Imipenem/cilastatin aptapharma Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Imipenem
Absorpce

U zdravých dobrovolníků vedla intravenózní infuze kombinace imipenem/cilastatin podaná během
20 minut k maximálním plasmatickým hladinám imipenemu v rozmezí 12 až 20 μg/ml při dávce
250 mg/250 mg, 21 až 58 μg/ml při dávce 500 mg/500 mg a 41 až 83 μg/ml při dávce
000 mg/1 000 mg. Průměrné maximální plasmatické hladiny imipenemu po dávkách
250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg a 1 000 mg/1 000 mg byly 17, 39, respektive 66 μg/ml. Při těchto
dávkách plasmatické hladiny imipenemu klesnou pod 1 μg/ml nebo méně za 4 až 6 hodin.
Distribuce
Vazba imipenemu na lidské sérové proteiny je přibližně 20%.
Biotransformace
Pokud se podává samotný, metabolizuje se imipenem v ledvinách dehydropeptidázou-I. Individuální
výtěžky z moči se pohybovaly mezi 5 až 40 %, přičemž průměrný výtěžek byl v několika studiích až 20 %.
Cilastatin je specifickým inhibitorem enzymu dehydropeptidáza-I, který účinně inhibuje metabolizaci
imipenemu, takže současné podávání imipenemu a cilastatinu umožňuje dosahovat terapeutických
antibakteriálních hladin imipenemu jak v moči, tak v plasmě.
Eliminace
Plasmatický poločas imipenemu byl jedna hodina. Přibližně 70 % podaného antibiotika bylo zjištěno v
nezměněné formě v moči během 10 hodin, přičemž žádné další vylučování imipenemu do moči nebylo
detekovatelné. Koncentrace imipenemu v moči přesahovaly 10 mg/ml po dobu až osmi hodin po
podání kombinace imipenem/cilastatin v dávce 500 mg/500 mg. Zbytek podané dávky byl zachycen v
moči jako antibakteriálně inaktivní metabolity, přičemž vylučování imipenemu do stolice bylo v
podstatě nulové.
Při režimech podávání kombinace imipenem/cilastatin každých 6 hodin pacientům s normální funkcí
ledvin nebyla pozorována žádná akumulace imipenemu v plasmě ani moči.
Cilastatin
Absorpce
Maximální plasmatické hladiny cilastatinu, po 20minutové intravenózní infuzi kombinace
imipenem/cilastatin, se pohybovaly v rozmezí 21 až 26 μg/ml při dávce 250 mg/250 mg, 21 až
55 μg/ml při dávce 500 mg/500 mg a 56 až 88 μg/ml při dávce 1000 mg/1000 mg. Průměrné
maximální plasmatické hladiny cilastatinu po dávkách 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg a
000 mg/1 000 mg byly 22, 42, respektive 72 μg/ml.
Distribuce
Vazba cilastatinu na lidské sérové proteiny je přibližně 40%.
Biotransformace a eliminace
Plasmatický poločas cilastatinu je přibližně jedna hodina. Přibližně 70 až 80 % dávky cilastatinu bylo
zjištěno v moči v nezměněné formě jako cilastatin během 10 hodin po podání kombinace
imipenem/cilastatin. Poté se v moči již žádný cilastatin neobjevil. Přibližně 10 % bylo zjištěno ve
formě N-acetyl metabolitu, který má inhibiční aktivitu vůči dehydropeptidáze srovnatelnou s aktivitou
cilastatinu. Aktivita dehydropeptidázy-I v ledvinách se vrátila na normální hladiny krátce po eliminaci
cilastatinu z krevního řečiště.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Porucha funkce ledvin
Po jednorázové intravenózní dávce 250 mg/250 mg kombinace imipenem/cilastatin se AUC
imipenemu u jedinců s lehkou (clearance kreatininu (CrCL) 50 až 80 ml/min/1,73 m2), středně těžkou
(CrCL 30 až < 50 ml/min/1,73 m2) a těžkou (CrCL < 30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin
zvýšily 1,1-, 1,9-; respektive 2,7krát v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin (CrCL > ml/min/1,73 m2) a AUC cilastatinu se u jedinců s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce
ledvin zvýšily 1,6-, 2,0-, respektive 6,2krát v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Po

jednorázové intravenózní dávce kombinace imipenem/cilastatin 250 mg/250 mg podané 24 hodin po
hemodialýze byly hodnoty AUC imipenemu a cilastatinu 3,7krát, respektive 16,4krát vyšší v
porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Výtěžek z moči, renální clearance a plasmatická
clearance imipenemu a cilastatinu po intravenózním podání kombinace imipenem/cilastatin klesaly s
klesající renální funkcí. U pacientů s poruchou funkce ledvin je nezbytná úprava dávky (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
Farmakokinetika imipenemu u pacientů s poruchou funkce jater nebyla stanovena. Vzhledem k
omezenému jaternímu metabolismu imipenemu se nepředpokládá, že by jeho farmakokinetika byla
poruchou funkce jater ovlivněna. Proto se u pacientů s poruchou funkce jater žádná úprava dávky
nedoporučuje (viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Průměrná clearance (CL) a distribuční objem (Vdss) imipenemu byly u pediatrických pacientů (měsíce až 14 let) v porovnání s dospělými přibližně o 45 % vyšší. AUC imipenemu po podání
kombinace imipenem/cilastatin v dávce 15 mg/15 mg/kg tělesné hmotnosti pediatrickým pacientům
byla přibližně o 30 % vyšší než expozice u dospělých, kterým byla podána dávka 500 mg/500 mg. Při
vyšší dávce byla expozice po podání kombinace imipenem/cilastatin v dávce 25 mg/25 mg/kg dětem o
% vyšší v porovnání s expozicí u dospělých, kterým byla podána dávka 1 000 mg/1 000 mg.
Starší pacienti
U starších zdravých dobrovolníků (ve věku 65 až 75 let s normální funkcí ledvin vzhledem k věku)
byla farmakokinetika jednorázové dávky kombinace imipenem/cilastatin 500 mg/500 mg podané
intravenózně během 20 minut konzistentní s farmakokinetikou předpokládanou u subjektů s lehkou
poruchou funkce ledvin, u kterých se změna dávky nepovažuje za nezbytnou. Průměrná hodnota
plasmatického poločasu imipenemu a cilastatinu byla 91 ±7,0, respektive 69 ± 15 minut. Opakované
podání nemá na farmakokinetiku ani imipenemu, ani cilastatinu vliv, přičemž žádná akumulace
imipenemu/cilastatinu nebyla pozorována (viz bod 4.2).