Fulvestrant stada Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: endokrinní léčba, antiestrogeny, ATC kód: L02BA03

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Fulvestrant je kompetitivní antagonista estrogenového receptoru (ER) s afinitou srovnatelnou
s estradiolem. Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického (tj.
estrogenům podobného) účinku. Mechanismus účinku je spojen s down-regulací hladin proteinu
estrogenového receptoru. Klinické studie u postmenopausálních žen s primárním karcinomem prsu
prokázaly, že fulvestrant významně snižuje hladinu proteinu ER v ER pozitivních nádorech ve srovnání
s placebem. Docházelo také k významnému poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního
agonistického estrogenního účinku. Bylo prokázáno, že působením fulvestrantu v dávce 500 mg se
snižuje výskyt ER a proliferačního markeru Ki67 ve větší míře, než je tomu u fulvestrantu 250 mg u
postmenopauzálních žen s karcinomem prsu v neoadjuvantním uspořádání.

Klinická účinnost a bezpečnost u pokročilého karcinomu prsu

Monoterapie
Klinická studie fáze 3 zahrnovala 736 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, které
relabovaly při adjuvantní endokrinní léčbě nebo po této léčbě, nebo progredovaly po endokrinní léčbě
pokročilého onemocnění. Ve studii bylo zařazeno 423 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly
při léčbě antiestrogeny (podskupina AE) a 313 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě
inhibitory aromatázy (podskupina AI). Tato studie srovnávala účinnost a bezpečnost fulvestrantu
500 mg (n=362) s fulvestrantem 250 mg (n=374). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez
progrese (PFS), klíčové sekundární parametry účinnosti zahrnovaly výskyt objektivní odpovědi (ORR),
klinickou míru prospěšnosti (CBR) a celkové přežití (OS). Výsledky účinnosti ze studie CONFIRM jsou
shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3. Souhrn výsledků primárních cílových parametrů účinnosti (PFS) a klíčové
sekundární parametry účinnosti ze studie CONFIRM

Proměnná Druh odhadu;
srovnání léčby
Fulvestrant 
㔰　 mg
(n=362)
Fulvestrant 
(特)　 mg
(n=374)
Srovnání mezi skupinami 
(fulvestrant 500 mg/fulvestrant
(特)　 mg) 
Poměr
rizik 
95% CI pⴀ
hodnota 
PFS KⴀM medián
瘀 měsících;
poměr rizik 

Všechny pacientky 6,5 5,5 0,80 0,68, 0,94 0,- podskupina AE (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62, 0,94 0,- podskupina AI (n=313) a 5,4 4,1 0,85 0,67, 1,08 0,OS b K-M medián v
měsících;
poměr rizik 
     
Všechny pacientky 26,㐀 (有),㌀ 　,81 　,69, 0,96 　,016 c 
ⴀ podskupina AE (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63, 0,99 0,038 c 
ⴀ podskupina AI (n=313) 愀 24,1 20,8 0,86 0,67, 1,11 0,241c 
Proměnná Druh odhadu;
srovnání léčby 
Fulvestrant
500 mg
(n=362)
Fulvestrant 
(特)　 mg
(n=374)
Srovnání mezi skupinami 
(fulvestrant 500 mg/fulvestrant
(特)　 mg) 
Absolutní 
rozdíl v % 
95% CI 
佒刀 d % pacientek
s 佒㬠 
absolutní rozdíl
瘀 % 

Všechny pacientky 13,8 14,6 -0,8 -5,8, 6,- podskupina AE (n=296) 18,1 19,1 -1,0 -8,2, 9,- podskupina AI (n=205) a 7,3 8,3 -1,0 -5,5, 9,CBR e % pacientek
s CB;
absolutní rozdíl
瘀 %

Všechny pacientky 45,6 39,6 6,0 -1,1, 13,- podskupina AE (n=423) 52,4 45,1 7,3 -2,2, 16,- podskupina AI (n=313) a 36,2 32,3 3,9 -6,1, 15,
a Fulvestrant je indikován u pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě antiestrogeny.
Výsledky v podskupině AI jsou neprůkazné.
b OS je uvedeno pro finální analýzu celkového přežití při 75% úplnosti dat.
c Nominální hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty mezi původní analýzou celkového přežití
při 50% úplnosti dat a aktualizovaná analýza celkového přežití při 75% úplnosti dat.
d ORR byl hodnocen u pacientek, u kterých byla hodnotitelná odpověď při vstupu do studie (tj.
pacientky s měřitelnou nemocí při vstupu do studie: 240 pacientek ve skupině léčené fulvestrantem
500 mg a 261 pacientek ve skupině léčené fulvestrantem 250 mg).
e Pacientky s nejlepší objektivní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilní nemocí po dobu
≥ 24 týdnů.
PFS: přežití bez progrese; ORR: výskyt objektivní odpovědi; OR: relativní riziko; CBR: klinická míra
prospěšnosti; CB: klinická prospěšnost; OS: celkové přežití; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval
spolehlivosti, AI: inhibitor aromatázy, AE: antiestrogen.

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná multicentrická klinická studie
fáze 3 s fulvestrantem 500 mg ve srovnání s anastrozolem 1 mg u postmenopauzálních žen s lokálně
pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou ER a/nebo pozitivitou PgR, které nebyly
dosud léčeny hormonální terapií. Celkem bylo randomizováno 462 pacientek v poměru 1:1, které
postupně dostávaly buď fulvestrant 500 mg, nebo anastrozol 1 mg.

Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění (lokálně pokročilé nebo metastazující),
předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění a měřitelnosti onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené
zkoušejícím podle kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Klíčový
sekundární cílový parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi
(ORR).

Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 63 let (rozmezí 36-90 let). Většina pacientek
(87,0 %) měla na začátku léčby metastatické onemocnění. Padesát pět procent (55,0 %) pacientek mělo
na začátku léčby viscerální metastázy. Celkem 17,1 % pacientek byla již dříve podávána chemoterapie
pro pokročilé onemocnění; 84,2 % pacientek mělo měřitelné onemocnění.

Ve většině předem specifikovaných podskupin pacientek byly pozorovány konzistentní výsledky. Pro
podskupinu pacientek s onemocněním omezeným na neviscerální metastázy (n = 208) byl HR 0,(95% CI: 0,419; 0,837) ve skupině s fulvestrantem ve srovnání se skupinou s anastrozolem. Ve skupině
pacientek s viscerálními metastázami (n = 254) byl HR 0,993 (95 % CI: 0,740; 1,331) ve skupině s
fulvestrantem ve srovnání se skupinou s anastrozolem. Výsledky účinnosti ve studii FALCON jsou
uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1.

Tabulka 4. Souhrn výsledků primárního cílového parametru účinnosti (PFS) a klíčových
sekundárních cílových parametrů účinnosti (hodnocení zkoušejícího, populace „Intent-To-
Treat“) - studie FALCON

Fulvestrant 500 mg
(n=230)
Anastrozol 1 mg
(n=232)
Přežití bez progrese
Počet událostí 偆匀 (%) 143 (62,2 %) 166 (71,6 %) 
偆匀 hazard ratio (95% CI) 
愀 hodnota 瀀 
HR 0,797 (0,637 ⴀ 0,999) 
p = 0,PFS medián [měsíce (95% CI)] 16,6 (13,8, 21,0) 13,8 (12,0, 16,6) 
Počet událostí OS* 67 (29,1 %) 75 (32,3 %) 
OS hazard ratio (95% CI) 
愀 hodnota 瀀 
HR 0,875 (0,629 阀 1,217) 
p = 0,ORR** 89 (46,1 %) 88 (44,9 %) 
ORR odds ratio (95% CI)
a hodnota p
OR 1,074 (0,716 – 1,614)
p = 0,Medián trvání odpovědi
(měsíce)
20,0 13,CBR 180 (78,3 %) 172 (74,1 %)
CBR odds ratio (95% CI)
a hodnota p
OR 1,253 (0,815 – 1,932)
p = 0,
*(31% úplnost dat) - analýza OS není konečná
** u pacientek s měřitelným onemocněním

Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícím, populace
„Intent-To-Treat“) – studie FALCON



Byly provedeny dvě klinické studie fáze III zahrnující celkem 851 postmenopauzálních žen
s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k návratu onemocnění při nebo po adjuvantní
endokrinní léčbě, nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Sedmdesát sedm
procent (77 %) populace ve studii mělo estrogen receptor pozitivní karcinom prsu. V těchto studiích
byly porovnávány bezpečnost a účinnost fulvestrantu v dávce 250 mg podávané jednou měsíčně
s denním podáváním 1 mg anastrozolu (inhibitor aromatázy). Celkově byl fulvestrant v dávce 250 mg
měsíčně přinejmenším stejně účinný jako anastrozol, pokud jde o přežití bez progrese, výskyt objektivní
odpovědi a doby přežití. Mezi oběma léčenými skupinami nebyly u primárních cílových parametrů
studie žádné statisticky významné rozdíly. Primárním cílovým parametrem studie byla doba přežití bez
progrese. Kombinovaná analýza obou studií prokázala, že k progresi došlo u 83 % pacientek, které
dostávaly fulvestrant, oproti 85 % pacientek, které užívaly anastrozol. Kombinovaná analýza obou studií
ukázala, že poměr rizik fulvestrantu 250 mg oproti anastrozolu z hlediska přežití bez progrese je 0,(95% CI 0,82 až 1,10). Výskyt objektivní odpovědi na fulvestrant 250 mg byl 19,2 % ve srovnání s
16,5 % na anastrozol. Střední doba přežití činila 27,4 měsíce u pacientek léčených fulvestrantem a 27,měsíce u pacientek léčených anastrozolem. Poměr rizik fulvestrantu 250 mg oproti anastrozolu pro dobu
přežití byl 1,01 (95% CI 0,86 až 1,19).

Kombinovaná léčba s palbociklibem
Byla provedena mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze 3 se dvěma
paralelními skupinami: fulvestrant 500 mg a palbociklib 125 mg, a fulvestrant 500 mg a placebo, u žen
s HR-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným k provedení
resekce nebo ke kurativní radiační léčbě nebo s metastatickým karcinomem prsu, bez ohledu na stav
menopauzy, jejichž onemocnění progredovalo po předchozí endokrinní léčbě v (neo)adjuvantním nebo
metastatickém nastavení léčby.

Celkem 521 pre/peri- a postmenopauzálních žen, které progredovaly během léčby nebo během měsíců od dokončení adjuvantní endokrinní léčby, nebo během 1 měsíce od předchozí endokrinní léčby
u pokročilého onemocnění, bylo randomizováno v poměru 2:1 do skupiny s fulvestrantem a
palbociklibem nebo do skupiny s fulvestrantem a placebem, a stratifikovány podle dokumentované
citlivosti na předchozí hormonální léčbu, stavu menopauzy při vstupu do studie (pre/peri- vs.
postmenopauzální) a podle přítomnosti viscerálních metastáz. Pre/perimenopauzální ženy dostávaly
goserelin, který je agonistou LHRH. Pacientky s pokročilým/metastatickým symptomatickým
viscerálním postižením, u nichž existovalo riziko život ohrožujících komplikací v krátkodobém
horizontu (zahrnuje pacientky s masivními nekontrolovanými výpotky [pleurální, perikardiální,
peritoneální], plicní lymfangiitidou a s více než 50% postižením jater), nebyly způsobilé pro vstup do
studie.

Pacientky nadále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, symptomatického
zhoršení, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo nesouhlasu s další účastí ve studii, podle toho, co nastalo
dříve. Přesun mezi léčebnými skupinami nebyl povolen.

Pacientky byly dobře srovnatelné z pohledu výchozích demografických a prognostických charakteristik
ve skupině s fulvestrantem a palbociklibem a ve skupině s fulvestrantem a placebem. Medián věku
pacientek zařazených do této studie byl 57 let (rozmezí 29, 88). V obou léčebných skupinách byla
většina pacientek bílé rasy, které měly zdokumentovanou citlivost na předchozí hormonální léčbu a byly
postmenopauzální. Přibližně 20 % pacientek bylo pre/perimenopauzálních. Všechny pacientky byly
dříve léčeny systémově a většina pacientek v obou léčebných skupinách byla léčena chemoterapií pro
základní diagnózu. Více než polovina (62 %) pacientek měla skóre ECOG PS 0, 60 % mělo viscerální
metastázy a 60 % bylo dříve léčeno více než 1 hormonálním režimem pro základní diagnózu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím stanovené PFS, hodnocené podle RECIST 1.1.
Podpůrné analýzy PFS byly založeny na „Independent Central Radiology Review”. Sekundární cílové
parametry zahrnovaly OR, CBR, celkové přežití (OS), bezpečnost léčby a čas do zhoršení (TTD) bolesti,
jako cílového parametru.

Studie dosáhla primárního cílového parametru prodloužení zkoušejícím hodnoceného PFS, při průběžné
analýze provedené při dosažení 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem stanovenou
hranici účinnosti podle Haybittle-Peto (α = 0,00135), což prokázalo statisticky významné prodloužení
PFS a klinicky významný léčebný účinek. Úplnější aktualizace údajů o účinnosti je uvedena v tabulce
5.

Závěrečná analýza OS byla provedena pro medián 45 měsíců sledování u 310 událostí (60 %
randomizovaných pacientů). Byl pozorován rozdíl 6,9 měsíce v mediánu OS v rameni palbociklib +
fulvestrant ve srovnání s ramenem placebo + fulvestrant; tento výsledek nebyl statisticky významný na
předem stanovené hladině významnosti 0,0235 (jednostranný test). V rameni placebo + fulvestrant
dostávalo 15,5 % randomizovaných pacientů palbociklib a další inhibitory CDK jako následnou léčbu
po progresi onemocnění.

Výsledky PFS podle posouzení zkoušejícím a konečné údaje OS ze studie PALOMA3 jsou uvedeny
v tabulce 5. Příslušné Kaplanovy-Meierovy křivky jsou uvedeny na obrázcích 2, resp 3.



Tabulka 5. Výsledky účinnosti - studie PALOMA3 (hodnocení zkoušejícího, populace „Intent To
Treat”)
Aktualizovaná analýza 
(podle údajů z 23. října 2015)
Fulvestrant a palbociklib 
(n=347) 
Fulvestrant a placebo 
(n=174) 
Přežití bez progrese
Medián [měsíce (95% CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6)
Hazard ratio (95% CI) a hodnota p 0,497 (0,398; 0,620), p<0,
Sekundární cílové parametry
OR [% (95% CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8)
OR (měřitelná nemoc) [% (95% CI)] 33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8)
CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3)
Závěrečné údaje celkového přežití
(OS) (podle údajů z 13. dubna
2018)

Počet událostí (%) 201 (57,9) 109 (62,6)
Medián [měsíce (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6)
Hazard ratio (95% CI) a
hodnota p †
0,814 (0,644; 1,029) 
p=0,0429 †*
CBR = klinická míra prospěšnosti; CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientů; OR = objektivní
odpověď
Výsledky sekundárních cílových parametrů jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených odpovědích
podle RECIST 1.1.
*Není statisticky významné
† jednostranná hodnota p log-rank testu stratifikovaného na přítomnost viscerálních metastáz a citlivost
na předchozí endokrinní terapii podle randomizace.

Obrázek 2. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícího, populace
„Intent To Treat“) – studie PALOMA3 (podle údajů z 23. října 2015)


Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve skupině s fulvestrantem a palbociklibem bylo
pozorováno ve všech jednotlivých podskupinách pacientek předdefinovaných stratifikací a výchozími
charakteristikami. Bylo to zřejmé u žen v pre/perimenopauze (HR 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i u žen po
menopauze (HR 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) i u pacientek s viscerálními metastázami (HR 0,50 [95%
CI: 0,38; 0,65]) a s neviscerálními metastázami (HR 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Prospěch z léčby byl
pozorován u metastatického onemocnění bez ohledu na počet linií předchozí léčby, tj. bez předchozí
léčby (HR 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), jedna linie (HR 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), dvě linie (HR 0,[95% CI: 0,30; 0,76]) nebo více než tři (HR 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]) linie léčby. Další ukazatele
účinnosti (OR a TTR) posuzované v podskupinách pacientek s viscerálními metastázami nebo bez
viscerálních metastáz jsou uvedeny v tabulce 6.

Obrázek 3. Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (populace ”Intent To Treat”) - studie
PALOMA3 (podle údajů z 13. dubna 2018)



FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

Další údaje o účinnosti (OR a TTR) hodnocené u podskupin pacientů s viscerálním onemocněním
nebo bez viscerálního onemocnění jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6. Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním a neviscerálním onemocněním ve studii
PALOMA3 (Populace „Intent-To-Treat“)
Viscerální onemocnění Neviscerální onemocnění
Fulvestrant
a palbociklib
(n=206) 
Fulvestrant
a placebo
(n=105) 
Fulvestrant
a palbociklib
(n=141) 
Fulvestrant
a placebo
(n=69) 
OR [% (95% CI)] 35,0 13,3 13,5 14,(28,5; 41,9) (7,5; 21,4) (8,3; 20,2) (7,2; 25,0)
TTR*, medián 3,8 5,4 3,7 3,[měsíce (rozmezí)] (3,5; 16,7) (3,5; 16,7) (1,9; 13,7) (3,4; 3,7)
*Výsledky léčebných odpovědí podle potvrzených a nepotvrzených odpovědí.
n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď; TTR = doba do první odpovědi
nádoru.

Příznaky hlášené pacientkami byly vyhodnoceny pomocí dotazníku na kvalitu života (QLQ)-CEvropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) a jeho modulu pro rakovinu prsu (EORTC
QLQ-BR23). Celkový počet 335 pacientek ve skupině léčené fulvestrantem a palbociklibem a pacientek ve skupině s fulvestrantem a placebem vyplnilo dotazník na začátku léčby a alespoň jednou
při další návštěvě.
Doba do zhoršení byla předem stanovena jako doba mezi výchozím stavem a prvním zvýšením skóre
o ≥ 10 bodů na škále symptomů bolesti oproti výchozímu stavu. Přidání palbociklibu k fulvestrantu
vedlo ke zlepšení symptomů vzhledem k významnému prodloužení doby do zhoršení symptomů bolesti
ve srovnání s fulvestrantem plus placebo (medián 8,0 měsíců vs. 2,8 měsíce, HR 0,64 [95% CI: 0,49;
0,85], p < 0,001).

Účinky na endometrium v menopauze
Předklinické údaje nenaznačují stimulační účinek fulvestrantu na endometrium u postmenopauzálních
žen (viz bod 5.3). Dvoutýdenní studie u zdravých žen po menopauze léčených 20 mikrogramy
ethinylestradiolu denně prokázala na základě ultrazvukového měření tloušťky endometria, že předchozí
podávání fulvestrantu 250 mg vedlo k významně snížené stimulaci endometria v menopauze ve srovnání
s předchozím podáváním placeba.

Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buď fulvestrantem
500 mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla ke změně tloušťky endometria, což svědčí pro absenci
agonistického účinku. Neexistuje důkaz pro nežádoucí účinky na děložní sliznici u sledovaných
pacientek s karcinomem prsu. Nejsou k dispozici údaje týkající se morfologie endometria.

Ve dvou krátkodobých studiích (1 a 12 týdnů) u premenopauzálních žen s benigním gynekologickým
onemocněním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny tloušťky endometria (měřeno
ultrazvukem) při srovnání skupin s fulvestrantem a placebem.

Účinky na kosti
Nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantní léčba po dobu až týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buď fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem 250 mg
nevedla k významným změnám sérových markerů kostního metabolismu.

Pediatrická populace
Fulvestrant Stada není indikován k použití u dětí. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla
o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím
fulvestrant u všech podskupin pediatrické populace s karcinomem prsu (informace o použití u dětí viz
bod 4.2).

Otevřená studie fáze 2 zjišťovala bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dívek ve
věku 1 až 8 let s progresivní předčasnou pubertou ve spojení s McCune-Albrightovým syndromem
(MAS). Pediatrické pacientky dostávaly dávku 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně měsíčně. Tato
12měsíční studie zkoumala řadu MAS cílových parametrů a prokázala snížení frekvence vaginálního
krvácení a snížení rychlosti kostního zrání.
Nejnižší koncentrace fulvestrantu v ustáleném stavu u dětí v této studii byly konzistentní
s koncentracemi u dospělých (viz bod 5.2). V této malé studii nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní
údaje, ale 5letá data zatím nejsou k dispozici.