Fluconazole vitabalans Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty, ATC kód:
J02AC01.

Mechanismus účinku
Flukonazol je triazolový antimykotický přípravek. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14-α-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje esenciální
krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14-α-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu
v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek flukonazolu. Flukonazol
vykázal větší selektivitu vůči enzymům cytochromu P450 hub než k různým enzymatickým systémům
cytochromu P450 u savců.

Flukonazol v dávce 50 mg denně podávaný po 28 dní neovlivňoval plazmatické koncentrace testosteronu
u mužů nebo koncentrace steroidních hormonů u žen ve fertilním věku. Flukonazol v dávce 200 – 400 mg
denně neměl klinicky významný účinek na hladiny endogenních steroidů nebo na hormonální odpověď po
stimulaci ACTH u zdravých mužských dobrovolníků. Interakční studie s antipyrinem ukazují, že jedna ani
více 50 mg dávek flukonazolu neovlivňuje metabolismus této látky.

Citlivost in vitro
In vitro flukonazol vykazuje antimykotický účinek vůči většině klinicky běžných druhů rodu Candida
(včetně C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata vykazuje sníženou citlivost k flukonazolu,
zatímco C. krusei a C. auris jsou k flukonazolu rezistentní. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) a
hodnota epidemiologického předělu (ECOFF) flukonazolu pro C. guilliermondii jsou vyšší než pro C.
albicans.

Flukonazol rovněž vykazuje účinnost in vitro vůči Cryptococcus neoformans a Cryptococcus gattii, stejně

jako vůči endemickým druhům hub Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma
capsulatum a Paracoccidioides brasiliensis.

Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky
Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že existuje korelace mezi hodnotami minimálních inhibičních
koncentrací (MIC) a účinností vůči experimentálním mykózám vyvolaným druhy rodu Candida.
V klinických studiích je vztah mezi AUC a dávkou flukonazolu téměř lineární (1:1). Existuje rovněž přímý,
třebaže nedokonalý vztah mezi AUC nebo dávkou a uspokojivou klinickou odpovědí na léčbu orální
kandidózy a v menší míře kandidemie. Podobně je méně pravděpodobná úspěšná klinická odpověď na léčbu
infekcí vyvolaných kmeny s vyššími MIC flukonazolu.

Mechanismus rezistence
U Candida spp se vyvinulo několik mechanismů rezistence vůči azolovým antimykotickým přípravkům. Je
známo, že mykotické kmeny, které vyvinuly jeden nebo více těchto mechanismů rezistence, vykazují
vysoké hodnoty MIC flukonazolu, což má nežádoucí dopad na účinnost in vivo i klinicky.

Nejčastější mechanismus rozvoje rezistence u běžně citlivých druhů rodu Candida zahrnuje cílové enzymy
azolů, které jsou zodpovědné za biosyntézu ergosterolu. Rezistence může být způsobena mutací, zvýšenou
produkcí enzymu, mechanismy efluxu léku nebo rozvojem kompenzačních drah.

Byly hlášeny superinfekce způsobené jinými druhy rodu Candida než C. albicans, které často vykazují
přirozeně sníženou citlivost (C. glabrata) nebo jsou rezistentní k flukonazolu (např. C. krusei, C. auris).
Takové infekce mohou vyžadovat alternativní antimykotickou léčbu. Mechanismy rezistence nebyly u
některých primárně rezistentních (C. krusei) nebo nedávno se vyskytlých (C. auris) druhů rodu Candida
plně objasněny.

Hraniční hodnoty (dle EUCAST)
Na základě analýzy farmakokinetických/farmakodynamických údajů (PK/PD), citlivosti in vitro a klinické
odpovědi EUCAST-AFST (Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti – subkomise pro
testování citlivosti k antimykotikům) určil hraniční hodnoty flukonazolu pro Candida spp. (EUCAST
Fluconazole rationale document (2020)-version 3); Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti,
antimykotika, tabulka hraničních hodnot pro interpretaci MIC, verze 10.0, platná od 4. 2. 2020). Tyto
hodnoty byly rozděleny na hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé; které byly určeny hlavně na
základě PK/PD údajů a jsou nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů, a na hraniční hodnoty závislé
na druhu kandid pro druhy nejčastěji vyvolávající infekce u člověka. Tyto hraniční hodnoty jsou uvedeny
v tabulce níže:

Antimykotikum Hraniční hodnoty závislé na druhu kandid (S) v mg/l Hraniční hodnoty
na druhu kandid
nezávisléA S≤/R>
v mg/l
Candida
albicans
Candida
dubliniensis
Candida
glabrata
Candida
krusei
Candida
parapsilosis
Candida
tropicalis

Flukonazol 2/4 2/4 0,001*/16 -- 2/4 2/4 S = citlivé, R = rezistentní

A = hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé byly určeny hlavně na základě PK/PD údajů a jsou
nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů. Tyto jsou určeny pouze pro druhy, které nemají určeny
konkrétní hraniční hodnoty MIC.

-- = Testování citlivosti se nedoporučuje, neboť druh není vhodným cílem léčby tímto léčivým přípravkem.

* = Celý druh C. glabrata spadá do kategorie I. MIC vůči C. glabrata se mají interpretovat jako rezistentní
při hodnotách nad 16 mg/l. Kategorie „citlivý“ (≤ 0,001 mg/l) je čistě z toho důvodu, aby nedošlo k mylné
klasifikaci „I“ kmenů jako „S“ kmeny. I – citlivý, zvýšená expozice: Mikroorganizmus je kategorizován

jako „citlivý, zvýšená expozice“, pokud existuje vysoká pravděpodobnost léčebného úspěchu v důsledku
zvýšení expozice přípravku úpravou dávkovacího režimu nebo koncentrací v místě infekce.