Iressa Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkinázy; ATC kód: L01EBMechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Epidermální růstový faktor klíčové faktory vprocesu buněčného růstu a proliferace normálních a nádorových buněk. Aktivační
mutace EGFR vrakovinné buňce jsou důležitým faktorem pro podporu růstu nádorových buněk,
blokádu apoptózy, zvyšenou produkci angiogenních faktorů a podporu procesu metastazování.
Gefitinib je malá molekula, selektivní inhibitor tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor
a je účinnou léčbou pro pacienty saktivační mutací EGFR-TK bez ohledu na linii léčby. Nebyla
prokázána klinicky relevantní aktivita upacientů bez známé mutace genu pro EGFR-TK.
Pro běžné aktivační mutace EGFR podporující citlivost na gefitinib; např. přežití bez progrese HR gefitinib vs duální chemoterapie [WJTOG3405]. Existuje daleko méně údajů oodpovědi na gefitinib
upacientů snádory, které nesou méně časté mutace; dostupné údaje ukazují, že G719X, L861Q a
S7681 jsou mutacemi zvyšující citlivost; samotná mutace T790M nebo vložení samotného exonu jsou mechanismy pro vznik rezistence.
Rezistence
Většina nádorů NSCLC saktivačnímimutacemiEGFRkinázysenakonec stane rezistentníkléčbě
přípravkem IRESSA, smediánem dobydo progrese onemocnění 1rok. Vpřibližně 60% případů je
rezistencevázána na sekundární mutaciT790M, pro kteroulze považovat inhibitoryEGFR-TKcílené
na T790Mza další léčebnou možnost. Mezi další potenciální mechanismy rezistence, které byly
hlášeny přiléčbě látkami blokujícísignální cesty pro EGFR patří:signální bypass, jako je amplifikace
genu pro HER2 a MET a mutacePIK3CA. V5-10% případů bylatéž hlášenatransformacena
malobuněčný plicní karcinom.
Cirkulující nárorová DNA Ve studie IFUM byl hodnocen stav mutace ve vzorcích nádorové tkáně a ctDNA získané zplazmy za
použití Therscreen EGFR RGQ PCR soupravy hodnotitelné u652pacientů z1060vybraných pacientů. Výskyt objektivní odpovědi upacientů, kde byla stanovena pozitivní mutace vnádorové tkáni i ctDNA byl 77% 86%74%Tabulka 2 Souhrn základního stavu mutace nádoru a ctDNA vzorků uvšech vybraných
pacientů soběma hodnotitelnými vzorky
KritériumDefiniceIFUM frekvence
% IFUM
N
SenzitivitaPodíl M+ nádorů, které jsou M+
vctDNA
65,7 M-vctDNA
99,8 IPASS Mutation Test“ stanovení 43,1%, specificita 100%.
Klinická účinnost a bezpečnost
První linie léčby
Randomizovaná klinická studie fáze III, první linie, studie IPASS provedená u1217pacientů zAsiespokročilým mírní kuřáci 1Čína, Hong-Kong, Indonézie, Japonsko, Filipíny, Singapur, Thajvan, Thajsko.
Tabulka 3 Výsledky účinnosti pro gefitinib vs.karboplatina/paklitaxel ze studie IPASS
PopulaceNVýskyt objektivní
odpovědi a 95%
interval
spolehlivosti pro
rozdíl mezi
léčbamia
Primární cílový parametr
účinnosti
Přežití bez progresea,b
Celkové přežitíab
Celá121743,0% vs.32,[5,3%, 16,1%]
HR 0,[0,65; 0,5,7m vs.5,8m
p<0,HR 0,[0,79; 1,18,8m vs.17,4m
p=0,Aktivační
mutace EGFR
26171,2% vs 47,[12,0%, 34,9%]
HR 0,[0,36; 0,9,5m vs.6,3m
p<0,HR 1,[0,76; 1,21,6m vs.21,9m
PopulaceNVýskyt objektivní
odpovědi a 95%
interval
spolehlivosti pro
rozdíl mezi
léčbamia
Primární cílový parametr
účinnosti
Přežití bez progresea,b
Celkové přežitíab
Bez aktivační
mutace EGFR
1761,1% vs 23,[-32,5%, -13,3%]
HR 2,[2,05; 3,1,5m vs.5,5m
p<0,HR 1,[0,86; 1,11,2m vs.12,7m
Mutace EGFR
neznámá
78043,3% vs 29,[7,3%, 20,6%]
HR 0,[0,58; 0,6,6m vs.5,8m
p<0,HR 0,[0,70; 0,18,9m vs.17,2m
aUvedené hodnoty jsou pro IRESSA vs. karboplatina/paklitaxel.
b”m” je medián vměsících. Čísla vhranatých závorkách jsou pro 95% interval spolehlivosti pro
HR.
Npočet randomizovaných pacientů
HRpoměr rizik NRnebylo dosaženo
Hodnocení kvality života se lišilo podle stavu mutace EGFR. Upacientů saktivační mutací EGFR
došlo uvýznamně většího počtu pacientů léčených přípravkem IRESSA ke zlepšení kvality života a
příznaků karcinomu plic ve srovnání skarboplatinou/paklitaxelem Tabulka 4 Výsledky hodnocení kvality života pro gefitinib vs. karboplatina/paklitaxel ve studii
IPASS
PopulaceNFACT-L míra zlepšení
QoLa
%
LCS míra zlepšení
symptomůa
%
Celá1151p=0,p=0,Aktivační mutace EGFR259p<0,p=0,Bez aktivační mutace
EGFR
169p=0,p=0,Výsledky “Trial outcome index” podporovaly výsledky FACT-L a LCS
aUvedené hodnoty jsou pro IRESSA vs karboplatina/paklitaxel
NPočet pacientů hodnotitelných vanalýze kvality života.
QoLKvalita života.
FACT-LFunkční hodnocení protinádorové léčby –plíce.
LCSPodškála pro plicní nádory
Ve studii IPASS prokázala IRESSA upacientů bez předchozí léčby a slokálně pokročilým nebo
metastatickým NSCLC saktivační mutací pro EGFR tyrosinkinázu lepší PFS, ORR, QoL a zlepšení
symptomů a nevýznamný rozdíl vcelkovém přežití ve srovnání skarboplatinou/paklitaxelem.
Předléčení pacienti
Randomizovaná klinická studie fáze III, studie INTEREST, provedená upacientů slokálně
pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, kteří dříve podstoupili chemoterapii na bázi platiny. Vcelé
populaci nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl pro celkové přežití, přežití bez progrese a výskyt
objektivní odpovědipro gefitinib a docetaxel Tabulka 5 Výsledky účinnosti pro gefitinib vs.docetaxel ve studii INTEREST
PopulaceNVýskyt objektivní
odpovědi a 95%
interval
spolehlivosti pro
rozdíl mezi
léčbamia
Přežití bez progreseabPrimárnícílový
parametr
účinnosti
celkové přežitíab
Celá14669,1% vs. 7,[-1,5%;4,5%]
HR 1,[0,93; 1,2,2m vs. 2,7m
p=0,HR 1,[0,905; 1,150]b
7,6m vs. 8,0m
p=0,Aktivační
mutace
EGFR
4442,1% vs. 21,[-8,2%, 46,0%]
HR 0,[0,05; 0,7,0m vs. 4,1m
p=0,HR 0,[0,41; 1,14,2m vs.
16,6m
p=0,Bez
aktivační
mutace
EGFR
2536,6% vs. 9,[-10,5%, 4,4%]
HR 1,[0,94; 1,1,7m vs. 2,6m
p=0,HR 1,[0,78; 1,6,4m vs. 6,0m
p=0,Asijské
etnikumc
32319,7% vs. 8,[3,1%, 19,2%]
HR 0,[0,64; 1,2,9m vs. 2,8m
p=0,HR 1,[0,80; 1,10,4m vs.
12,2m
p=0,Neasijské
etnikum
11436,2% vs. 7,[-4,3%, 2,0%]
HR 1,[0,98; 1,2,0m vs. 2,7m
p=0,HR 1,[0,89; 1,6,9m vs. 6,9m
p=0,aUvedené hodnoty jsou pro IRESSA vs. docetaxel.
b”m” je medián vměsících. Čísla vhranatých závorkách jsou pro 96% interval spolehlivosti pro
celkové přežití pro HR vcelé populaci a pro 95% interval spolehlivosti pro HR pro ostatní
případy.
cInterval spolehlivosti zcela pod hranicí “non inferiority” 1,NPočet randomizovaných pacientů.
HRpoměr rizik Obrázky 1 a 2Výsledky účinnosti vpodskupináchneasijského etnika ve studii INTEREST
Randomizovaná klinická studie fáze III, studie ISEL, byla provedena upacientů spokročilým
NSCLC, kteří byli již dříve léčeni jedním až dvěma režimy chemoterapie a neodpovídali na poslední
režim nebo režim netolerovali. Gefitinib a nejlepší podpůrná léčba byly srovnávány splacebem plus
nejlepší podpůrná léčba. IRESSA neprodloužila přežití vcelé populaci. Výsledky přežití se lišily
podle vztahu ke kouření a podle rasové příslušnosti Celkové přežití
N pacientů
Celkem
EGFR mutace+
EGFR mutace-
Nekuřáci
Kuřáci
Adenokarcinom
Jiný typ nádoru
Ženy
Muži
Přežití bez progrese
6,2 vs7,3 Celkem
42,9 vs20,0 EGFR mutace+
5,5 vs9,1 EGFR mutace-
23,7 vs13,3 Nekuřáci
3,9 vs6,5 Kuřáci
9,4 vs9,4 Adenokarcinom
2,8 vs5,0 Jiný typ nádoru
9,8 vs13,1 Ženy
4,4 vs4,6 Muži
N pacientů

0.51.01.52.Poměr rizikNeupravená analýzaPP populace pro klinické faktoryITT populace pro biomarkery

Poměr rizikNeupravená analýzaEFR populace

0.51.01.52.Výskyt objektivní odpovědigefitinibvsdocetaxel

Tabulka 6 Výsledky účinnosti pro gefitinib vs. placebo ve studii ISEL
PopulaceNVýskyt
objektivní
odpovědi a 95%
interval
spolehlivosti pro
rozdíl mezi
léčbamia
Doba do selhání léčbyabPrimární cílový
parametr
účinnosti celkové
přežitíabc
Celá16928,0% vs. 1,[4,7%, 8,8%]
HR 0,[0,73; 0,3,0m vs. 2,6m
p=0,HR 0,[0,77; 1,5,6m vs. 5,1m
p=0,Aktivační
mutace EGFR
2637,5% vs. [-15,1%, 61,4%]
HR 0,[0,20; 3,10,8m vs. 3,8m
p=0,HR NC
NR vs. 4,3m
Bez aktivační
mutace EGFR
1892,6% vs. [-5,6%, 7,3%]
HR 1,[0,78; 1,2,0m vs. 2,6m
p=0,HR 1,[0,79; 1,3,7m vs. 5,9m
p=0,Nekuřák37518,1% vs. [12,3%, 24,0%]
HR 0,[0,42; 0,5,6m vs. 2,8m
p<0,HR 0,[0,49; 0,8,9m vs 6,1m
p=0,Kuřák13175,3% vs 1,[1,4%, 5,7%]
HR 0,[0,78; 1,2,7m vs.2,6m
p=0,HR 0,[0,79; 1,5,0m vs. 4,9m
p=0,Asijské
etnikumd
34212,4% vs. 2,[4,0%, 15,8%]
HR 0,[0,52; 0,4,4m vs. 2,2m
p=0,HR 0,[0,48; 0,9,5m vs. 5,5m
p=0,Neasijské
etnikum
13506,8% vs. 1,[3,5%, 7,9%]
HR 0,[0,76; 0,2,9m vs. 2,7m
p=0,HR 0,[0,80; 1,5,2m vs. 5,1m
p=0,aZobrazené hodnoty jsou pro IRESSA vs. placebo.
b”m” je medián vměsících. Čísla vhranatých závorkách jsou pro 95% interval spolehlivosti pro
HR.
cStratifikovaný log-rank test pro celou populaci, jinak cox model proporcionálních rizik.
dAsijská populacesvyloučením pacientů indického původu je charakterizována podle rasového
původu a nikoliv podle místa narození.
NPočet randomizovaných pacientů.
NCNebylo počítáno pro celkové přežití HR, neboť počet příhod byl příliš malý.
NRnedosaženo/nedosáhl
HRpoměr rizik Studie IFUM byla jednoramenná multicentrická studie provedená upacientů bělošské rasy sNSCLC saktivační senzitizující mutací EGFR kpotvrzení teze, že aktivita gefitinibu je podobná
ubělošské i asijské populace. Výskyt objektivní odpovědi přežití bez progrese Stav mutace EGFR a klinické charakteristiky
Multivariační analýzou u786pacientů kavkazské populace ze studií sgefitinibem* bylo prokázáno, že klinické charakteristiky nekuřák/nekuřačka, histologicky adenokarcinom a ženské
pohlaví jsou nezávislými předpovědními charakteristikami pro přítomnost aktivované mutace EGFR.
Asijské etnikum má též vyšší výskyt nádorů saktivovanou mutací EGFR.
Tabulka 7 Souhrn multivariační logistické regresní analýzy zaměřené na identifikaci
charakteristik, které nezávisle predikují přítomnost mutací EGFR u786pacientů bělošské
populace*
Faktory
predikující
přítomnost
aktivační
mutace EGFR
p-
hodnota
Pravděpodobnost
aktivační mutace
EGFR
Pozitivní predikční hodnota populace má aktivační mutaci EGFR
Kouření<0,00016,5krát vyšší unekuřáků
než ukuřáků
28/70 47/716 Histologie<0,00014,4krát vyšší
uadenokarcinomu než
ujiných typů
63/396 adenokarcinomem je M+
12/390 typemje M+
Pohlaví0,03971,7krát vyšší užen než
umužů
40/235 35/551 *Znásledujících klinických studií: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE