Estradiol besins Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetické studie ukazují, že po lokální aplikaci na velké oblasti kůže v těkavém rozpouštědle se
přibližně 10 % estradiolu perkutánně absorbuje do cévního systému bez ohledu na věk pacientky.
Denní aplikace 2,5 g nebo 5 g přípravku Estradiol Besins na povrch velikosti nejméně 750 cm2 způsobuje
postupné zvýšení krevních hladin estrogenů v ustáleném stavu po přibližně 3 až 5 dnech a poskytuje hladiny
estradiolu a ekvivalentu estronu v oběhu v absolutních koncentracích a v příslušných poměrech, jakých je
dosahováno během rané až střední folikulární fáze menstruačního cyklu.
Přípravek Estradiol Besins byl podáván 17 postmenopauzálním ženám jednou denně na zadní část jedné paže
od zápěstí po rameno 14 po sobě jdoucích dnů.

Maximální sérové koncentrace (Cmax) estradiolu a estronu 12. den činily 117 pg/ml a 128 pg/ml, v daném
pořadí.

Průměrné sérové koncentrace estradiolu a estronu zprůměrované na dávku (Caverage) během 24hodinového
intervalu po podání 2,5 g přípravku Estradiol Besins 12. den činily 76,8 pg/ml a 95,7 pg/ml, v daném pořadí.
Dvě hodnoty Cmin (nejnižší hladiny v plazmě) byly získány 11. až 13. den: Cmin A byla zaznamenaná absolutní
minimální koncentrace během 24hodinového dávkového intervalu a Cmin B byla 24hodinová minimální
hodnota po podání dávky. Hodnoty Cmin A 12. den po podání 2,5 g přípravku Estradiol Besins činily 42,1 pg/ml
pro estradiol a 69,2 pg/ml pro estron. Cmin B hodnoty činily 68,8 pg/ml pro estradiol a 90,2 pg/ml pro estron.
Absorpce transdermálních estrogenů obchází efekt prvního průchodu játry. To zřejmě způsobuje stabilnější
sérové hladiny estradiolu bez nadměrných koncentrací v játrech proti fyziologickým koncentracím. Obejitím
metabolismu prvního průchodu játry může mít terapie hormony aplikovanými transdermálně méně výrazný
efekt na syntézu jaterních proteinů, např. zánětlivých markerů, markerů koagulace a fibrinolýzy,
triacylglycerolů a proteinů vázajících steroidy, kdežto perorální terapie má výraznější hyperkoagulační účinky
a zvyšuje syntézu C-reaktivního proteinu a fibrinolytických markerů.

Distribuce

Estradiol je z velké míry vázán na proteiny krevní plazmy, zejména na glubulin vázající pohlavní hormony
(SHBG) a v menší míře na albumin. Pouze asi 2 % jsou volná a biologicky aktivní. Tkáňová distribuce
nevázaného estradiolu je rychlá a rozsáhlá.

Metabolismus

Perorálně podávané estrogeny podléhají výraznému gastrointenstinálnímu a jaternímu first-pass metabolismu,
což má nežádoucí důsledky jako změny syntézy jaterních proteinů a jejich metabolismu. Naopak transdermálně
podávané estrogeny nabízejí lepší mechanismu dodání léku tím, že transportují estrogen přímo do systémového
oběhu a obcházením střevní stěny a metabolismu prvního průchodu játry, čímž se dosahuje hladin estradiolu a
estronu, které se značně blíží hladinám u premenopauzálních žen.
Po systémové absorpci se transdermálně podaný estradiol metabolizuje stejným způsobem jako endogenní
hormon. Estradiol se primárně metabolizuje v játrech na estron, později pak na estriol, epioestriol a
katecholestrogeny, které se potom konjugují na sulfáty a glukuronidy. Metabolismus zapojuje četné CYP
izoenzymy, predominantně je však zprostředkován CYP3A4. Estriol je glukuronidován prostřednictvím
UGT1A1. Metabolity estradiolu podléhají enterohepatálnímu metabolismu. Eliminace
Exkrece probíhá hlavně močí (ve formě konjugovaných metabolitů). Pouze malé množství se vylučuje stolicí.
Po ukončení léčby se koncentrace estradiolu a v moči konjugovaného estradiolu vrací k výchozím hodnotám
asi za 76 hodin.

Linearita/nelinearita

15

Během první hodiny po aplikaci gelu (mezi 2 až 12 hodinami) dosahují hladiny estradiolu hodnot přímo
úměrných výši dávky. Po opakovaných dávkách vykazují hladiny estradiolu na dávce závislé, ale méně než
dávce úměrné zvýšení hodnot Cmax a AUC(0-24h): V zaznamenané studii byly hlášeny průměrné sérové hladiny
estradiolu po 11 až 13 dnech v rozmezí 68,1 ± 27,4 pg/ml (při denní dávce obsahující 1,5 g estradiolu) až 102,± 39,9 pg/ml (pro denní dávku obsahující 3 mg estradiolu). Údaje o účinku estradiolu u žen nad 65 let věku
jsou omezené (viz bod 4.1 Terapeutické indikace).