Gemcitabin sun Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabinu byla zkoumána v sedmi studiích u 353 pacientů. Věkové rozmezí žen a 232 mužů se pohybovalo od 29 do 79 let. Přibližně 45 % z těchto pacientů mělo nemalobuněčný
karcinom plic a u 35 % pacientů byl diagnostikovaný karcinom pankreatu. Následující
farmakokinetické parametry byly získány na základě dávek pohybujících se od 500 do 2 592 mg/m2,
které byly podávány infuzí trvající od 0,4 do 1,2 hodin.

Maximální plazmatické koncentrace (získané v průběhu 5 minut po dokončení infuze) se pohybovaly
od 3,2 do 45,5 μg/ml. Plazmatické koncentrace nepřeměněné látky po infuzi dávky 1 000 mg/mminut byly větší než 5 μg/ml přibližně 30 minut po ukončení infuze a větší než 0,4 μg/ml po
následující hodinu.

Distribuce
Distribuční objem centrálního kompartmentu byl 12,4 l/m2 u žen a 17,5 l/m2 u mužů (interindividuální
variabilita činila 91,9 %). Distribuční objem periferního kompartmentu byl 47,4 l/m2. Objem
periferního kompartmentu nebyl citlivý na pohlaví.
Vazba na plazmatické proteiny byla považována za zanedbatelnou.
Biologický poločas: Pohyboval se v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. U
doporučeného dávkovacího schématu by se eliminace gemcitabinu měla prakticky dokončit v rozmezí
až 11 hodin od začátku infuze. Při podání jednou týdně se gemcitabin neakumuluje.

Metabolismus
Gemcitabin je rychle metabolizován prostřednictvím cytidindeaminázy v játrech, ledvinách, krvi a
dalších tkáních. Intracelulární metabolismus gemcitabinu produkuje gemcitabin mono-, di- a trifosfát
(dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), ze kterých dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní
metabolity. Tyto intracelulární metabolity nebyly nalezeny v plazmě nebo v moči. Primární metabolit
2'-deoxy-2',-2'-difluorouridin (dFdU) není aktivní a objevuje se v plazmě a v moči.

Exkrece
Systémová clearance se pohybuje v rozmezí od 29,2 l/hod/m2 do 92,2 l/hod/m2 v závislosti na věku a
pohlaví (interindividuální variabilita byla 52,2 %). Clearance u žen je ve srovnání s hodnotami u mužů
přibližně o 25 % nižší. Ačkoliv je clearance vysoká, zdá se, že se u mužů i u žen s věkem snižuje. Při
doporučené dávce gemcitabinu 1 000 mg/m2 podané jako 30minutová infuze nevyžadují nižší hodnoty
clearance u žen nebo mužů snížení dávky gemcitabinu. Exkrece močí: V nezměněné formě se vyloučí
méně než 10 % podané látky. Renální clearance se pohybovala od 2 do 7 l/hod/m2.

V průběhu týdne následujícího po podání je vyloučeno 92 až 98 % podané dávky gemcitabinu, 99 %
močí převážně ve formě dFdU a 1 % dávky je vyloučeno ve stolici.

Kinetika dFdCTP
Tento metabolit může být nalezen v periferních krevních mononukleárních buňkách a níže uvedené
informace se týkají těchto buněk. Intracelulární koncentrace se zvyšují úměrně dávce gemcitabinu od
35 do 350 mg/m2/30 minut, kdy je dosaženo koncentrace v ustáleném stavu 0,4 - 5 μg/ml. Při

koncentraci gemcitabinu v plazmě nad 5 μg/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že
přeměna je v těchto buňkách saturována.
Poločas terminální eliminace: 0,7 – 12 hodin.

Kinetika dFdU
Maximální plazmatické koncentrace (3-15 minut po ukončení 30minutové infuze, 1 000 mg/m2): 28 -
52 μg/ml.
Minimální koncentrace po podání jednou týdně: 0,07 - 1,12 μg/ml bez zjevné kumulace.
Třífázová plazmatická koncentrace oproti časové křivce, průměrný eliminační poločas terminální fáze
– 65 hodin (rozmezí 33 – 84 hodin).
Vznik dFdU z původní látky: 91 % - 98 %.
Průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu: 18 l/m2 (rozmezí 11 - 22 l/m2).
Průměrný distribuční objem (Vss) v ustáleném stavu: 150 l/m2 (rozmezí 96 - 228 l/m2).
Tkáňová distribuce: Rozsáhlá.
Průměrná zdánlivá clearance: 2,5 l/hod/m2 (rozmezí 1 - 4 l/hod/m2)
Exkrece močí: Vše.

Gemcitabin a paklitaxel v kombinaci
Kombinovaná terapie neovlivňovala farmakokinetické parametry gemcitabinu ani paklitaxelu.

Gemcitabin a karboplatina v kombinaci
Při podání v kombinaci s karboplatinou nebyla farmakokinetika gemcitabinu ovlivněna.

Porucha funkce ledvin
Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný stálý
významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu.