Gemcitabin sun Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, analoga pyrimidinu, ATC kód: L01BC
Cytotoxická aktivita v buněčných kulturách
Gemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxický účinek proti různým myším i lidským kulturám
nádorových buněk. Vykazuje specifitu vůči buněčnému cyklu, jelikož primárně zabíjí buňky, ve
kterých probíhá syntéza DNA (S-fáze) a za určitých podmínek blokuje přechod buněk z G1 do S fáze.
In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na koncentraci a času.

Protinádorový účinek v preklinických modelech
Ve zvířecích modelech nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování.
Pokud je gemcitabin podáván každý den, je dosaženo vysoké mortality zvířat, ale s minimálním

protinádorovým účinkem. Pokud je však gemcitabin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může být
podáván v neletálních dávkách se značným protinádorovým účinkem proti širokému spektru nádorů u
myší.

Mechanismus účinku
Buněčný metabolismus a mechanismus účinku: Gemcitabin (dFdC) je antimetabolit ze skupiny
pyrimidinových analog. Intracelulárně je metabolizován pomocí nukleosidkinázy na aktivní nukleosid-
difosfát (dFdCDP) a nukleosid-trifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinek gemcitabinu spočívá v inhibici
syntézy DNA dvojím mechanismem - pomocí dFdCDP a dFdCTP. Nejprve dFdCDP inhibuje
ribonukleotid reduktázu, která je jediná odpovědná za katalýzu reakcí generujících
deoxynukleosidtrifosfáty (dCTP) pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP je
příčinou snížení koncentrací deoxynukleotidů obecně, v tomto případě především koncentrace dCTP.
Za druhé dFdCTP soutěží s dCTP o zařazení do řetězce DNA (autopotenciace).
Podobně může být také malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Tím tedy snížená
intracelulární koncentrace dCTP potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon
není schopná odstraňovat gemcitabin a opravit rostoucí DNA řetězce. Po inkorporaci gemcitabinu do
DNA je do rostoucího řetězce DNA připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení nastává
kompletní inhibice další syntézy DNA (skrytá řetězcová terminace). Po inkorporaci do DNA se zdá, že
gemcitabin indukuje programovanou buněčnou smrt známou jako apoptóza.

Klinické údaje
Karcinom močového měchýře
Randomizovaná studie fáze III, provedená u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím
karcinomem z buněk přechodního epitelu močových cest, neprokázala rozdíl mezi dvěma léčebnými
rameny, gemcitabin/cisplatina oproti methotrexát/vinblastin/doxorubicin/cisplatina (MVAC), pokud
jde o střední dobu přežití (12,8, respektive 14,8 měsíců, p=0,547), dobu do progrese nemoci (7,4,
respektive 7,6 měsíců, p=0,842) a výskyt odpovědi na léčbu (49,4 %, respektive 45,7 %, p=0,512).
Kombinace gemcitabinu a cisplatiny měla ovšem lepší profil toxicity oproti MVAC.

Karcinom pankreatu
V randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem
pankreatu prokázal gemcitabin statisticky významně vyšší výskyt klinické odpovědi oproti fluorouracilu (23,8 %, respektive 4,8 %, p=0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo ve
srovnání s 5-fluorouracilem také pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 0,na 2,3 měsíce (log-rank p<0,0002) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 4,4 na
5,7 měsíců (log-rank p<0,0024).

Nemalobuněčný karcinom plic
V randomizované studii fáze III u 522 pacientů s inoperabilním, lokálně pokročilým nebo
metastazujícím NSCLC prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významně vyšší
výskyt odpovědi oproti samotné cisplatině (31,0 %, respektive 12,0 %, p<0,0001). U pacientů
léčených gemcitabinem a cisplatinou bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou pozorováno
statisticky významné prodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p<0,0012) a
statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p<0,004).
V další randomizované studii fáze III u 135 pacientů s NSCLC ve stadiu III B nebo IV prokázala
kombinace gemcitabinu a cisplatiny statisticky vyšší výskyt odpovědi než kombinace cisplatiny a
etoposidu (40,6 %, respektive 21,2 %, p=0,025). Statisticky významné prodloužení doby do progrese
ze 4,3 na 6,9 měsíců (p=0,014) bylo pozorováno u pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou ve
srovnání s pacienty léčenými etoposidem a cisplatinou.
V obou studiích byla tolerabilita podobná u obou léčebných ramen.

Karcinom ovaria
V randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem ovaria
relabujícím po 6 a více měsících po ukončené terapii založené na platině randomizováno k léčbě
gemcitabinem a karboplatinou (GCb) nebo pouze karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo
ve srovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky významné prodloužení doby do
progrese nemoci z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p=0,0038). Rozdíly ve výskytu odpovědi 47,2 % ve

skupině GCb oproti 30,9 % u Cb skupiny (p=0,0016) a střední době přežití 18 měsíců (GCb) oproti
17,3 (Cb) (p=0,73) upřednostňují GCb skupinu.

Karcinom prsu
V randomizované studii fáze III u 529 pacientů s inoperabilním lokálně rekurentním nebo
metastazujícím karcinomem prsu relabujícím po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii prokázal
gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentované
progrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p=0,0002) ve srovnání s paklitaxelem samotným. Po
377 úmrtích byla celková doba přežití 18,6 měsíců u pacientů léčených gemcitabinem a paklitaxelem
oproti 15,8 měsícům (log rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientů léčených paklitaxelem a celkový výskyt
odpovědi byl 41,4 %, respektive 26,2 % (p=0,0002).