsíce 33,2 NE
HR Jednostranná hodnota p 0,
Počet subjektů v riziku:
Počet měsíců od randomizace
Poměr přežití

Kd 154 144 137 126 123 114 105 103 96 73 12 4 KdD 312 294 277 264 250 240 233 222 209 174 45 11

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
1,0,0,0,0,0,
Kd KdD
pro předpokládaný efekt na QTcF pro hodnoty Cmax byla 4,8 ms. S korekcí dle Bazetta intervalna QTcB pro hodnoty Cmax 5,9 ms.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Kyprolis u všech podskupin pediatrické populace s mnohočetným myelomem