Kevzara Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, inhibitory interleukinů, ATC kód: L04AC
Mechanismus účinku

Sarilumab je lidská monoklonální protilátka tak na membránově vázaný receptor pro IL-6 dráhu, která zahrnuje všudypřítomný signální transduktor glykoprotein 130 transduktor a aktivátor transkripce 3
Ve funkčních testech na lidských buňkách byl sarilumab schopný blokovat signální dráhu IL-6, což
bylo měřeno jako inhibice STAT-3, pouze v přítomnosti IL-6.




IL-6 je pleiotropní cytokin, který stimuluje různé buněčné reakce, jako je proliferace, diferenciace,
přežití a apoptóza, a může aktivovat hepatocyty k uvolnění proteinů akutní fáze včetně C-reaktivního
proteinu pacientů s revmatoidní artritidou a hrají důležitou roli při patologickém zánětu i při destrukci kloubu,
což jsou charakteristické znaky RA. IL-6 se podílí na různých fyziologických procesech, jako jsou
migrace a aktivace T-buněk, B-buněk, monocytů a osteoklastů, vedoucích k systémovému zánětu,
synoviálnímu zánětu a kostní erozi u pacientů s RA.

Aktivita sarilumabu při snižování zánětu je spojena s laboratorními změnami, jako je pokles ANC a
zvýšení hladiny lipidů
Farmakodynamické účinky

Po jednorázové subkutánní pozorováno rychlé snížení hladiny CRP. Ke snížení na normální úroveň došlo již po čtyřech dnech od
zahájení léčby. Po podání jedné dávky sarilumabu u pacientů s RA došlo ke snížení ANC na nejnižší
hodnotu zvýšení hodnot hemoglobinu a sérového albuminu.

Klinická účinnost

Účinnost a bezpečnost sarilumabu byla hodnocena ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených
kontrolovaných multicentrických studiích kontrolované a studie MONARCH byla aktivním komparátorem kontrolovaná studiestarších 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou diagnostikovanou podle
kritérií American College of Rheumatology
Placebem kontrolované studie
Studie MOBILITY hodnotila 1 197 pacientů s revmatoidní artritidou, kteří měli nedostatečnou
klinickou odpověď na léčbu MTX. Pacienti dostávali sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg nebo
placebo každé 2 týdny a souběžně užívali MTX. Primárními cílovými parametry byly: podíl pacientů,
kteří dosáhli odpovědi ACR20 ve 24. týdnu, změny skóre Health Assessment Questionnaire-Disability
Index celkového Sharpova skóre
Studie TARGET hodnotila 546 pacientů s revmatoidní artritidou, kteří měli neadekvátní klinickou
odpověď nebo netolerovali jeden či více antagonistů TNF-α. Pacienti dostávali sarilumab 200 mg,
sarilumab 150 mg nebo placebo každé 2 týdny a souběžně užívali konvenční DMARD Primárními cílovými parametry byly: podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR20 ve 24. týdnu a
změny skóre HAQ-DI ve 12. týdnu oproti výchozímu stavu.

Klinická odpověď
Procentuální podíly pacientů léčených kombinací sarilumab + DMARD, kteří dosáhli odpovědi
ACR20, ACR 50 a ACR 70 ve studiích MOBILITY a TARGET, jsou uvedeny v tabulce 3. Pacienti
léčení kombinací sarilumab 200 mg nebo 150 mg + DMARD každé 2 týdny měli v obou studiích vyšší
hodnotu odpovědi ACR20, ACR 50 a ACR 70 ve 24. týdnu než pacienti, kteří dostávali placebo.
V prodloužené otevřené studii tyto odpovědi přetrvaly po celé 3 roky léčby.

Ve studii MOBILITY ve skupině užívající přípravek sarilumab 200 mg nebo 150 mg každé 2 týdny
plus MTX dosáhl v 52. týdnu remise, definované jako skóre aktivity nemoci Disease Activity Score
28-C-Reactive Protein MTX. Výsledky po 24 týdnech ve studii TARGET byly podobné výsledkům po 52 týdnech ve studii
MOBILITY



Tabulka 4: Klinická odpověď v týdnech 12, 24 a 52 v placebem kontrolovaných studiích
MOBILITY a TARGET.
Procentuální podíl pacientů

MOBILITY
pacienti nedostatečně
odpovídající na MTX
TARGET
pacienti nedostatečně
odpovídající na inhibitor TNF
Placebo
+ MTX
n=Sarilumab
150 mg
+ MTX
n=Sarilumab
200 mg
+ MTX
n=Placebo
+ cDMAR
D*
n=Sarilumab
150 mg
+ cDMAR
D*
n=Sarilumab
200 mg
+ cDMAR
D*
n=Týden 12
DAS28-CRP
remise ACR20 34,7 % 54,0 %††† 64,9 %††† 37,6 % 54,1 %† 62,5 %†††
ACR50 12,3 % 26,5 %††† 36,3 %††† 13,3 % 30,4 %††† 33,2 %†††
ACR70 4,0 % 11,0 %†† 17,5 %††† 2,2 % 13,8 %††† 14,7 %†††
Týden 24
DAS28-CRP
remise ACR20‡ 33,4 % 58,0 %††† 66,4 %††† 33,7 % 55,8 %††† 60,9 %†††
ACR50 16,6 % 37,0 %††† 45,6 %††† 18,2 % 37,0 %††† 40,8 %†††
ACR70 7,3 % 19,8 %††† 24,8 %††† 7,2 % 19,9 %†† 16,3 %†
Týden 52
DAS28-CRP
remise ACR20 31,7 % 53,5 %††† 58,6 %†††
ACR50 18,1 % 40,0 %††† 42,9 %†††
ACR70 9,0 % 24,8 % 26,8 %
Významná
klinická odpověď 3,0 % 12,8 %††† 14,8 %†††
* cDMARD ve studii TARGET zahrnovaly MTX, sulfasalazin, leflunomid a hydroxychlorochin
† Hodnota p < 0,01 pro rozdíl oproti placebu
††hodnota p < 0,001 pro rozdíl oproti placebu
†††hodnota p < 0,0001 pro rozdíl oproti placebu
‡ Primární cílový parametr
§ NA = neuplatňuje se, protože studie TARGET byla uspořádána jako 24týdenní studie
¶ Velká klinická odpověď = ACR70 pro minimálně 24 po sobě následujících týdnech během
52týdenního intervalu

Ve studiích MOBILITY a TARGET byla pozorována vyšší míra odpovědi ACR20 v průběhu 2 týdnů
ve srovnání s placebem a tento rozdíl se udržel po celou dobu trvání studie


Obrázek 1: Procentuální podíl odpovědi ACR20 podle jednotlivých návštěv ve studii MOBILITY



Obrázek 2: Procentuální podíl odpovědi ACR20 podle jednotlivých návštěv ve studii TARGET





Výsledky jednotlivých složek kritérií odpovědi ACR20 ve 24. týdnu studie MOBILITY a TARGET
jsou uvedeny v tabulce 5. Výsledky po 52 týdnech ve studii MOBILITY jsou podobné výsledkům po
24 týdnech ve studii TARGET.




Tabulka 5: Průměrná redukce komponent skóre ACR ve 24. týdnu oproti výchozímu stavu

Radiografická odpověď
Ve studii MOBILITY bylo radiograficky vyšetřeno poškození kloubu a vyjádřeno jako změna van der
Heijde modifikovaného Total Sharpova skóre kloubní štěrbiny v 52. týdnu. RTG vyšetření horních a dolních končetin bylo provedeno na počátku
studie, ve 24. týdnu a v 52. týdnu, a skóre bylo stanoveno nezávisle na sobě alespoň dvěma školenými
hodnotiteli, kteří byli zaslepeni z hlediska léčebné skupiny a čísla návštěvy.

Obě dávky sarilumabu + MTX byly superiorní vůči kombinaci placebo + MTX z hlediska změny
skóre mTSS ve 24. a 52. týdnu oproti výchozímu stavu sarilumabem byla hlášena nižší progrese změn skóre eroze a skóre zúžení kloubní štěrbiny
ve 24. a 52. týdnu než ve skupině s placebem.

Léčba kombinací sarilumab + MTX byla spojena s významně nižší radiografickou progresí
strukturálního poškození ve srovnání s placebem. V 52. týdnu nebyla přítomna progrese strukturálního
poškození u 55,6 % pacientů léčených sarilumabem 200 mg a u 47,8 % pacientů léčených
sarilumabem 150 mg pacientů ve skupině užívající placebo.

Léčba kombinací sarilumab 200 mg nebo 150 mg + MTX inhibuje progresi strukturálního poškození
v 52. týdnu o 91 % resp. 68 % ve srovnání s kombinací placebem + MTX.

MOBILITY TARGET
Komponenta
Placebo
+ MTX
Sarilumab
150 mg
q2w* +
MTX
Sarilumab
200 mg
q2w* +
MTX
Placebo
+
cDMARD
Sarilumab
150 mg
q2w* +
cDMARD
Sarilumab
200 mg
q2w* +
cDMARD
Bolestivé
klouby
-14,38 -19,25††† -19,00††† -17,18 -17,30† -20,58†††
Oteklé klouby
Bolest VAS†
Celkové
hodnocení
lékařem VAS‡
-32,04 -40,69††† -42,65††† -39,44 -45,09††† -48,08†††
Celkové
hodnocení
pacientem
VAS‡ -19,55 -30,41††† -35,07††† -28,06 -33,88†† -37,36†††
HAQ-DI CRP -0,14 -13,63††† -18,04††† -5,21 -13,11††† -29,06†††
* q2w = každé 2 týdny
‡ Vizuální analogová škála
†hodnota p <0,01 pro rozdíl oproti placebu
††hodnota p <0,001 pro rozdíl oproti placebu
†††hodnota p <0,0001 pro rozdíl oproti placebu



Účinnost sarilumabu při současném podání s DMARD z hlediska inhibice radiografické progrese,
která byla hodnocena jako součást primárních cílových parametrů v 52. týdnu léčbu ve studii
MOBILITY, zůstala zachována po dobu tří let od zahájení léčby.

Tabulka 6: Průměrná radiografická změna ve 24. a 52. týdnu studie MOBILITY oproti
výchozímu stavu

MOBILITY
Pacienti nedostatečně odpovídající na MTX
Placebo
+ MTX
Sarilumab
150 mg q2w*
+ MTX
Sarilumab
200 mg q2w*
+ MTX
Průměrná změna ve 24. týdnu
Modifikované celkové Sharpovo
skóre Skóre eroze Skóre zúžení kloubní štěrbiny 0,54 0,28 0,12†
Průměrná změna v 52. týdnu
Modifikované celkové Sharpovo
skóre 2,78 0,90†† 0,25††
Skóre eroze Skóre zúžení kloubní štěrbiny 1,32 0,47† 0,20††
* q2w= každé dva týdny
† hodnota p <0,001
†† hodnota p <0,‡ Primární cílový parametr

Fyzická funkční odpověď
Ve studiích MOBILITY a TARGET byly hodnoceny fyzické funkce a parametry disability pomocí
dotazníku Health Assessment Questionnaire Disability Index kombinací sarilumab 200 mg nebo 150 mg + DMARD každé dva týdny bylo prokázáno výraznější
zlepšení fyzických funkcí v 16. týdnu studie MOBILITY a ve 12. týdnu studie TARGET oproti
výchozímu stavu než u pacientů užívajících placebo.

Ve studii MOBILITY bylo prokázáno významné zlepšení fyzických funkcí, hodnocených pomocí
dotazníku HAQ-DI, v 16. týdnu ve srovnání s placebem MTX; -0,54 pro kombinaci sarilumab 150 mg + MTX a -0,30 pro kombinaci placebo + MTX každé
týdnypomocí dotazníku HAQ-DI, ve 12. týdnu ve srovnání s placebem 200 mg + MTX; -0,50 pro kombinaci sarilumab 150 mg + MTX, a -0,29 pro kombinaci placebo +
MTX každé 2 týdny
Ve studii MOBILITY se zlepšení fyzických funkcí, hodnocených pomocí dotazníku HAQ-DI, udrželo
do 52. týdne a -0,46 ve skupině placebo + MTX
Pacienti léčení kombinací sarilumab + MTX dosáhli klinicky významného zlepšení výsledků podle dotazníku HAQ-DI stavu ≥ 0,3 jednotky
Výsledky hlášené pacientem
Celkový zdravotní stav byl hodnocen pomocí dotazníku Short Form health survey Ve studiích MOBILITY a TARGET bylo u pacientů užívajících kombinaci sarilumab 200 mg +
DMARD každé dva týdny nebo sarilumab 150 mg + DMARD každé dva týdny prokázáno výraznější
zlepšení v souhrnném skóre fyzické složky


léčených kombinací sarilumab 200 mg + DMARD bylo prokázáno výraznější zlepšení ve srovnání s
placebem v doménách fyzická, aktivita, fyzické omezení, tělesná bolest, celkové vnímání zdravotního
stavu, vitalita, společenská aktivita a psychické zdraví.

Únava byla hodnocena pomocí škály FACIT-Fatigue. Ve studiích MOBILITY a TARGET bylo u
pacientů užívajících sarilumab 200 mg + DMARD každé dva týdny nebo sarilumab 150 mg +
DMARD každé dva týdny prokázáno výraznější zlepšení oproti výchozímu stavu než u pacientů
užívajících placebo + DMARD.

Aktivním komparátorem kontrolovaná studie
Studie MONARCH byla uspořádána jako 24týdenní randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě
maskovaná 40 mg v monoterapii, při subkutánním podání každé dva týdny u 369 pacientů se středně těžkou až
těžkou aktivní revmatoidní artritidou, kteří nesplňovali podmínky pro léčbu MTX, včetně pacientů,
kteří netolerovali MTX nebo vykazovali nedostatečnou odpověď na MTX.

Sarilumab 200 mg byl superiorní vůči adalimumabu v dávce 40 mg z hlediska snížení aktivity
onemocnění a zlepšení fyzické funkce, a při jeho použití dosáhlo více pacientů klinické remise
po dobu 24 týdnů
Tabulka 7: Výsledky účinnosti ve studii MONARCH
Adalimumab
40 mg q2w*
Sarilumab
200 mg q2w
DAS28-ESR parametr hodnota p versus adalimumab

-2,20 < 0,DAS28-ESR remise hodnota p versus adalimumab
13 < 0,ACR20 odpověď, n hodnota p versus adalimumab
108 0,ACR50 odpověď, n hodnota p versus adalimumab
55 0,ACR70 odpověď, n hodnota p versus adalimumab
22 0,HAQ-DI
hodnota p versus adalimumab
-0,43 0,* Včetně pacientů, u nichž byla zvýšena četnost dávkování adalimumabu 40 mg na jednou týdně
z důvodu nedostatečné odpovědi

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnost předložit výsledky studií s
přípravkem Kevzara idiopatické artritidy idiopatické artritidy