Fulvestrant stada Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání intramuskulární injekce fulvestrantu s dlouhou dobou účinku se fulvestrant pomalu vstřebává
a maximálních koncentrací v plazmě (Cmax) je dosaženo přibližně po 5 dnech. Po podání fulvestrantu
500 mg je dosaženo hladin na úrovni rovnovážné koncentrace nebo blízké rovnovážné koncentraci první
měsíc po podání (průměr [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dny/ml, Cmax 25,1 ng/ml [35,3 %], Cmin
16,3 ng/ml [25,9 %]). V ustáleném stavu se udržují koncentrace fulvestrantu v plazmě v relativně úzkém
rozmezí s přibližně až 3násobným rozdílem mezi maximální a minimální koncentrací. Po
intramuskulárním podání je expozice v rozsahu dávek 50 až 500 mg zhruba úměrná dávce.

Distribuce
Fulvestrant podléhá rozsáhlé a rychlé distribuci. Velký zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu
(Vdss) přibližně 3 až 5 l/kg signalizuje, že distribuce je většinou extravaskulární. Fulvestrant je ve velké
míře (99 %) vázán na bílkoviny plazmy. Váže se hlavně na lipoproteinové frakce velmi nízké denzity
(VLDL), nízké denzity (LDL) a vysoké denzity (HDL). Nebyly provedeny interakční studie
kompetitivní vazby na bílkoviny. Role globulinu vázajícího pohlavní hormon (sex hormone-binding
globulin, SHBG) nebyla stanovena.

Biotransformace
Metabolismus fulvestrantu nebyl dosud úplně zhodnocen, ale zahrnuje kombinaci celé řady možných
biotransformačních cest, které odpovídají cestám endogenních steroidů. Identifikované metabolity
(zahrnující metabolity 17-keton, sulfon, 3-sulfát, 3- a 17-glukuronid) jsou v antiestrogenových
modelech buď méně účinné, nebo vykazují podobný účinek jako fulvestrant. Studie na preparátech
z lidských jater a rekombinantních lidských enzymech ukazují, že na oxidaci fulvestrantu se podílí
pouze CYP3A4 cytochromu P450; in vivo se však zdá, že převládají cesty, které nevyužívají cytochromu
P450. Údaje in vitro naznačují, že fulvestrant neinhibuje izoenzymy CYP450.

Eliminace
Fulvestrant je vylučován především v metabolizované formě. Hlavní cestou exkrece je stolice, močí se
vylučuje méně než 1 %. Fulvestrant má vysokou clearance, 11±1,7 ml/min/kg, což předpokládá vysoký
hepatální extrakční poměr. Terminální poločas eliminace (t1/2) po intramuskulární aplikaci se řídí
rychlostí absorpce a odhaduje se na 50 dnů.

Zvláštní skupiny pacientek
V populační farmakokinetické analýze dat ze studií fáze 3 nebyly u fulvestrantu nalezeny žádné rozdíly
ve farmakokinetickém profilu s ohledem na věk (rozmezí 33 až 89 let), tělesnou hmotnost (40-127 kg)
nebo rasu.

Porucha funkce ledvin
Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin neovlivnila v klinicky významném rozsahu
farmakokinetiku fulvestrantu.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika fulvestrantu byla sledována v klinickém hodnocení po jednorázovém podání u žen
s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh klasifikace třída A a B). Byla použita
vysoká dávka krátkodoběji působícího intramuskulárně podávaného fulvestrantu. AUC u žen
s poruchou funkce jater bylo 2,5krát vyšší než u zdravých jedinců. Předpokládá se, že toto zvýšení
expozice po podání fulvestrantu bude dobře tolerováno. Ženy s těžkou poruchou funkce jater (Child-
Pugh třída C) nebyly hodnoceny.

Pediatrická populace
V klinické studii provedené u 30 dívek s progresivní předčasnou pubertou spojenou s McCune-
Albrightovým syndromem (MAS) byla hodnocena farmakokinetika fulvestrantu (viz bod 5.1).
Pacientky byly ve věku 1 až 8 let a byla jim podávána dávka 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně
každý měsíc. Geometrický průměr (směrodatná odchylka) ustálených minimálních koncentrací (Cmin,
ss) a AUCss byly 4,2 (0,9) ng/ml, resp. 3680 (1020) ng.h/ml. Ačkoliv jsou získaná data omezená, zdá
se, že minimální ustálené koncentrace fulvestrantu u dětí jsou konzistentní s koncentracemi u dospělých.