Grafalon Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, ATC kód: L04AA04

Grafalon je imunoglobulinový přípravek proti lidským T-lymfocytům s imunosupresivní aktivitou.

Grafalon je izolován ze séra králíků imunizovaných lidskými T-lymfoblasty z lidské buněčné linie Jurkat.
Grafalon jako roztok polyklonálních protilátek proti T- buňkám má přímý vliv na T- buňky, což vede
k úbytku T- buněk. Hlavní mechanismus deplece T- buněk jsou opsonizace a lýza aktivací
komplementového systému.

Publikované výsledky testů in vivo a in vitro naznačují, že efekt přípravku Grafalon je mimo jiné vyvolán
díky vazbám na lymfocyty CD2+, CD3+, CD4+/CD28+, CD5+, CD7+, LFA-1+ a ICAM-1+. Tyto receptory se
vyskytují především na T-lymfocytech. CD5 je také exprimován na povrchu proliferujících B-lymfocytů.

Přípravkem Grafalon je potlačena tvorba spontánních rozet lidských T-lymfocytů v přítomnosti ovčích
erytrocytů.
Po podání přípravku Grafalon dochází ke zvýšení přežití alogenních kožních štěpů u opic druhu makak
rhesus.
Grafalon je prakticky prostý možných zkříženě reagujících protilátek reagujících s erytrocyty, lidskými
plazmatickými proteiny a glomerurálními bazálními membránami.

Studie transplantace kmenových buněk
Výsledky dvouleté follow-up studie transplantace kmenových buněk se štěpy od nepříbuzných dárců
ukázaly, že incidence akutní reakce štěpu proti hostiteli (aGVHD), chronická GVHD (cGVHD) a úmrtnost
způsobená GVHD poklesla u pacientů, jimž byl podáván přípravek Grafalon navíc ke standardní profylaxi
GVHD.

Metody:
Šlo o prospektivní, otevřenou, multicentrickou studii prováděnou v 10 zemích a 31 centrech v celé Evropě.
Do léčebných skupin užívajících cyklosporin a methotrexát s přídavkem přípravku Grafalon nebo bez něj
bylo centrálně randomizováno 202 dospělých pacientů s hematologickými malignitami. V den D-3, D-2 a D-
před SCT bylo podáno 20 mg/kg přípravku Grafalon. 201 pacientů, kteří podstoupili transplantaci se štěpy
od nepříbuzných dárců po myeloablační přípravě z periferní krve (n=164, 82 %) nebo kostní dřeně (n=37,
Page 8 of 18 %), bylo zahrnuto do množiny pro úplnou analýzu a bylo analyzováno podle jejich náhodně přiřazené
léčby (Grafalon n=103, kontrola n=98). Primárním cílovým parametrem bylo předčasné selhání léčby:
závažná aGVHD, III.-IV. třída nebo úmrtí do 100 dnů od transplantace.

Výsledky:
Přídavek přípravku Grafalon ke standardní profylaxy GVHD vedl ke snížené incidenci všech forem GVHD:
aGVHD (závažnost I.-IV. třídy, II.-IV. třídy a III.-IV. třídy) a cGVHD (skupiny závažnosti omezené a
rozsáhlé). Pokud jde o mortalitu při relapsu nezpůsobenou relapsem a celkové přežití, mezi léčebnými
skupinami neexistovaly rozdíly.

Primární cílový parametr: Incidence časného selhání léčby byla 21,4 % v porovnání s 34,7 % v kontrolní
skupině (upravený poměr pravděpodobnosti 0,56, CI [0,28 - 1,11], p=0,0983).
Kumulativní incidence aGVHD III.-IV. třídy byla 11,7 % ve skupině s přípravkem Grafalon oproti 25,5 % v
kontrolní skupině (upravený poměr rizika [HR] 0,48, CI [0,24 - 0,96], p=0,0392). Kumulativní incidence
aGVHD II. - IV. třídy byla 33,0 % ve skupině Grafalon proti 52,0 % v kontrolní skupině (upravený HR
0,55, CI [0,35 - 0,85], p=0,0077).

2letá kumulativní incidence extenzivní chronické GVHD byla 12,2 % versus 45,0 % (upravený HR 0,196, CI
[0,10 - 0,39], p< 0,0001).

Obrázek 1 Relativní riziko Grafalon versus kontrolní skupina pro parametry primární a
sekundární účinnosti upravené pro zdroj kmenových buněk a stav onemocnění (bodový
odhad s 95% CI)



Pediatrická populace
Page 9 of Byly publikovány četné zprávy o používání přípravku Grafalon u dětí. Tyto zprávy odrážejí rozsáhlé klinické
zkušenosti s tímto produktem u pediatrických pacientů a naznačují, že profily bezpečnosti a účinnosti u
pediatrických pacientů nejsou zásadně odlišné od profilů pozorovaných u dospělých.
Nicméně v pediatrii neexistuje žádná jasná shoda, pokud jde o dávkování. Stejně jako u dospělých,
dávkování v pediatrii závisí na indikaci, režimu podávání a na kombinaci s jinými imunosupresivy. To by
mělo být zvažováno lékaři, než učiní rozhodnutí o přiměřené dávce v pediatrii.