Fluconazole vitabalans Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu jsou obdobné při intravenózním i perorálním podání.

Absorpce
Perorálně podaný flukonazol se dobře vstřebává a plazmatické hladiny (a systémová biologická dostupnost)
dosahují více jak 90 % hladin dosažených po intravenózní aplikaci. Současné podání s jídlem perorální
absorpci neovlivní. Po podání na lačno se vrchol plazmatické koncentrace objeví za 0,5 až 1,5 hodiny.
Plazmatické koncentrace jsou úměrné podané dávce. Devadesátiprocentní hladiny v ustáleném stavu je
dosaženo za 4 - 5 dnů po opakovaném podání dávky jednou denně. Podání nasycovací dávky (1. den léčby)
ve výši dvojnásobku obvyklé denní dávky umožní dosáhnout 90% hladiny ustáleného stavu již do 2. dne
léčby.

Distribuce
Zdánlivý distribuční objem léku se blíží celkovému objemu tělesné vody. Vazba na bílkoviny plazmy je
nízká (11 – 12 %).

Flukonazol dobře proniká do všech tělesných tekutin. Ve slinách a sputu jsou koncentrace flukonazolu
obdobné plazmatickým. U pacientů s mykotickou meningitidou dosahují koncentrace flukonazolu
v mozkomíšním moku přibližně 80 % plazmatické hladiny.

Vysokých koncentrací v kůži, vyšších než v séru, dosahuje flukonazol ve stratum corneum, epidermis a
dermis a ve vylučovaném potu. Flukonazol se akumuluje se ve stratum corneum. Při dávce 50 mg jednou
denně byla koncentrace flukonazolu po 12 dnech 73 μg/g tkáně a 7 dní od ukončení léčby byla koncentrace
stále ještě 5,8 μg/g tkáně. Při dávce 150 mg jednou týdně byla sedmý den koncentrace flukonazolu ve
stratum corneum 23,4 μg/g tkáně a sedm dní po druhé dávce 7,1 μg/g tkáně.

Koncentrace flukonazolu v nehtech po čtyřech měsících užívání dávky 150 mg 1krát týdně byla 4,05 μg/g
ve zdravých nehtech a 1,8 μg/g v postižených nehtech. Hladina flukonazolu byla ve vzorcích nehtů
měřitelná ještě 6 měsíců po ukončení léčby.

Biotransformace
Flukonazol je metabolizován pouze v malé míře. Z radioaktivně značené dávky je pouze 11 % vyloučeno ve
změněné formě močí. Flukonazol je středně silný inhibitor isoenzymů CYP2C9 a CYP3A4 (viz bod 4.5).
Flukonazol je rovněž silný inhibitor isoenzymu CYP2C19.

Eliminace
Poločas eliminace z plazmy je přibližně 30 hodin. Nejvýznamnější exkreční cestou jsou ledviny, asi 80 %
podané dávky se objeví v moči v nezměněné podobě. Clearance flukonazolu je přímo úměrná clearance
kreatininu. Cirkulující metabolity nebyly prokázány.

Dlouhý poločas eliminace z plazmy umožňuje léčbu jedinou dávkou používanou u vaginální kandidózy, při
dávkování jednou denně a dávkování jednou týdně u jiných indikací.

Farmakokinetika při poruše funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR< 20 ml/min) je biologický poločas zvýšen z 30 na hodin. Z tohoto důvodu je potřeba snížit dávku. Flukonazol je odstraňován hemodialýzou a v menší míře
peritoneální dialýzou. Po 3hodinové hemodialýze je z krve odstraněno asi 50 % flukonazolu.

Farmakokinetika během laktace

Farmakokinetická studie u deseti kojících žen, které dočasně nebo trvale ukončily kojení svých dětí,
hodnotila koncentrace flukonazolu v plazmě a mateřském mléce 48 hodin po podání jednorázové 150 mg

dávky přípravku Diflucan. Flukonazol byl detekován v mateřském mléce v průměrné koncentraci dosahující
přibližně 98 % koncentrace v mateřské plazmě. Průměrná maximální koncentrace v mateřském mléce byla
2,61 mg/l 5,2 hodiny po podání jednorázové dávky. Odhadovaná denní dávka flukonazolu pro děti z
mateřského mléka (za předpokladu průměrné spotřeby mléka 150 ml/kg/den) na základě průměrné
maximální koncentrace v mléce je 0,39 mg/kg/den, což je přibližně 40 % doporučené dávky u novorozenců
(ve věku < 2 týdny) nebo 13 % doporučené dávky u dětí pro léčbu slizniční kandidózy.

Farmakokinetika u dětí

Farmakokinetické údaje byly hodnoceny u 113 pediatrických pacientů z 5 studií; 2 studie s jednorázovou
dávkou, 2 studie s opakovanými dávkami a studie u nedonošených novorozenců. Údaje z jedné studie nelze
interpretovat vzhledem ke změnám v podávané formě přípravku během studie. Dodatečné údaje byly
dostupné ze studie podávání v rámci zvláštní léčby z humánních důvodů (compassionate use).

Po podání 2 – 8 mg/kg flukonazolu dětem ve věku od 9 měsíců do 15 let byla zjištěna AUC asi 38 μg.h/ml
na jednotkovou dávku 1 mg/kg. Průměrný poločas plazmatické eliminace flukonazolu se pohyboval
v rozmezí 15 a 18 hodin a distribuční objem byl přibližně 880 ml/kg po opakovaných dávkách. Vyšší
poločas plazmatické eliminace flukonazolu přibližně 24 hodin byl zjištěn po jednorázové dávce. To je
srovnatelné s poločasem plazmatické eliminace flukonazolu po jednorázovém i.v. podání 3 mg/kg dětem ve
věku 11 dní – 11 měsíců. Distribuční objem v této věkové skupině byl kolem 950 ml/kg.

Zkušenosti s flukonazolem u novorozenců jsou omezené na farmakokinetické studie u nedonošených
novorozenců. U 12 předčasně narozených dětí v průměru narozených ve 28. týdnu těhotenství byl průměrný
věk při první dávce 24 hodin (rozmezí 9 - 36 hodin) a průměrná porodní tělesná hmotnost byla 0,9 kg
(rozmezí 0,75 – 1,1 kg). Sedm pacientů dokončilo protokol. Bylo podáno maximálně pět intravenózních
infuzí v dávce 6 mg/kg každých 72 hodin. Průměrný poločas (v hodinách) byl 74 (rozmezí 44 - 185) v den a klesl v čase k průměrné hodnotě 53 (rozmezí 30 - 131) v den 7 a 47 (rozmezí 27 - 68) v den 13. Plocha
pod křivkou (μg.h/ml) byla 271 (rozmezí 173 - 385) v den 1 a vzrostla v průměru na 490 (rozmezí
292 - 734) v den 7 a klesla v průměru na 360 (rozmezí 167 - 566) v den 13. Distribuční objem (ml/kg) byl
1183 (rozmezí 1070 - 1470) v den 1 a zvýšil se v čase v průměru na 1184 (rozmezí 510 - 2130) v den 7 a
1328 (rozmezí 1040 – 1680) v den 13.

Farmakokinetika u starších pacientů

Byla prováděna farmakokinetická studie s 22 subjekty ve věku 65 let a více, kteří užívali jednorázovou
perorální dávku 50 mg flukonazolu. Deset z těchto pacientů souběžně užívalo diuretika. Cmax byla
1,54 μg/ml a byla dosažena za 1,3 hodiny po podání dávky. Průměrná AUC byla 76,4 ± 20,3 μg.h/ml a
průměrný konečný poločas eliminace byl 46,2 hodin. Hodnoty těchto farmakokinetických parametrů jsou
vyšší než analogické hodnoty udávané u zdravých dobrovolníků - mladých mužů. Souběžné podávání
diuretik neovlivnilo významně AUC nebo Cmax. U starších pacientů byla navíc clearance kreatininu
(74 ml/min), procento léčivého přípravku odstraněné v nezměněné podobě močí (0-24 hodin, 22 %) a
odhady renální clearance flukonazolu (0,124 ml/min/kg) všeobecně nižší ve srovnání s mladšími
dobrovolníky. Proto se zdá, že změny v dispozici flukonazolu u starších pacientů souvisejí se sníženými
renálními funkčními charakteristikami této skupiny pacientů.