Gavreto Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX23.

Mechanismus účinku

Pralsetinib je silný proteinkinázový inhibitor selektivně cílený na onkogenní RET fúze a CCDC6-RETin vitro pralsetinib v klinicky relevantních koncentracích inhiboval několik onkogenních RET fúzí
silněji než necílené kinázy protinádorový účinek na buněčných kulturách a zvířecích modelech s implantací nádorových buněk
reprezentujících několik typů nádorů s onkogenními RET fúzemi
Farmakodynamické účinky

Srdeční elektrofyziologie

Schopnost pralsetinibu prodlužovat interval QT byla hodnocena ve formální dílčí EKG studii
u 34 pacientů se solidními nádory s prokázanou fúzi RET užívajících 400 mg jednou denně.

U pacientů užívajících pralsetinib ve studii ARROW bylo hlášeno prodloužení intervalu QT
dávku
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku Gavreto u pacientů s pokročilým NSCLC s prokázanou fúzi RET hodnotila
multicentrická, nerandomizovaná, otevřená, multikohortová klinická studie fáze I/II BLU-667-s pokročilým NSCLC, kteří progredovali po chemoterapii na bázi platiny a pacienti s progresí po léčbě
jinou terapií než chemoterapií na bázi platiny nebo bez předchozí systémové léčby. V době schválení
registrace studie pokračovala.

Všichni pacienti s NSCLC museli mít lokálně pokročilé nebo metastazující onemocnění měřitelné
podle kritérií RECIST pro hodnocení odpovědi nádoru na léčbu verze 1.1 prokázanou lokálním vyšetřením [FISH], jiná metodanervovém systému týdnů před zařazením do studie. Protokol vylučoval pacienty s prokázanou jinou primární řídící
alterací než fúze RET, pacienty s anamnézou syndromu prodlouženého intervalu QT nebo torsades de
pointes nebo se syndromem prodlouženého intervalu QT v rodinné anamnéze, klinicky
symptomatickou pneumonií a jakýmkoliv předchozím nebo současným klinicky významným
onemocněním, které by mohlo ohrozit bezpečnost pacienta.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl celkový výskyt odpovědi RECIST v. 1.1 hodnocený zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením cílovými parametry účinnosti byly délka trvání odpovědi přežití
Celková populace NSCLC s prokázanou fúzi RET

Populace pro analýzu účinnosti zahrnovala 281 pacientů s prokázanou fúzi RET pokročilého NSCLC,
kteří užívali počáteční dávku 400 mg perorálně jednou denně včetně 116 pacientů bez předchozí léčby
a 141 pacientů předléčených chemoterapií na bázi platiny. Ke dni poslední uzávěrky dat 2022
Uvedených 281 pacientů mělo následující demografické charakteristiky: 54,1 % ženy, 46,3 % běloši,
45,6 % Asiaté, 3,6 % Hispánci, medián věku 60,0 let věku ≥ 65 let. Většina pacientů měla výchozí výkonnostní stav ECOG 0 měla metastázy adenokarcinom předchozích linií léčby u pacientů předléčených chemoterapií na bázi platiny od 1 do 81/PD-L1, 27,7 % bylo předléčeno multikinázovými inhibitory předchozí radioterapii. Předchozí radioterapii absolvovalo 15,5 % pacientů bez předchozí systémové
léčby nádorové tkáně; u 15,7 % ze vzorků plazmy; u 23,5 % není známonení známo a u 2,8 % pomocí jiných metod. Nejčastějšími fúzními partnery genu RET byly KIF5B

Přehled výsledků účinnosti je uveden v tabulce 4. Medián doby do první odpovědi byl 1,8 měsíce pro
celkovou populaci
Tabulka 4: Výsledky účinnosti pro pacienty s prokázanou fúzí RET u pokročilého NSCLC

Parametr účinnosti
Celková
populace
Po předchozí
瀀捨⡮Po předchozí
⡮Bez předchozí
léčby
Celkový výskyt odpovědi
⠀伀剒65,8 %
59,6 %
70,8 %
72,4 %
Úplná odpověď, n Částečná odpověď, n Délka trvání odpovědi
⠀䑯利DoR, medián v měsících
19,23,4
20,4
13,4
Pacienti
s DoR ≥ 6 měsícůb, % 79,5 % 81,0 % 94,1 % 75,0 %
NR = nedosaženo
a Potvrzený celkový výskyt odpovědi podle zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení b Stanoveno výpočtem na základě počtu pacientů s nejméně 6měsíčním nebo delším trváním odpovědi

Žádný klinicky relevantní rozdíl v účinnosti nebyl zjištěn u pacientů s KIF5B nebo CCDC6 jako
fúzním partnerem. Výskyt odpovědi podle zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení byl: ORR = 68,5 %
CNS ORR podle centrálního hodnocení
Starší populace

Ve studii ARROW pacienty nebyly zjištěny žádné celkové rozdíly ve farmakokinetice, bezpečnosti ani účinnosti.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Gavreto u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci karcinom plic

Podmínečné schválení

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou
očekávány další důkazy o jeho přínosech.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.