Estradiol besins Pro děti, pediatrická populace

Pro přípravek Estradiol Besins není v pediatrické populaci relevantní použití.

4.3. Kontraindikace

• Známý, v minulosti prodělaný nebo suspektní karcinom prsu;
• Známé nebo suspektní maligní estrogen-dependentní onemocnění (např. karcinom endometria);
• Nediagnostikované genitální krvácení;
• Neléčená hyperplazie endometria;
• V minulosti prodělaná nebo stávající idiopatická venózní tromboembolická nemoc (např. hluboká žilní
trombóza, plicní embolie);
• Známé tromboembolické poruchy (např. deficit proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod
4.4);
• Aktivní nebo nedávná arteriální tromboembolická příhoda (např. angina pectoris, infarkt myokardu);
• Jaterní onemocnění nebo onemocnění jater v anamnéze, pokud se jaterní testy nevrátí k normálním
hodnotám;
• Známá hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
• Porfyrie.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

• Léčbě postmenopauzálních symptomů hormonální substituční léčbou (HRT) má být zahájena pouze
tehdy, pokud symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba pečlivě
zhodnotit přínosy a rizika léčby nejméně jedenkrát za rok a hormonální substituční léčba pak může
pokračovat jen tehdy, pokud přínosy převažují nad riziky.

• Důkazy týkající se rizika spojeného s léčbou předčasné menopauzy pomocí HRT jsou omezené.
Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u
těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření a kontrolní vyšetření:
Před zahájením nebo obnovením HRT je třeba zjistit kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Lékařské
vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) bude vycházet ze zjištěných údajů, kontraindikací a upozornění pro
použití HRT. Doporučují se pravidelné prohlídky během léčby, jejichž četnost a charakter jsou individuální s
ohledem na stav každé pacientky. Ženy je třeba upozornit na to, jaké změny v prsou mají oznámit svému lékaři
nebo zdravotní sestře (viz níže „Karcinom prsu“). Vyšetření, včetně příslušných zobrazovacích vyšetření, např.
mamografie, mají být prováděna v souladu s aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upravenou s ohledem
na klinické potřeby pacientek.

Stavy vyžadující dohled:
Pokud je přítomen jakýkoliv z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhoršil během
těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, je třeba pacientku pečlivě sledovat. Je nutné vzít v úvahu, že
tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Estradiol Besins vyskytnou opakovaně nebo se mohou zhoršit.
Jedná se především o následující stavy:
• Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza;
• Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže);
• Rizikové faktory vzniku estrogen-dependentních nádorů (např. dědičná zátěž karcinomu prsu z první
linie);
• Hypertenze;
• Poruchy funkce jater (např. adenom jater);
• Diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév;
• Cholelitiáza;
• Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy;
• Systémový lupus erythematodes (SLE);
• V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz dále);
• Epilepsie;
• Astma;
• Otoskleróza

Důvody pro okamžité vysazení léčby:
Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:
• Žloutenka nebo zhoršení funkce jater;
• Výrazné zvýšení krevního tlaku; • Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy;
• Těhotenství.

Hyperplazie a karcinom endometria:
• U žen s intaktní dělohou se riziko hyperplazie a karcinomu endometria zvyšuje, jsou-li po delší dobu
podávány samostatné estrogeny. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek
samotných estrogenů je 2 až 12krát vyšší ve srovnání s ženami, které samotné estrogeny neužívají, a
to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8).
Po ukončení léčby může zvýšené riziko přetrvávat nejméně 10 let.
Dávka je jedno stlačení pumpičky (1,25 g transdermálního gelu, což obsahuje 0,75 mg estradiolu)
jednou denně.
• Přidání progestagenu po dobu nejméně 12 až 14 dní cyklu u žen, jimž nebyla odstraněna děloha,
zabraňuje nadměrnému riziku spojenému s HRT samotným estrogenem.
• Bezpečnost pro endometrium při přidání progestagenů nebyla prokázána.
• V prvních měsících léčby může docházet ke krvácení a špinění. Pokud se krvácení nebo špinění projeví
po určitém období léčby nebo pokračuje i po vysazení léčby, je třeba zjistit jeho důvod, přičemž
vyšetření může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení endometriální malignity.
• Stimulace samostatnými estrogeny by mohla vést k premaligní či maligní transformaci reziduálních
ložisek endometriózy. U žen, které prodělaly hysterektomii z důvodu endometriózy, zvláště v
případech, kdy byla známa rezidua endometriózy, se tudíž doporučuje kombinovat substituční terapii
estrogenem s progestageny.

Karcinom prsu:
Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-progestagen
nebo HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
• Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie Women’s Health Initiative (WHI) a metaanalýza
prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen
užívajících kombinovanou estrogen-progestagenní HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu
se projeví po přibližně 3 (1 – 4) letech léčby (viz bod 4.8).

Léčba samotným estrogenem
V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které absolvovaly hysterektomii
a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Během observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení
rizika diagnózy karcinomu prsu, které je nižší než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace estrogen-
progestagen (viz bod 4.8).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá a doba
potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HRT. Pokud byla HRT užívána
déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických nálezů,
což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Karcinom ovarií

Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy
naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či
kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně
snižuje.
Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být spojeno s
podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Žilní tromboembolismus:

HRT je spojována s 1,3- až 3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy
hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním roce užívání
HRT než později (viz bod 4.8).

U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální substituční terapie
může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace, delší
imobilizace, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematodes (SLE)
a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE křečové žíly, neexistuje shoda.

Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační VTE.
Pokud má po plánované operaci vzniknout delší imobilizace, doporučuje se dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů
před touto operací. Léčba se nemá obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.

U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou v mladém
věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze část
trombofilních poruch).

Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o
„závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT
kontraindikována.

U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů a
rizik léčby HRT.
Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba upozornit, aby se
na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého potencionálního symptomu
tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).

Choroba věnčitých tepen (CAD)

Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u žen se
stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HRT
obsahující samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně zvýšené.
Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet mimořádných
případů CAD vyvolaný užíváním kombinace estrogen-progestagen u zdravých žen před menopauzou velmi
nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

Léčba samotným estrogenem
Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen, které
absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Ischemická mozková příhoda

Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením
rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od
menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové
riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8).

Další stavy

Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpící srdeční či renální
dysfunkcí.

Ženy s již existující hypertriacylglycerolemií je třeba v průběhu estrogenové či hormonální substituční léčby
bedlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly zaznamenány vzácné případy
výrazného zvýšení triacylglycerolů v plasmě, což vedlo k pankreatitidě.

Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího tyroxin (TBG), což vede ke zvýšení celkové hladiny hormonu
štítné žlázy v oběhu, měřené jódem vázaným na proteiny v séru (PBI), hladinami T4 (stanovenými
chromatograficky či radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (stanovenými radioimunoesejí). Vazebný poměr Tse snižuje, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 zůstávají nezměněny.

Může dojít také ke zvýšení hladin dalších vazebných proteinů v séru, např. globulinu vázajícího kortikosteroidy
(CBG) a globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů, resp.
pohlavních steroidů v oběhu. Koncentrace volných či biologicky aktivních hormonů se nemění. Může dojít i
ke zvýšení hladin dalších proteinů v plasmě (angiotensinogen/reninový substrát, alfa-Iantitrypsin,
ceruloplasmin).

Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika
pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT obsahující
samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

Přípravek Estradiol Besins obsahuje alkohol (ethanol)
Tento léčivý přípravek obsahuje 500 mg alkoholu (ethanolu) v jedné 1,25g dávce, což odpovídá 400 mg/g (% w/w). Alkohol může na porušené pokožce způsobit pocit pálení.