Iressa Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání gefitinibu je absorpce poměrně pomalá a maximálních koncentrací gefitinibu
vplazmě je dosaženo obvykle 3 až 7hodin po podání. Průměrná absolutní biologická dostupnost
upacientů skarcinomem je 59%. Expozice gefitinibu není významně ovlivněna jídlem. Vestudii se
zdravými dobrovolníky, kdy bylo žaludeční pH udržováno nad hodnotou pH5, byla expozice
gefitinibu snížena o47%, pravděpodobně kvůli snížené rozpustnosti gefitinibu vžaludku body4.4 a 4.5Distribuce
Průměrný distribuční objem gefitinibu vustáleném stavu je 1400l, což naznačuje rozsáhlou distribuci
do tkání. Vazba na plazmatické bílkoviny je asi 90%. Gefitinib se váže na sérový albumin a na kyselý
alfa-1-glykoprotein.
Studie in vitroukazují, že gefitinib je substrátem pro membránový transportní protein Pg-p.
Biotransformace
Data in vitroukazují, že hlavními izoenzymy P450, které se podílejí na oxidačním metabolismu
gefinitibu, jsou CYP3A4 a CYP2DStudie in vitroprokázaly,že gefitinib má pouze omezený potenciál inhibovat CYP2D6. Ve studiích na
zvířatech gefitinib neprokázal vliv na indukci enzymů a žádnou významnou inhibici jakéhokoliv jiného izoenzymu cytochromu PGefitinib je ulidí intenzivně metabolizován. Pět metabolitů bylo plně identifikováno vexkretech a
osm vplazmě. Hlavním identifikovaným metabolitem je O-desmetylgefitinib, který je čtrnáctkrát
méně účinný vinhibici buněčného růstu stimulovaného EGFR a nemá žádnou inhibiční aktivitu na
růst nádorových buněk umyší. Je tedy nepravděpodobné, žeby přispíval ke klinické účinnosti
gefitinibu.
In vitrobylo prokázáno, že tvorba O-desmetylgefitinibu probíhá prostřednictvím CYP2D6. Úloha
CYP2D6 vmetabolické clearance gefitinibu byla hodnocena vklinické studii uzdravých
dobrovolníků se stanoveným genotypem CYP2D6. Upomalých metabolizátorů nebyla vytvořena
měřitelná hladina O-desmetylgefitinibu. Rozsah expozice gefitinibu dosažený ve skupině rychlých a
pomalých metabolizátorů byl široký a vzájemně se překrýval, ale průměrná expozice gefitinibu byla
dvakrát vyšší ve skupině pomalých metabolizátorů. Vyšší průměrná expozice, které může být
dosaženo ujedinců bez aktivního izoenzymu CYP2D6, může být klinicky relevantní, protože
nežádoucí účinky jsou spojené sdávkou a expozicí.
Eliminace
Gefitinib je vylučován převážně ve formě metabolitů stolicí, renální eliminace gefinitibu a jeho
metabolitů je menší než 4% zpodané dávky.
Celková plazmatická clearance gefitinibu je přibližně 500ml/min a průměrný terminální poločas
eliminace je upacientů skarcinomem 41hodin. Podávání gefitinibu jednou denně vedlo k2až
8násobné kumulaci a ustálené expozice bylo dosaženo po 7 až 10dávkách. Vustáleném stavu jsou
plazmatické koncentrace udržovány vrozsahu 2 až 3násobku vprůběhu 24hodinového dávkového
intervalu.
Zvláštní skupiny pacientů
Analýzy farmakokinetických údajů pacientů skarcinomem plic neprokázaly vztah mezi minimální
předpokládanou koncentrací léčiva vustáleném stavu a věkem pacienta, tělesnou hmotností, pohlavím,
rasou nebo clearance kreatininu Porucha funkce jater
Votevřené klinické studii fáze I zkoumající účinky jedné dávky 250mg gefitinibu upacientů
slehkou, středně těžkounebo těžkou poruchoujater způsobeným cirhózou PughUpacientů se středně těžkounebo těžkou poruchoufunkce jater bylo pozorováno průměrně
3,1násobné zvýšení expozice gefitinibu. Žádný zpacientů neměl karcinom, všichni měli cirhózu a
někteří měli hepatitidu. Zvýšení expozice může být klinicky relevantní, protože nežádoucí účinky
souvisejí sdávkou a expozicí gefitinibu.
Gefitinib byl hodnocen vklinické studii prováděné u41pacienta se solidním nádorem a normální
funkcí jater nebo se středně těžkouči těžkou poruchoufunkce jater kritérií toxicity pro AST, alkalickou fosfatázu a bilirubinprokázáno, že po podání 250mg gefitinibu denně byl čas do dosažení ustáleného stavu, celková
plazmatická clearance a středně těžkouporuchoufunkcejater. Údaje získané u4pacientů stěžkou poruchou funkcejater
způsobenou jaterními metastázami naznačily, že expozice vustáleném stavu utěchto pacientů je
podobná expozici upacientů snormální funkcí jater.