Fulvestrant teva Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: endokrinní léčba, antiestrogeny, ATC kód: L02BA03

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Fulvestrant je kompetitivní antagonista estrogenového receptoru (ER) s afinitou srovnatelnou s estradiolem.
Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického (tj. estrogenům
podobného) účinku. Mechanismus účinku je spojen s down regulací hladin proteinu estrogenového receptoru.
Klinické studie u postmenopausálních žen s primárním karcinomem prsu prokázaly, že fulvestrant významně
snižuje hladinu proteinu ER v ER pozitivních nádorech ve srovnání s placebem. Docházelo také k
významnému poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního agonistického estrogenního účinku.
Bylo prokázáno, že fulvestrant 500 mg snižuje počet ER a proliferaci markeru Ki67 ve větší míře než
fulvestrant 250 mg u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu v neoadjuvantním uspořádání.

Klinická účinnost a bezpečnost u pokročilého karcinomu prsu

Monoterapie
U 736 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, které relabovaly při adjuvantní endokrinní
léčbě nebo po této léčbě nebo progredovaly po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění, byla provedena
klinická studie fáze 3. Ve studii bylo zařazeno 423 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě
antiestrogeny (podskupina AE) a 313 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě inhibitory
aromatázy (podskupina AI). Tato studie srovnávala účinnost a bezpečnost fulvestrantu 500 mg (n=362) s
fulvestrantem 250 mg (n=374). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS), klíčové
sekundární parametry účinnosti zahrnovaly výskyt objektivní odpovědi (ORR), klinickou míru prospěšnosti
(CBR) a celkové přežití (OS). Výsledky účinnosti ze studie CONFIRM jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3 Souhrn výsledků primárních cílových parametrů účinnosti (PFS) a klíčové sekundární
parametry účinnosti ze studie CONFIRM

Proměnná Druh odhadu;
srovnání
léčby 
Fulvestrant 
500 mg
(N=362) 
Fulvestrant 
250 mg
(N=374) 
Srovnání mezi skupinami  
(Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)
Poměr rizik 95% CI 瀀ⴀhodnota 
PFS KⴀM medi渀 
V měsících;
Poměr rizik 
     
Všichni pacienti 
ⴀpodskupina AE (n=423)
-podskupina AI (n=313)a
68,5,㐀 
㔀,㔀 
㔀,4,㄀ 
　,㠰 
　,0,㠵 
　,㘸; 　,㤴 
　,62; 0,0,㘷; ㄀,十 
　,〰㘀 
　,0,ᄅ㔀 
OSb K-M medián
v měsících;
poměr rizik 
 
 
 
26,30,24,㄀ 
 
 
 
(有),23,20, 
 
 
　,0,0, 
 
 
　,69; 0,0,63; 0,0,67; ㄀,ᄀ 
 
 
 
　,016c
0,038c
0,(名)㄀c
9ãLFKQLSDFLHQWL
-podskupina AE (n=423)
-podskupina AI (n=313)愀 
Proměnná Druh  
odhadu;
Srovnání
léčby 
䘀甀氀瘀攀獴爀愀渀琀 
㔰　 洀最 
(N=362)
Fulvestrant
250 mg
(N=374)
Srovnání mezi skupinami 
⡆甀氀vestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)
Absolutní rozdíl 95% CI
v % 
ORRd % pacientů 
s OR;
absolutní
rozdíl v % 
 
 
 
 
ᆪ,18,7,㌀ 
 
 
 
 
ᄂ,19,8,㌀ 
  
 
 
 
ⴀ　,-1,-1,　 
 
 
 
 
ⴀ㔀,8; 6,-8,2; 9,-5,㔀; 9,Všichni pacienti 
ⴀpodskupina AE (n=296)
-podskupina AI (n=205)愀 
CBR攀 % pacientů 
s CB;
absolutní rozdíl
v %




6,7,3, 
 
 
 
ⴀ㄀,1; 13,-2,2; 16,-6,㄀; ᆬ,(ᄀ) 
Všichni pacienti 
ⴀpodskupina AE (n=423)
-podskupina AI (n=313)愀 
㐵,㔲,36,(ᄀ) 
39,㐵,32,㌀ 
 
 
愀  Fulvestrant je indikován u pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě antiestrogeny. Výsledky v
podskupině AI jsou neprůkazné.
b OS je uvedeno pro finální analýzu celkového přežití při 75% úplnosti dat.
c Nominální hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty mezi původní analýzou celkového přežití při 50%
úplnosti dat a aktualizovanou analýzou celkového přežití při 75% úplnosti dat.
d ORR byl hodnocen u pacientek, u kterých byla hodnotitelná odpověď při vstupu do studie (tj. ty s měřitelnou
nemocí při vstupu do studie: 240 pacientek ve skupině fulvestrant 500 mg a 261 pacientek ve skupině fulvestrant
250 mg).
e Pacientky s nejlepší objektivní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilní nemocí po dobu≥24 týdnů.

PFS: přežití bez progrese; ORR: výskyt objektivní odpovědi; OR: relativní riziko; CBR: klinická míra prospěšnosti; CB:
klinická prospěšnost; OS: celkové přežití; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval spolehlivosti, AI: inhibitor aromatázy, AE:
antiestrogen.


Byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě matoucí multicentrická klinická studie fáze 3 s
fulvestrantem 500 mg ve srovnání s anastrozolem 1 mg u postmenopauzálních žen s lokálně pokročilým nebo
metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou ER a/nebo pozitivitou PgR, které nebyly dosud léčeny
hormonální terapií. Celkem bylo randomizováno 462 pacientek v poměru 1:1, které postupně dostávaly buď
fulvestrant 500 mg nebo anastrozol 1 mg.

Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění (lokálně pokročilé nebo metastazující), předchozí
chemoterapie pokročilého onemocnění a měřitelnosti onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené zkoušejícím
podle kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Klíčový sekundární cílový
parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi (ORR).

Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 63 let (rozmezí 36-90 let). Většina pacientek (87,0 %)
měla na začátku léčby metastatické onemocnění. Padesát pět procent (55,0 %) pacientek mělo na začátku léčby
viscerální metastázy. Celkem 17,1 % pacientkám byla již dříve podávána chemoterapie pro pokročilé
onemocnění; 84,2 % pacientek mělo měřitelné onemocnění.

Ve většině předem specifikovaných podskupin pacientek byly pozorovány konzistentní výsledky. Pro
podskupinu pacientek s onemocněním omezeným na neviscerální metastázy (n = 208) byl HR 0,592 (95 % CI:
0,419; 0,837) pro rameno s fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Ve skupině pacientek s
viscerálními metastázami (n = 254) byl HR 0,993 (95 % CI: 0,740; 1,331) pro rameno s fulvestrantem ve
srovnání s ramenem s anastrozolem. Výsledky účinnosti studie FALCON jsou uvedeny v tabulce 4 a na
obrázku 1.

Tabulka 4 Souhrn výsledků primárního cílového parametru účinnosti (PFS) a klíčových sekundárních
cílových parametrů účinnosti (hodnocení zkoušejícího, populace „Intent-To-treat“) – studie FALCON

Fulvestrant 
500 mg
(N = 230) 
anastrozol 
mg
(N = 232) 
Přežití bez progrese 
Počet událostí PFS (%) 143 (62,2 %) 166 (71,6 %) 
PFS hazard ratio (95 % CI)
a hodnota 瀀
HR 0,79㜀 (0,63㜀 – 0,999) 
p = 0,Počet událostí OS* 67 (29,1 %) 75 (32,3 %) 
OS hazard ratio (95 % CI)
a hodnota 瀀
HR 0,87㔀 (0,62㤀 – 1,217) 
p = 0,ORR** 89 (46,1 %) 88 (44,9 %) 
ORR odds ratio (95 % CI)
a hodnota 瀀
OR 1,074 (0,716 – 1,614)
p = 0,Medián trvání odpovědi (měsíce) 20,0 13,CBR 180 (78,3 %) 172 (74,1 %) 
CBR odds ratio (95 % CI)
a hodnota 瀀
OR 1,253 (0,815 – 1,932)
p = 0,*(31 % úplnosti dat) - analýza OS není konečná
** u pacientek s měřitelným onemocněním

Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícím, populace „Intent-To-
Treat“) – studie FALCON






Byly provedeny dvě klinické studie fáze 3. Bylo do nich zařazeno celkem 851 postmenopauzálních žen s
pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k návratu onemocnění při nebo po adjuvantní endokrinní léčbě
nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Sedmdesátsedm procent (77 %) populace ve
studii mělo estrogen receptor pozitivní karcinom prsu. V těchto studiích byla porovnávána bezpečnost a
účinnost podávání fulvestrant 250 mg jednou měsíčně s denním podáváním 1 mg anastrozolu (inhibitor
aromatázy). Celkově byl fulvestrant v dávce 250 mg měsíčně nejméně stejně účinný jako anastrozol, pokud
jde o přežití bez progrese, výskyt objektivní odpovědi a doby přežití. Mezi oběma léčenými skupinami nebyly
u primárních cílových parametrů studie žádné statisticky významné rozdíly. Primárním cílovým parametrem
studie bylo přežití bez progrese. Kombinovaná analýza obou studií prokázala, že k progresi došlo u 83 %
pacientek, které dostávaly fulvestrant, oproti 85 % pacientek, které užívaly anastrozol. Kombinovaná analýza
obou studií ukázala, že poměr rizik fulvestrantu 250 mg oproti anastrozolu pro přežití bez progrese je 0,(95% CI 0,82 až 1,10). Výskyt objektivní odpovědi na fulvestrant 250 mg byl 19,2 % ve srovnání s 16,5 % na
anastrozol. Střední doba přežití činila 27,4 měsíce u pacientek léčených fulvestrantem a 27,6 měsíce u
pacientek léčených anastrozolem. Poměr rizik fulvestrantu 250 mg vs anastrozol pro dobu přežití byl 1,(95% CI 0,86 až 1,19).

Kombinační léčba s palbociklibem
Byla provedena mezinárodní randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze 3 ve dvou
paralelních skupinách s fulvestrantem 500 mg a palbociklibem 125 mg vs. fulvestrant 500 mg a placebo u žen
s HR-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným k provedení resekce
nebo ke kurativní radiační léčbě nebo metastatickým karcinomem prsu, bez ohledu na stav menopauzy, jejichž
onemocnění progredovalo po předchozí endokrinní léčbě v (neo) adjuvantním nebo metastatickém nastavení
léčby.

Celkem 521 pre/peri- a postmenopauzálních žen, které progredovaly nebo během 12 měsíců od dokončení
adjuvantní endokrinní léčby nebo během 1 měsíce od předchozí endokrinní léčby u pokročilého onemocnění,
bylo randomizováno v poměru 2:1 do ramene s fulvestrantem a palbociklib nebo do ramene s fulvetrantem a
placebo a stratifikovány podle dokumentované citlivosti na předchozí hormonální léčbu, stavu menopauzy při
vstupu do studie (pre/peri- vs. postmenopauzální) a podle přítomnosti viscerálních metastáz.
Pre/perimenopauzální ženy dostávaly agonistu LHRH goserelin. Pacientky s pokročilým/metastatickým
symptomatickým viscerálním postižením, které byly v krátkodobém horizontu ohroženy život ohrožujícími
komplikacemi (zahrnující pacientky s masivními nekontrolovanými výpotky [pleurální, perikardiální,
peritoneální], plicní lymfangiitidou a více než s 50 % postižením jater), nebyly způsobilé pro vstup do studie.

Pacientky nadále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, symptomatického
zhoršení, nepřijatelné toxicity, smrti nebo nesouhlasu s další účastí ve studii, podle toho, co nastalo dříve.
Přesun mezi léčebnými rameny nebyl povolen.

Pacientky byly dobře srovnatelné z pohledu výchozích demografických a prognostických charakteristik v
rameni s fulvestrantem a palbociklibem a rameni s fulvestrantem a placebem. Medián věku pacientek
zařazených do této studie byl 57 let (rozmezí 29, 88). V každém léčebném rameni byla většina pacientek
bílých, které měly zdokumentovanou citlivost na předchozí hormonální léčbu a byly postmenopauzální.
Přibližně 20 % pacientek bylo pre/perimenopauzálních. Všechny pacientky byly dříve léčeny systémově a
většina pacientek v obou léčebných ramenech byla léčena chemoterapií pro základní diagnózu. Více než
polovina (62 %) pacientek měla skóre ECOG PS 0,60 % mělo viscerální metastázy a 60 % bylo dříve léčeno
více než 1 hormonálním režimem pro základní diagnózu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím stanoveno PFS, vyhodnoceno podle RECIST 1.1.
Podpůrné analýzy PFS vychází z posouzení “Independent Central Radiology Review”. Sekundární cílové
parametry zahrnovaly OR, CBR, celkové přežití (OS), bezpečnost léčby a čas do zhoršení (TTD) bolesti, jako
cílového parametru.

Studie dosáhla primárního cílového parametru prodloužení zkoušejícím hodnoceného PFS, při průběžné
analýze provedené při dosažení 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem stanovenou
hranici účinnosti podle Haybittle-Peto (α = 0,00135), což prokázalo statisticky významné prodloužení PFS a
klinicky významný léčebný účinek. Úplnější aktualizace údajů o účinnosti je uvedena v tabulce 5.

Závěrečná analýza OS byla provedena pro medián 45 měsíců sledování u 310 událostí (60 % randomizovaných pacientů).
Byl pozorován rozdíl 6,9 měsíce v mediánu OS v rameni palbociklib + fulvestrant ve srovnání s ramenem placebo +
fulvestrant; tento výsledek nebyl statisticky významný na předem stanovené hladině významnosti 0,0235 (jednostranný
test). V rameni placebo + fulvestrant dostávalo 15,5 % randomizovaných pacientů palbociklib a další inhibitory CDK
jako následnou léčbu po progresi onemocnění.

Výsledky PFS podle posouzení zkoušejícím a konečné údaje OS ze studie PALOMA3 jsou uvedeny v tabulce 5. Příslušné
Kaplanovy-Meierovy křivky jsou uvedeny na obrázcích 2, resp 3.

Tabulka 5 Výsledky účinnosti - studie PALOMA3 (hodnocení zkoušejícího, populace „Intent To Treat”)

Aktualizovaná analýza
(podle údajů z 23. října 2015)
Fulvestrant a palbociklib
(n=347)
Fulvestrant a placebo
(n=174)
Přežití bez progrese
Medián [měsíce (95% CI)] ᄀ,2 (9,㔀; ᄁ,9) 㐀,6 (3,㔀; 㔀,6) 
Hazard ratio (95% CI) a hodnota p 　,497 (0,398; 　,620), p<0.Sekundární cílové parametry*
OR [% (95% CI)] 26,(ᄀ) ⠀(株),㜀; ㌱,2) ᆪ,8 (9,　; 19,8) 
OR (měřitelná nemoc) [% (95%
CI)] 
㌳,7 (28,㄀; 39,7) ᄃ,㐀 ⠀ᄀ,㔀; (名),8) 
   
CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 㜲,9) 39,㜀 ⠀㌲,㌀; 㐷,3) 
Závěrečné údaje celkového přežití (OS) (podle údajů z 13. dubna 2018)
Počet událostí (%) 201 (57,9) 109 (62,6) 
Medián [měsíce (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6) 
Hazard ratio (95% CI) a hodnota p† 0,814 (0,644; 1,029) p=0,0429†*
CBR = klinická míra prospěšnosti; CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientů; OR = objektivní odpověď
Výsledky sekundárních cílových parametrů jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených odpovědích podle RECIST
1.1.
*Není statisticky významné
†jednostranná hodnota p log-rank testu stratifikovaného na přítomnost viscerálních metastáz a citlivost na předchozí
endokrinní terapii podle randomizace.
Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícího, populace „Intent To
Treat“) – studie PALOMA3 (podle údajů z 23. října 2015)
























Osa x = Čas (měsíce)
Osa y = Pravděpodobnost přežití bez progrese (%)
Počet ohrožených pacientek

Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni s fulvestrantem a palbociklibem bylo pozorováno ve
všech jednotlivých podskupinách pacientek předdefinovaných stratifikací a výchozími charakteristikami. Bylo
to zřejmé u žen v pre/perimenopauze (HR 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i žen po menopauze (HR 0,52 [95% CI:
0,40; 0,66]) i pacientek s viscerálními metastázami (HR 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]), a s neviscerálními
metastázami (HR 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Prospěch z léčby byl pozorován u metastatického onemocnění
bez ohledu na počet linií předchozí léčby, tj. 0 (HR 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32;
0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]), nebo > 3 linie (HR 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]) linie léčby.

Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (populace ”Intent To Treat”) - studie PALOMA3 (podle
údajů z 13. dubna 2018)


Další údaje o účinnosti (OR a TTR) hodnocené u podskupin pacientů s viscerálním onemocněním nebo bez viscerálního
onemocnění jsou uvedeny v tabulce 6.


Tabulka 6 Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním a neviscerálním onemocněním u pacientek ve
studie PALOMA3 (Populace „Intent To Treat“)
Viscerální onemocnění Neviscerální onemocnění
Fulvestrant a
palbociklib
(n=206) 
Fulvestrant a
placebo
(n=105) 
Fulvestrant a 
palbociklib
(n=141) 
Fulvestrant a
placebo
(n=69) 
OR [% (95% CI)] 35,(28,5; 41,9)
13,(7,5; 21,4)
13,(8,3; 20,2)
14,(7,2; 25,0)
TTR*, medi渠 
嬀měsíce (rozmezí)] 
3,(3,5; 16,7)
5,(3,5; 16,7)
3,(1,9; 13,7)
3,(3,4; 3,7)
*Výsledky odpovědí podle potvrzených a nepotvrzených odpovědí.
n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď; TTR = doba do první odpovědi
nádoru.

Příznaky hlášené pacientkami byly vyhodnoceny pomocí dotazníku na kvalitu života (QLQ)-C30 Evropské
organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) a jeho modulu pro rakovinu prsu (EORTC QLQ-BR23).
Celkový počet 335 pacientek v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a 166 pacientek v rameni s
fulvestrantem a placebem vyplnilo dotazník na začátku a nejméně při jedné další návštěvě.

Doba do zhoršení byla předem stanovena jako doba mezi výchozím stavem a prvním výskytem zvýšení
skóre o ≥ 10 bodů na škále symptomů bolesti oproti výchozímu stavu. Přidání palbociklibu k fulvestrantu
vedlo ke zlepšení symptomů vzhledem k významnému prodloužení doby do zhoršení symptomů bolesti ve
srovnání s fulvestrantem plus placebo (medián 8,0 měsíců vs. 2,8 měsíce, HR 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85],
p < 0,001).

Účinky na endometrium v menopauze
Předklinické údaje nenaznačují stimulační účinek fulvestrantu na endometrium u postmenopauzálních žen
(viz bod 5.3). Dvoutýdenní studie u zdravých žen po menopauze léčených 20 mikrogramy ethinylestradiolu
denně prokázala, že předchozí podávání fulvestrantu 250 mg vedlo k významně snížené stimulaci
endometria v menopauze ve srovnání s předchozím podáváním placeba podle ultrazvukového měření
tloušťky endometria.

Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem
500 mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla ke změně tloušťky endometria, což svědčí pro absenci
agonistického účinku. Neexistuje důkaz pro nežádoucí účinky na děložní sliznici u sledovaných pacientek
s karcinomem prsu. Nejsou k dispozici údaje týkající se morfologie endometria.

Ve dvou krátkodobých studiích (1 a 12 týdnů) u premenopauzálních žen s benigním gynekologickým
onemocněním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny tloušťky endometria (měřeno ultrazvukem)
při srovnání skupin s fulvestrantem a placebem.

Účinky na kosti
Nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů
u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla k
významným změnám sérových markerů kostního metabolismu.

Pediatrická populace
Fulvestrant není indikován k použití u dětí. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění
povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím fulvestrant u všech
podskupin pediatrické populace s karcinomem prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Otevřená studie fáze 2 zjišťovala bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dívek ve věku 1 až
let s progresivní předčasnou pubertou ve spojení s McCune-Albrightovým syndromem (MAS). Pediatričtí
pacienti dostávali dávku 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně měsíčně. Tato 12měsíční studie hledala
odpověď na řadu MAS cílových parametrů a prokázala snížení frekvence vaginálního krvácení a snížení
rychlosti kostního zrání. Nejnižší koncentrace fulvestrantu v ustáleném stavu u dětí v této studii byly
konzistentní s koncentracemi u dospělých (viz bod 5.2). V této malé studii nebyly zjištěny žádné nové
bezpečnostní údaje, ale 5letá data ještě nejsou k dispozici.