Isentress Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory integrázy, ATC kód:
J05AJMechanismus účinku
Raltegravir je inhibitor přenosu řetězce integrázou, který je aktivní proti viru lidské imunodeficience
je potřebný k replikaci viru. Inhibice integrázy zabraňuje kovalentní inzerci nebo integraci genomu
HIV do genomu hostitelské buňky. Genomy HIV, u kterých selže integrace, nemohou řídit produkci
nových infekčních virových částic, a tak inhibice integrace zabraňuje propagaci virové infekce.
Antivirová aktivita in vitro
Raltegravir v koncentracích 31  20 nM působil 95% inhibici s neléčenou, virem infikovanou kulturouH9IIIB variantou HIV-1 adaptovanou na buněčnou linii. Kromě toho raltegravir inhiboval replikaci
viru v kulturách mitogenem aktivovaných lidských mononukleocytů z periferní krve infikovaných
různorodými, primárně klinickými izoláty HIV-1, včetně izolátů z 5 nonB podtypů a izolátů
rezistentních vůči inhibitorům reverzní transkriptázy a inhibitorům proteázy. V jednocyklovém
infekčním stanovení inhiboval raltegravir při hodnotách IC50 v rozmezí od 5 do 12 nM infekci
23 izoláty HIV, které představovaly 5 nonB podtypů a 5 obíhajících rekombinantních forem.
Rezistence
Většina virů izolovaných od pacientů, u nichž raltegravir selhával, měla rezistenci na raltergravir
vysokého stupně vyplývající z výskytu dvou nebo více mutací v integráze. Většina měla mutaci
signatury na aminokyselině 155 nebo Rmutacemi integrázy mutace signatury snižují citlivost viru na raltegravir a přidání dalších mutací vede k dalšímu snížení
citlivosti na raltegravir. Faktory, které snižovaly pravděpodobnost rozvoje rezistence, zahrnovaly nižší
virovou nálož a používaní dalších antiretrovirových léčiv. Mutace vedoucí k rezistenci na raltegravir
obecně rovněž vedou k rezistenci vůči inhibitoru přenosu řetězce integrázou elvitegraviru. Mutace na
aminokyselině 143 vedou k výraznější rezistenci na raltegravir než na elvitegravir, přičemž mutace
E92Q vede k výraznější rezistenci na elvitegravir, než na raltegravir. Viry nesoucí mutaci na
aminokyselině 148, spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi vedoucími k rezistenci na raltegravir,
mohou rovněž mít klinicky významnou rezistenci na dolutegravir.
Klinické zkušenosti
Důkaz účinnosti raltegraviru byl založen na analýzách údajů z období 96 týdnů ze dvou
randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnocení
z randomizovaného, dvojitě zaslepeného, aktivním komparátorem kontrolovaného klinického
hodnocení nebyli léčeni antiretrovirovými léčivy.
Účinnost
Již dříve léčení dospělí pacienti
Studie BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 placebem kontrolované studiedvakrát denně proti placebu v kombinaci s optimalizovanou základní léčbou infikovaných HIV, ve věku 16 let a starších, s dokumentovanou rezistencí na nejméně jeden lék
v každé ze 3 tříd základě dosavadní léčby pacienta, stejně jako na základě výchozího testování genotypové
a fenotypové virové rezistence.
Demografie pacientů raltegravirem 400 mg dvakrát denně a skupiny léčené placebem srovnatelné. Medián pacienty dříve
užívaných antiretrovirotik byl 12 po medián 10 let. Při OBT byl medián použitých antiretrovirotik
Trvalé výsledky dvakrát denně ze sloučených studií BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 jsou uvedeny v tabulce Tabulka Výsledky účinnosti ve 48. a 96. týdnu
Sloučené studie
BENCHMRK 1 a Paramet
48 týdnů96 týdnů
Raltegravir 400 mg
dvakrát denně +
OBT
OBT
400 mg dvakrát
denně + OBT
OBT
400 kopií/ml
Všichni pacienti†72 charakteristiky‡
HIV-RNA
> 100 000 kopií/ml
62 82 > 50 a≤ 200 buněk/mm80 > 200 buněk/mm83
052 84 < 50 kopií/ml
Všichni pacienti†62 charakteristiky‡
HIV-RNA
> 100 000 kopií/ml
48 73 ≤ 200 buněk/mm67
045 75 BENCHMRK 1 a Parametr
48 týdnů96 týdnů
Raltegravir 400 mg
dvakrát denně +
OBT
OBT
400 mg dvakrát
denně + OBT
OBT
počtu CD4 buněk/mm
Všichni pacienti‡109 charakteristiky‡

HIV-RNA
> 100 000 kopií/ml
126 100 ≤ 200 buněk/mm3104 > 200 buněk/mm3104
0 81 125 procento pacientů s odpovědí a odpovídajícím 95% intervalem spolehlivosti ‡ Pro analýzu pomocí prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 400 a 50 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu
změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot.
§ Skóre genotypové citlivosti základní léčbě enfuvirtidu v OBT u pacientů enfuvirtidem dosud neléčených bylo počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT. Podobně bylo použití
darunaviru v OBT u pacientů darunavirem dosud neléčených počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT.
Raltegravir dosáhl virologických odpovědí < 50 kopií/ml u 61,7 % pacientů v 16. týdnu, u 62,1 % ve 48. týdnu a u 57,0 % v 96. týdnu.
U některých pacientů se mezi 16. a 96. týdnem vyskytlo opakované zvýšení počtu virů. Faktory
související se selháním zahrnují vysokou výchozí virovou nálož a OBT, která nezahrnovala alespoň
jednu silně účinnou léčivou látku.
Převedení na raltegravi
Studie SWITCHMRK 1 a 2 podávána supresivní 200 mg transkriptázy, a kteří byli randomizováni v poměru 1:1 do pokračovací léčby
lopinavirem dvakrát denně s předchozím virologickým selháním v anamnéze nebyli vyloučeni a počet předchozích
antiretrovirových terapií nebyl omezen.
Tyto studie byly ukončeny po primární analýze účinnosti ve 24. týdnu, protože nebyla prokázána
noninferiorita raltegraviru v porovnání s kombinací lopinavir 24. týdnu suprese HIV RNA na méně než 50 kopií/ml udržena u 84,4 % pacientů ve skupině léčené
raltegravirem v porovnání s 90,6 % pacientů ve skupině léčené kombinací lopinavir podávat raltegravir s dalšími dvěma aktivními léčivy viz bod 4.Dosud neléčení dospělí pacienti
Studie STARTMRK kontrolovaná studiedenně v porovnání s efavirenzem 600 mg před spaním, v kombinaci s emtricitabinem disoproxil fumarátem, při léčbě dosud neléčených pacientů infikovaných HIV s HIV RNA >
000 kopií/ml. Randomizace byla stratifikována screeningem hladiny HIV RNA
negativníDemografie pacientů raltegravirem 400 mg dvakrát denně a u skupiny léčené efavirenzem 600 mg před spaním srovnatelné.
Výsledky analýz po 48 a 240 týdnech
S ohledem na primární kritérium hodnocení účinnosti, byl podíl pacientů, kteří ve 48. týdnu dosáhli
HIV RNA < 50 kopií/ml, 241/280 skupině léčené efavirenzem. Rozdíl mezi léčbami hodnota pro noninferioritu < 0,001efavirenzu pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg dvakrát denně ze studie STARTMRK
jsou uvedeny v tabulce Tabulka Výsledky účinnosti ve 48. a 240. týdnu
Studie STARTMRK
Parametr
48 týdnů 240 týdnů
Raltegravi
400 mg
dvakrát denně
600 mg
před spaním
400 mg dvakrát
denně
600 mg
před spaním

Všichni pacienti†86 HIV-RNA > 100 000 kopií/ml91
89 CD4 Všichni pacienti‡189 HIV-RNA > 100 000 kopií/ml196 Parametr
48 týdnů 240 týdnů
Raltegravir
400 mg
dvakrát denně
600 mg
před spaním
Raltegravir
400 mg dvakrát
denně
600 mg
před spaním
217175 212157 204164 225156 hlášeno procento pacientů s odpovědí a souvisejícím 95% intervalem spolehlivosti ‡ Pro analýzu podle prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 50 a 400 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu změny
počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot.
Poznámky: analýza je založena na všech dostupných údajích.
Raltegravir a efavirenz byly podávány s emtricitabinem Pediatrická populace
Děti a dospívající ve věku 2 až 18 let
Studie IMPAACT P1066 je otevřenou, multicentrickou studií fáze I/II s cílem vyhodnotit
farmakokinetický profil, bezpečnost, snášenlivost a účinnost raltegraviru u dětí infikovaných HIV. Do
této studie bylo zařazeno 126 již dříve léčených dětí a dospívajících ve věku 2 až 18 let. Pacienti byli
stratifikováni podle věku, přičemž napřed se zařazovali dospívající a poté postupně mladší děti.
Pacientům se podával raltegravir ve formě buď 400mg tablet Počáteční fáze stanovení dávky zahrnovala intenzivní farmakokinetické hodnocení. Volba dávky byla
založena na dosažení podobné plazmatické expozice raltegraviru a minimálních koncentrací, jaké se
pozorují u dospělých, a na přijatelné krátkodobé bezpečnosti. Po stanovení dávky byli zařazeni další
pacienti s cílem vyhodnotit dlouhodobou bezpečnost, snášenlivost a účinnost. Ze 126 pacientů dostávalo doporučenou dávku raltegraviru Tabulka Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 24. a 48. týdnu studie IMPAACT PParametr Populace s finální dávkou
N = Demografické charakteristiky
Věk Rasa
Bělošská 34 %
Černošská 59 %
Výchozí charakteristiky
RNA HIV-1 v plazmě CDC HIV kategorie B nebo C 59 %
Předchozí použitá antiretrovirová terapie dle třídy
NNRTI 78 %
PI 83 %
Odpověď 24. týden 48. týden
Dosaženo ≥ 1 log10 pokles RNA HIV
z výchozích hodnot nebo
< 400 kopií/ml 72 % 79 %
Dosaženo < 50 kopií/ml RNA HIV 54 % 57 %
Průměrná hodnota vzestupu výchozího
počtu buněk CD4 Kojenci a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky
Studie IMPAACT P1066 rovněž zahrnovala kojence a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky
infikované HIV, kteří předtím dostávali antiretrovirovou léčbu buď jako profylaxi k zabránění přenosu
z matky na dítě a/nebo jako kombinovanou antiretrovirovou terapii k léčbě infekce HIV. Raltegravir
byl podáván jako granule pro perorální suspenzi bez ohledu na příjem potravy v kombinaci
s optimalizovaným základním režimem, který zahrnoval lopinavir a ritonavir u dvou třetin pacientů.
Tabulka Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 24. a 48. týdnu studie IMPAACT PParametr N = Demografické charakteristiky
Věk Rasa
Bělošská 8 %
Černošská 85 %
Výchozí charakteristiky
RNA HIV-1 v plazmě CDC HIV kategorie B nebo C 23 %
Předchozí použitá antiretrovirová terapie dle třídy
NNRTI 73 %
NRTI 46 %
PI 19 %
Odpověď 24. týden 48. týden
Dosaženo ≥ 1 log10 pokles RNA HIV
z výchozích hodnot nebo
< 400 kopií/ml 91 % 85 %
Dosaženo <50 kopií/ml RNA HIV 43 % 53 %
Průměrná hodnota vzestupu výchozího
počtu buněk CD4 Virologické selhání 24. týden 48. týden
Non-respondéři 0 Rebound fenomén 0 Počet s dostupným genotypem* 0 *jeden pacient měl mutaci na 155. pozici.