Gavreto Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Hodnoty Cmax a AUC pralsetinibu se u pacientů nekonzistentně zvyšovaly v rozmezí dávek od 60 mg
do 600 mg jednou denně dávek 200 mg a 400 mg u zdravých dobrovolníků. Plazmatické koncentrace pralsetinibu dosáhly
rovnovážného stavu po 3 až 5 dnech.

Při doporučené dávce 400 mg jednou denně nalačno byla průměrná Cmax v rovnovážném stavu pro
pralsetinib 2 840 ng/ml a průměrná plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v rovnovážném
stavu podání.

Absorpce

Medián doby do maximální koncentrace dávek pralsetinibu od 60 mg do 600 mg dostupnost pralsetinibu nebyla stanovena.

Vliv jídla
Po podání jedné 200mg dávky přípravku Gavreto s jídlem s vysokým obsahem tuku 000 kalorií, s 50 až 60 % kalorií z tukuprodloužil ze 4 na 8,5 hodin, ve srovnání s užitím nalačno.

Distribuce

Průměrný zdánlivý distribuční objem pralsetinibu v ustáleném stavu je 255 l. Vazba pralsetinibu na
proteiny v plazmě je 97,1 % a je nezávislá na koncentraci. Poměr koncentrace v krvi a plazmě je 0,až 0,7.

Biotransformace

Pralsetinib je metabolizován primárně CYP3A4 a UGT1A4 a v menší míře CYP2D6 a CYP1Ain vitro.

Po podání jediné perorální dávky přibližně 310 mg radioaktivně značeného pralsetinibu zdravým
subjektům byly metabolity vzniklé oxidací pralsetinibu zjištěny v malém až stopovém množství
Eliminace

Průměrný poločas eliminace pralsetinibu z plasmy po podání jediné dávky 400 mg dávkaPrůměrná zdánlivá clearance perorálního pralsetinibu v rovnovážném stavu
Po podání jediné perorální dávky radioaktivně značeného pralsetinibu zdravým subjektům bylo
72,5 % radioaktivní dávky vyloučeno stolicí
Interakce se substráty CYP

Podle studií in vitro je pralsetinib časově závislým inhibitorem CYP3A4/5 v klinicky relevantních
koncentracích. Pralsetinib může být potenciálním inhibitorem nebo induktorem CYP2C8, CYP2Ca CYP3A4/5 v klinicky relevantních koncentracích.

Interakce s transportními proteiny

Podle studií in vitro může být pralsetinib při klinicky relevantních koncentracích potenciálním
inhibitorem P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 a MATE2-K. Pralsetinib je
substrátem P-gp
Studie in vitro s lékovými transportéry

Podle studií in vitro může být pralsetinib potenciálním substrátem P-glykoproteinu klinicky relevantních koncentracích.

Zvláštní populace

Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice pralsetinibu na základě věku lehké až středně těžké poruchy funkce ledvin lehké poruchy funkce jater bilirubin > 1 – 1,5 x ULN a libovolná ASTporuchy funkce jater pralsetinibu není znám úpravy dávkování.