Isentress Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Jak se ukázalo u zdravých dobrovolníků užívajících jednorázové perorální dávky raltegraviru nalačno,
raltegravir se rychle absorbuje s tmax přibližně 3 hodiny po podání dávky. AUC a Cmax raltegraviru se
zvyšuje úměrně dávce v rozmezí dávek 100 mg až 1 600 mg. C12 hod raltegraviru se zvyšuje úměrně
dávce v rozmezí dávek 100 mg až 800 mg a zvyšuje nepatrně méně než je úměrné dávce v rozmezí
dávek 100 mg až 1 600 mg. Proporcionalita dávek nebyla u pacientů stanovena.
Při podávání dvakrát denně se farmakokinetického ustáleného stavu dosáhne rychle, během přibližně
prvních 2 dnů podávání. Dochází jen k malé až nulové kumulaci v AUC a Cmax a je prokázána mírná
kumulace v C12 hod. Absolutní biologická dostupnost raltegraviru nebyla stanovena.
Raltegravir může být podáván s jídlem nebo bez jídla. Raltegravir byl podáván bez ohledu na jídlo
v pivotních studiích bezpečnosti a účinnosti u HIV-pozitivních pacientů. Opakované podávání
raltegraviru následně po středně tučném jídle nevedlo ke klinicky významné změně AUC raltegraviru,
se zvýšením o 13 % oproti podávání nalačno. Hodnota C12 hod raltegraviru byla o 66 % vyšší a hodnota
Cmax byla o 5 % vyšší následně po středně tučném jídle ve srovnání s podáním nalačno. Podávání
raltegraviru následně po vysoce tučném jídle zvýšilo hodnotu AUC a Cmax přibližně 2násobně
a hodnotu C12 hod 4,1násobně. Podávání raltegraviru následně po nízkotučném jídle snížilo AUC
o 46 % a Cmax o 52 %; hodnota C12 hod byla v podstatě nezměněna. Zdá se, že jídlo zvyšuje
farmakokinetickou variabilitu oproti podávání nalačno.
Ve farmakokinetice raltegraviru byla celkově pozorována značná variabilita. Pro zjištěnou C12 hod ve
studiích BENCHMRK 1 a 2 byl variační koeficient variabilitu = 212 % a CV pro intraindividuální variabilitu = 122 %. Příčiny variability mohou
zahrnovat rozdíly v současném podávání s jídlem a současně užívané léky.
Distribuce
Raltegravir se v rozsahu koncentrací od 2 do 10 μM váže na bílkoviny lidské plazmy přibližně z 83 %.
Raltegravir snadno přecházel přes placentu u potkanů, ale nepenetroval ve znatelné míře do mozku.
Ve dvou studiích u pacientů infikovaných HIV1, kterým se podával raltegravir v dávce 400 mg
dvakrát denně, byl raltegravir okamžitě detekován v cerebrospinální tekutině. V první studii plazmatické koncentrace. Ve druhé studii % 3krát až 6krát nižší než volná frakce raltegraviru v plazmě.
Biotransformace a vylučování
Zdánlivý terminální poločas raltegraviru je přibližně 9 hodin, s kratší -fází poločasu která je odpovědná za větší část AUC. Po perorálním podání radioaktivně značeného raltegraviru se
přibližně 51 % dávky vyloučilo stolicí a 32 % močí. Ve stolici byl přítomen pouze raltegravir, který je
většinou zřejmě derivován z hydrolýzy glukuronidu raltegraviru vylučovaného žlučí, jak bylo
pozorováno u druhů použitých v preklinických studiích. V moči byly zjištěny dvě složky, jmenovitě
raltegravir a glukuronid raltegraviru, odpovídající přibližně 9 %, resp. 23 % dávky. Většina
cirkulujícího množství byl raltegravir, který představoval přibližně 70 % celkové radioaktivity;
zbývající radioaktivita v plazmě představovala glukuronid raltegraviru. Studie s chemickými
inhibitory selektivními vůči izoformám a s UDP-glukuronosyltransferázami z cDNA ukazují, že UGT1A1 je hlavním enzymem odpovědným za tvorbu glukuronidu raltegraviru.
Údaje tedy ukazují, že hlavním mechanismem vylučování raltegraviru u člověka je glukuronidace
zprostředkovaná UGT1APolymorfismus UGT1APři srovnání 30 jedinců s genotypem *28/*28 s 27 jedinci s genotypem divokého typu byl poměr
geometrického průměru 1,91 polymorfismu, se nepovažuje za nutné upravit dávku.
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Na základě studie porovnávající lékové formy u zdravých dospělých dobrovolníků mají žvýkací
tablety a granule pro perorální suspenzi vyšší biologickou dostupnost v porovnání se 400mg tabletami.
V této studii vedlo podání žvýkací tablety s vysoce tučným jídlem k průměrně 6% poklesu AUC, poklesu Cmax a 188% vzestupu C12hod v porovnání s podáním nalačno. Podání žvýkací tablety s vysoce
tučným jídlem nemá na farmakokinetiku raltegraviru vliv v klinicky významné míře a žvýkací tabletu
lze podávat bez ohledu na jídlo. Vliv potravy na lékovou formu granule pro perorální suspenzi nebyl
hodnocen.
Tabulka 6 uvádí farmakokinetické parametry 400mg tablety, žvýkací tablety a granulí pro perorální
suspenzi podle tělesné hmotnosti.
Tabulka Farmakokinetické parametry raltegraviru ve studii IMPAACT P1066 po podání dávek
uvedených v bodě 4.2 Tělesná
hmotnost Léková formaDávkaN*
Geometrická
průměrná hodnota
AUC0-12hod Geometrická
průměrná hodnota
C12hod ≥ 25 kg
Potahovaná
tableta 400 mg dvakrát denně 18 14,1 ≥ 25 kg Žvýkací tableta
Dávkování založené na
tělesné hmotnosti, viz
dávkovací tabulky pro
žvýkací tabletu 9 22,1 11 až méně než
25 kg Žvýkací tableta
Dávkování založené na
tělesné hmotnosti, viz
dávkovací tabulky pro
žvýkací tabletu 13 18,6 až méně než
20 kg
Perorální
suspenze
Dávkování založené na
tělesné hmotnosti, viz
dávkovací tabulky pro
granule pro perorální
suspenzi 19 24,5 * Počet pacientů s výsledky intenzivního farmakokinetického hodnocení na konečné doporučené dávce.
†Geometrický variační koeficient.
Starší osoby
V hodnoceném věkovém rozpětí nebyl u zdravých jedinců a pacientů s infekcí HIVzjištěn žádný klinicky významný vliv věku na
farmakokinetiku raltegraviru.
Pohlaví, rasa a BMI
U dospělých nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na
pohlaví, rase nebo body mass indexu Porucha funkce ledvin
Renální vylučování nezměněného léčivého přípravku je méně důležitou cestou eliminace. U dospělých
nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty stěžkou poruchou
funkce ledvin a zdravými jedinci raltegravir dialyzován, je třeba se vyhnout jeho podávání před dialýzou.
Porucha funkce jate
Raltegravir je eliminován především glukuronidací v játrech. U dospělých nebyly zjištěny žádné
klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater
a zdravými jedinci. Vliv těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku raltegraviru nebyl hodnocen