Everolimus sandoz s.r.o. Pro děti, pediatrická populace

U pediatrických pacientů po transplantaci ledvin a jater se Everolimus Sandoz s.r.o. nemá užívat.
Bezpečnost a účinnost everolimu u pediatrických pacientů po transplantaci srdce nebyla stanovena (viz bod
5.1).

Starší pacienti (≥ 65 let)
Klinické zkušenosti u pacientů starších než 65 let jsou omezené. Přestože je množství údajů omezené,
nejsou zřejmé rozdíly ve farmakokinetice everolimu u pacientů ve věku ≥ 65 až 70 let (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater musí být koncentrace everolimu v krvi pečlivě monitorována. U
pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) musí být dávka snížena na přibližně dvě
třetiny normální dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) musí být
dávka snížena na přibližně polovinu normální dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-
Pugh třída C) musí být dávka snížena na přibližně třetinu normální dávky. Další titrace dávky je založena
na monitorování koncentrace léku v krvi (viz bod 5.2). Snížené dávky zaokrouhlené na nejbližší sílu tablety
jsou uvedeny v tabulce:

Tabulka 1 Snížená dávka přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. u pacientů s poruchou funkce jater


Normální funkce
jater
Lehká porucha
funkce jater
(Child-Pugh A)
Středně těžká
porucha funkce
jater
(Child-Pugh B)
Těžká porucha
funkce jater
(Child-Pugh C)
Transplantace
ledvin a srdce 0,75 mg 2x denně 0,5 mg 2x denně 0,5 mg 2x denně 0,25 mg 2x denně
Transplantace
jater 1 mg 2x denně 0,75 mg 2x denně 0,5 mg 2x denně 0,5 mg 2x denně




Monitorování koncentrace léku
K určení nízkých koncentrací cyklosporinu nebo takrolimu se doporučuje použít zkoušky s odpovídající
výkonnostní charakteristikou.
Everolimus Sandoz s.r.o. má úzký terapeutický index, proto může udržení terapeutické odpovědi vyžadovat
úpravu dávkování. Doporučuje se rutinně monitorovat terapeutickou koncentraci everolimu v celé krvi. Na
základě analýzy expozice účinnosti a expozice bezpečnosti bylo u pacientů dostávajících everolimus zjištěno,
že u pacientů s koncentrací everolimu v celé krvi ≥ 3,0 ng/ml byla biopsií prokázána nižší incidence rejekce
transplantované ledviny, srdce a jater, než u pacientů s dolní koncentrací nižší než 3,0 ng/ml. Doporučená horní
hranice terapeutického rozmezí byla 8 ng/ml. Expozice vyšší než 12 ng/ml nebyla studována. Tato doporučená
rozmezí koncentrací everolimu jsou založena na chromatografických metodách stanovení.

Monitorování koncentrace everolimu v krvi je zvlášť důležité u pacientů s poruchou funkce jater, během
souběžné léčby silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4, při změně složení a/nebo při významném snížení
dávky cyklosporinu (viz bod 4.5). Po aplikaci everolimu ve formě dispergovatelných tablet může být
koncentrace everolimu lehce snížena.

Ideální dávkování přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. má být založeno na základě koncentrací získaných po >
4-5 dnech po předchozí úpravě dávky. Existuje vzájemné ovlivňování mezi cyklosporinem a everolimem;
jestliže je expozice cyklosporinem výrazně snížena, mohou koncentrace everolimu klesnout (minimální
koncentrace < 50 ng/ml).

U pacientů s poruchou funkce jater mají být koncentrace udržovány v horní části rozmezí expozice
3-8 ng/ml.

Po zahájení léčby nebo při změně dávky je třeba monitorovat koncentrace každých 4-5 dnů, dokud následná měření neprokážou stabilní koncentraci everolimu, neboť prodloužený biologický poločas
everolimu u pacientů s poruchou funkce jater oddaluje dobu dosažení ustáleného stavu (viz body
4.4 a 5.2). Úprava dávkování má být založena na ustálených koncentracích everolimu.

Doporučené dávkování cyklosporinu při transplantaci ledvin
Everolimus Sandoz s.r.o. nemá být dlouhodobě užíván při plném dávkování cyklosporinu. U pacientů po
transplantaci ledvin léčených přípravkem Everolimus Sandoz s.r.o. může snížení expozice cyklosporinu
zlepšit funkci ledvin. Na základě zkušeností získaných ve studii A2309 má být snižování expozice
cyklosporinu zahájeno okamžitě po transplantaci s následujícími doporučenými minimálními koncentracemi
v celé krvi:

Tabulka 2 Transplantace ledvin: doporučené rozmezí cílových minimálních koncentrací
cyklosporinu

Cílová C0 cyklosporinu
(ng/ml)
Měsíc 1 Měsíce 2-3 Měsíce 4-5 Měsíce 6-Skupiny Everolimus Sandoz
s.r.o.
100-200 75-150 50-100 25-
(Naměřené koncentrace C0 a C2 jsou uvedeny v bodě 5.1).

Před snížením dávky cyklosporinu je nutné zajistit, aby dolní koncentrace everolimu v rovnovážném
stavu v krvi byly rovny nebo vyšší než 3 ng/ml.

Existuje jen omezené množství údajů o dávkování přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. a cyklosporinu, kdy
jeho minimální koncentrace je v udržovací fázi nižší než 50 ng/ml nebo koncentrace C2 jsou méně než ng/ml. U pacientů, kteří netolerují snížení expozice cyklosporinu, je nutné znovu zhodnotit pokračování v
léčbě přípravkem Everolimus Sandoz s.r.o.

Doporučené dávkování cyklosporinu při transplantaci srdce
U pacientů po transplantaci srdce musí být v udržovací fázi, podle tolerance, dávka cyklosporinu snížena, aby
se zlepšila funkce ledvin. Jestliže je porucha funkce ledvin progresivní nebo jestliže vypočítaná clearance
kreatininu je < 60 ml/min, musí být upraven léčebný režim. U pacientů po transplantaci srdce může být dávka


cyklosporinu stanovena podle průměrných koncentrací cyklosporinu v krvi. Viz bod 5.1 pro údaje se sníženou
koncentrací cyklosporinu v krvi.

U pacientů po transplantaci srdce existuje jen omezené množství údajů o dávkování přípravku Everolimus
Sandoz s.r.o. s cyklosporinem při koncentracích 50-100 ng/ml po 12 měsících.

Před snížením dávky cyklosporinu je nutné zajistit, aby koncentrace everolimu v rovnovážném stavu v krvi
byly rovny nebo vyšší než 3 ng/ml.

Doporučené dávkování takrolimu při transplantaci jater
Pacienti po transplantaci jater mají mít sníženou expozici takrolimu, aby se minimalizoval nefrotoxický efekt
CNI. Přibližně 3 týdny po zahájení současného podávání s přípravkem Everolimus Sandoz s.r.o. má být dávka
takrolimu snižována na cílovou koncentraci takrolimu v krvi 3-5 ng/ml. V kontrolovaných klinických studiích
bylo úplné vysazení takrolimu spojeno se zvýšeným rizikem akutní rejekce.

V kontrolovaných klinických studiích nebyl Everolimus Sandoz s.r.o. hodnocen s plnou dávkou takrolimu.
Způsob podání
Everolimus Sandoz s.r.o. je určen pouze pro perorální podání.

Denní dávka přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. má být podávána vždy perorálně, rozdělená do dvou
dávek, vždy stejně buď s jídlem, nebo nalačno (viz bod 5.2) a ve stejném čase jako cyklosporin pro
mikroemulzi nebo takrolimus (viz Monitorování koncentrace léku v krvi).

Everolimus Sandoz s.r.o. tablety se polykají celé, zapíjejí se sklenicí vody a před užitím se nedrtí. U
pacientů, kteří nemohou spolknout celou tabletu, je třeba použít přípravek s účinnou látkou
everolimus, dispergovatelné tablety (viz Souhrn údajů o přípravku pro přípravek s účinnou látkou
everolimus, dispergovatelné tablety).


4.3 Kontraindikace

Everolimus Sandoz s.r.o. je kontraindikován u pacientů se známou hypersenzitivitou na everolimus, sirolimus
nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Řízení imunosuprese
V klinických studiích byl Everolimus Sandoz s.r.o. podáván společně s cyklosporinem pro mikroemulzi,
basiliximabem nebo s takrolimem a kortikosteroidy. V kombinaci s jinými, než těmito imunosupresivními
látkami nebyl Everolimus Sandoz s.r.o. dostatečně zkoumán.

U pacientů s vysokým imunologickým rizikem nebyl Everolimus Sandoz s.r.o. dostatečně studován.

Kombinace s indukcí thymoglobulinem
Přísná opatrnost je doporučována při používání thymoglobulinové indukce (králičí antithymocytární globulin) a
Everolimus Sandoz s.r.o. /cyklosporin/steroidního režimu. V klinickém hodnocení u příjemců srdečního
transplantátu (Studie A2310, viz bod 5.1), byl zaznamenán zvýšený výskyt závažných infekcí včetně fatálních
infekcí během prvních 3 měsíců po transplantaci u podskupiny pacientů, kteří dostávali králičí antithymocytární
globulin.

Závažné a oportunní infekce
Pacienti, kteří jsou léčeni imunosupresivními přípravky, včetně přípravku Everolimus Sandoz s.r.o., jsou
vystaveni zvýšenému riziku výskytu infekcí (bakteriálních, mykotických, virových, protozoárních). Mezi tyto
stavy patří nefropatie spojená s virem BK a progresivní mnohočetná leukoencefalopatie (PML) spojená s virem
JC. Tyto infekce, často související s celkovou imunosupresní zátěží, mají být zvažovány v diferenciální
diagnostice pacientů se zhoršující se funkcí ledvinného štěpu nebo neurologickými příznaky. U pacientů
léčených přípravkem Everolimus Sandoz s.r.o. byly hlášeny fatální infekce a sepse (viz bod 4.8).



V klinických studiích s přípravkem Everolimus Sandoz s.r.o. byla po transplantaci doporučena antimikrobiální
profylaxe proti Pneumocystis jiroveci (carinii) a profylaxe proti Cytomegaloviru (CMV), zvláště u pacientů se
zvýšeným rizikem vzniku oportunních infekcí.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater se doporučuje pečlivě monitorovat minimální koncentrace everolimu v plné
krvi (C0) a upravit dávku everolimu (viz bod 4.2).

Vzhledem k dlouhému poločasu everolimu u pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 5.2) po zahájení léčby
nebo po změně dávky má být prováděno terapeutické monitorování everolimu, dokud nebude dosaženo
ustálených koncentrací.

Interakce s perorálními substráty CYP3AOpatrnosti je třeba, pokud je Everolimus Sandoz s.r.o. podáván současně s perorálními substráty CYP3A4 s
úzkým terapeutickým indexem, které může vést k potenciálním lékovým interakcím. Pokud je Everolimus
Sandoz s.r.o. užíván společně s perorálními substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např.
pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty námelových alkaloidů), pacienti mají být
sledováni pro výskyt nežádoucích účinků popsaných v informaci o přípravku perorálně podávaných
substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Interakce se silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinem (PgP)
Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 a/nebo nespecifických efluxních pump P-glykoproteinu
(PgP) (např. ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klarithromycinu, telithromycinu, ritonaviru) může
zvýšit hladinu everolimu v krvi a nedoporučuje, pokud přínos nepřeváží riziko. Souběžné podávání silných
induktorů CYP3A4 a/nebo PgP (např. rifampicinu, rifabutinu, karbamazepinu, fenytoinu) se nedoporučuje,
pokud přínos nepřeváží riziko.
Kdykoli jsou současně s everolimem podávány ať induktory nebo inhibitory CYP3A4 a/nebo PgP, a i po
jejich vysazení, se doporučuje sledovat minimální koncentrace everolimu v celé krvi. Může být nutná
úprava dávky everolimu (viz bod 4.5).

Lymfomy a jiné malignity
U pacientů, kteří jsou léčeni imunosupresivními přípravky, včetně přípravku Everolimus Sandoz s.r.o., je
zvýšené riziko vývoje lymfomů nebo jiných malignit, především kůže (viz bod 4.8). Zdá se, že absolutní
riziko souvisí s délkou a intenzitou imunosuprese, spíše než s použitím specifického léku. Pro možnost
vývoje kožních malignit mají být pacienti pravidelně sledováni a má jim být doporučeno, aby minimalizovali
možnost vystavování se UV záření a slunění a aby používali účinnou ochranu proti slunci.

Hyperlipidemie
Podávání přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. s cyklosporinem pro mikroemulzi nebo takrolimem pacientům
po transplantaci souviselo se zvýšením cholesterolu a triacylgylcerolů v séru, což může vyžadovat léčebné
opatření. U pacientů, kteří užívají Everolimus Sandoz s.r.o., má být sledována hladina lipidů a pokud je to
nutné, mají být léčeni hypolipidemiky a má jim být upravena také dieta (viz bod 4.5). U pacientů s
diagnostikovanou hyperlipidemií ještě před zahájením imunosupresivní léčby, včetně přípravku Everolimus
Sandoz s.r.o., je nutné zvážit riziko/přínos léčby. U pacientů se závažnou refrakterní hyperlipidemií je
obdobně nutné znovu přehodnotit riziko/přínos léčby a pokračování v léčbě přípravkem Everolimus Sandoz
s.r.o.. Pacienti, kteří jsou léčeni inhibitory HMG-CoA reduktázy a/nebo fibráty, mají být sledováni pro
možnost výskytu rhabdomyolýzy nebo jiných nežádoucích účinků, tak jak jsou popsány v SmPC těchto
přípravků (viz bod 4.5).

Angioedém
Everolimus Sandoz s.r.o. je dáván do souvislosti s rozvojem angioedému. Ve většině hlášených případů
pacienti zároveň užívali ACE inhibitory.

Everolimus a renální dysfunkce indukovaná inhibitory kalcineurinu
U pacientů po transplantaci ledvin a srdce zvyšuje Everolimus Sandoz s.r.o. v kombinaci s plnou dávkou
cyklosporinu riziko renální dysfunkce. Při použití kombinace Everolimus Sandoz s.r.o. a cyklosporinu je
vyžadováno snížení dávky cyklosporinu, aby se předešlo poškození ledvin. U pacientů se zvýšenou hladinou


kreatininu v séru je nutné uvažovat o vhodné úpravě imunosupresivního režimu léčby, zvláště pak o snížení
dávky cyklosporinu.

Ve studii u pacientů po transplantaci jater nebylo prokázáno, že by Everolimus Sandoz s.r.o. s redukovanou
expozicí takrolimu zhoršoval renální funkce v porovnání se standardní expozicí takrolimu bez přípravku
Everolimus Sandoz s.r.o.. Pravidelná kontrola funkce ledvin se doporučuje u všech pacientů. Zvláštní
opatrnost je také nutná při souběžném podávání léčivých přípravků, o kterých je známo, že mají negativní vliv
na funkci ledvin.

Proteinurie
Použití přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. s inhibitory kalcineurinu u pacientů s transplantací je spojeno se
zvýšenou proteinurií. Riziko se zvyšuje se zvyšujícími se krevními koncentracemi everolimu.
U pacientů po transplantaci ledvin s mírnou proteinurií na udržovací imunosupresivní léčbě zahrnující inhibitor
kalcineurinu (CNI) byly hlášeny případy zhoršení proteinurie při náhradě CNI přípravkem Everolimus Sandoz
s.r.o.. Změny byly po vysazení přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. a navrácení CNI reverzibilní. Bezpečnost a
účinnost převodu z CNI na Everolimus Sandoz s.r.o. nebyly u těchto pacientů stanoveny.
Pacienti užívající Everolimus Sandoz s.r.o. mají být sledováni s ohledem na možný rozvoj proteinurie.

Trombóza ledvinného štěpu
Bylo popsáno zvýšené riziko tepenné a žilní trombózy ledviny vedoucí ke ztrátě štěpu, především během
prvních 30 dnů po transplantaci.

Komplikace hojení ran
Everolimus Sandoz s.r.o., stejně jako jiné inhibitory mTOR, může zhoršit hojení a zvýšit incidenci
postransplantačních komplikací, jako je například dehiscence rány, akumulace tekutin nebo infekce rány, které
mohou vyžadovat další chirurgickou léčbu. Lymfokéla je nejčastěji hlášenou podobnou příhodou u příjemců
renálních transplantací a bývá častější u pacientů s vyšším BMI. U pacientů po transplantaci srdce je zvýšená
incidence perikardiálních a pleurálních výpotků a u pacientů po transplantaci jater je zvýšená incidence kýly v
jizvě.

Trombotická mikroangiopatie/Trombotická trombocytopenická purpura/Hemolyticko-uremický
syndrom
Současné podávání přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. a inhibitoru kalcineurinu (CNI) může zvýšit riziko CNI
indukovaného hemolyticko-uremického syndromu/trombotické trombocytopenické purpury/trombotické
mikroangiopatie.

Očkování
Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na očkování. Během léčby imunosupresivy, včetně everolimu, může
být očkování méně účinné. Je nutné se vyvarovat používání živých vakcín.

Intersticiální plicní onemocnění/neinfekční pneumonitida
U pacientů s příznaky odpovídajícími infekční pneumonii, kteří však nereagují na antibiotickou léčbu a u
kterých byly infekční, neoplastické a jiné nelékové příčiny vyloučeny odpovídajícími vyšetřeními, má být
zvážena možnost intersticiálního plicního onemocnění (ILD). U pacientů léčených přípravkem Everolimus
Sandoz s.r.o. byly hlášeny případy ILD, které se obvykle upravily po vysazení léku s terapií glukokortikoidy
nebo bez ní. Objevily se však i fatální případy (viz bod 4.8).

Nově vzniklý diabetes mellitus
Bylo prokázáno, že Everolimus Sandoz s.r.o. zvyšuje riziko nově vzniklého diabetu mellitu po transplantaci.
U pacientů léčených přípravkem Everolimus Sandoz s.r.o. má být pečlivě sledována koncentrace glukózy v
krvi.

Mužská infertilita
V literatuře existují popisy případů reverzibilní azoospermie a oligospermie u pacientů léčených inhibitory
mTOR. Jak ukázaly preklinické toxikologické studie, everolimus může snižovat spermatogenezi, proto musí
být mužská infertilita považována za možné riziko dlouhodobé léčby přípravkem Everolimus Sandoz s.r.o..

Riziko intolerance pomocných látek


Tablety Everolimus Sandoz s.r.o. obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento léčivý přípravek
užívat.