Estracyt Pro děti, pediatrická populace

sp.zn.sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ESTRACYT 140 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje: estramustini dinatrii phosphas 156,7 mg, odpovídá estramustini phosphas
140 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Popis přípravku:
Tobolky: téměř bílý prášek, neprůhledné bílé tvrdé zasouvací želatinové tobolky s černým potiskem na
víčku „ESTRACYT“, na těle „K Ph 750“.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom prostaty v pokročilém stadiu, zejména u pacientů s hormonrezistentním typem nádoru. Jako
primární terapie u pacientů, jejichž prognostické faktory hovoří pro špatnou odpověď na čistě
hormonální terapii.

4.2 Dávkování a způsob podávání

Přípravek Estracyt má být podáván lékařem se zkušenostmi v aplikaci protinádorové terapie.

Rozmezí dávek je 7-14 mg/kg tělesné hmotnosti (4-8 tobolek) denně, rozdělené do 2-3 dávek.
Doporučená zahajovací dávka je 4-6 tobolek; po které by mělo být dosaženo dávky nejméně 10 mg/kg.
Tobolky se mají užívat nejméně 1 hodinu před jídlem nebo nejdříve 2 hodiny po jídle. Tobolky se
polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody. Je třeba se vyhnout současnému podávání mléka, mléčných
výrobků nebo léků obsahujících kalcium, magnesium nebo aluminium (např. antacida).

Pokud po 4-6 týdnech není zaznamenána žádná odpověď na léčbu, terapie má být ukončena.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Estracyt nesmí být podáván pacientům, kteří trpí některým z následujících onemocnění:

• Známá přecitlivělost na estradiol nebo alkylující látky ze skupiny dusíkatého yperitu
• Závažné onemocnění jater
• Závažné kardiovaskulární onemocnění: ischemického nebo tromboembolického charakteru nebo
komplikace související s retencí tekutin.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Estracyt má být podáván s opatrností pacientům s anamnézou tromboflebitid, trombóz nebo
tromboembolických onemocnění, zvláště pokud se tyto poruchy vyskytly ve spojitosti s léčbou
estrogeny. Opatrnosti je rovněž zapotřebí u pacientů s cerebrálním nebo koronárním vaskulárním
postižením.

Glukózová tolerance: Při léčbě přípravkem Estracyt může dojít ke snížení glukózové tolerance; je
proto třeba pečlivě sledovat pacienty s diabetem.

Zvýšený krevní tlak: Rovněž může dojít k výskytu hypertenze. Doporučuje se proto pravidelně
kontrolovat krevní tlak.

Retence tekutin: U některých pacientů léčených přípravkem Estracyt byla zaznamenána exacerbace
preexistujícího nebo incipientního periferního edému a městnavé srdeční slabosti. Je nutné pečlivě
sledovat pacienta rovněž s ohledem na další onemocnění, která mohou být ovlivněna retencí tekutin,
jako je například epilepsie, migréna nebo renální dysfunkce.

Metabolismus kalcia a fosforu: Přípravek Estracyt může mít vliv na metabolismus kalcia a fosforu, a
proto má být používán opatrně u pacientů s metabolickými chorobami kostí, které jsou doprovázeny
hyperkalcemií nebo u pacientů s renální insuficiencí. U pacientů s karcinomem prostaty a
osteoplastickými metastázami existuje riziko hypokalcemie, a proto je třeba pečlivě sledovat jejich
hladiny kalcia.

U pacientů s poruchou funkcí jater může být narušen metabolismus přípravku Estracyt. Těmto
pacientům je proto potřeba podávat lék obezřetně a v pravidelných intervalech sledovat jaterní testy.

Poznámka: Jelikož léčiva obsahující estrogeny ovlivňují určité endokrinní a jaterní funkce, jsou při
terapii přípravkem Estracyt ovlivněny rovněž výsledky odpovídajících laboratorních vyšetření.

Imunosupresivní účinky/zvýšená vnímavost vůči infekcím: podání živých či atenuovaných vakcín
pacientům imunokompromitovaným podáním chemoterapeutických agens, včetně estramustinu, může
mít za následek vážné či fatální infekce. Pacienti užívající estramustin by se měli vyhnout vakcinacím
živou vakcínou. Usmrcené či inaktivované vakcíny mohou být použity, nicméně odpověď na tyto
vakcíny může být zmenšená/snížená.

Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bylo zjištěno, že estrogeny zvyšují jak terapeutickou účinnost, tak toxicitu tricyklických antidepresiv,
pravděpodobně díky inhibici metabolismu těchto léčiv.

Mléko, mléčné výrobky a léky obsahující kalcium, magnesium nebo aluminium mohou narušit
resorpci estramustinu a je třeba se proto vyhnout jejich současnému podávání s přípravkem Estracyt.
Podkladem této interakce je schopnost přípravku Estracyt tvořit nerozpustné soli s polyvalentními
ionty kovů.

Nelze vyloučit interakci mezi estramustinem a ACE inhibitory potenciálně vedoucí ke zvýšení rizika
angioedému (viz bod 4.8).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Je známo, že estradiol i dusíkatý yperit jsou mutagenní. Během léčby by proto měla být používána
antikoncepce (viz bod 5.3).

Muži by se během léčby přípravkem Estracyt měli vyhnout početí dítěte, protože přípravek
Estracyt by mohl dítě poškodit. Je proto nezbytné používat během léčby spolehlivou
antikoncepci.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinek estramustinu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyl systematicky sledován/hodnocen.

4.8 Nežádoucí účinky

Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří gynekomastie, nauzea, zvracení, retence tekutin a edémy.

Mezi nejzávažnější účinky patří embolické poruchy, ischemická choroba srdeční a městnavé srdeční
selhání a angioedém.

Uvedené nežádoucí účinky jsou seřazeny podle orgánových systémů (MedDRA) a byly zaznamenány
s následujícími četnostmi výskytu: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1,až <1/100); vzácné (; není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté
≥
Časté
≥ 1/100 až <
Není známo (z
dostupných údajů
nelze určit).
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anemie,
leukopenie
Trombocytopenie
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita
Poruchy
metabolismu a
výživy
Retence tekutin
Psychiatrické
poruchy
Stavy zmatenosti,
deprese
Poruchy nervového
systému
Letargie, bolest hlavy
Srdeční poruchy Městnavé srdeční
selhání
Infarkt myokardu Ischemická choroba
srdeční
Cévní poruchy Embolie Hypertenze
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea a zvracení*,
průjem*

Poruchy jater a
žlučových cest
Porucha jaterních funkcí
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Angioedém**, alergická
vyrážka

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Svalová slabost
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Gynekomastie Erektilní dysfunkce
*Zejména během prvních dvou týdnů terapie.
**Může se objevit angioedém (Quinckeho edém, otok hrtanu). V mnoha případech, včetně jednoho s
fatálním průběhem, tito pacienti současně užívali ACE inhibitory. V případě rozvoje angioneurotického
edému je nutné podávání estramustinu okamžitě přerušit.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Předávkování přípravkem Estracyt nebylo do současné doby pozorováno. Je však pravděpodobné, že
pokud by k němu došlo, mohlo by se manifestovat intenzivněji vyjádřenými nežádoucími reakcemi,
které jsou známy ve spojení s estramustinem, zejména gastrointestinálními symptomy. V případě
předávkování má být proveden výplach žaludku a má být zahájena symptomatická terapie. Nejméně
po dobu šesti týdnů po předávkování přípravkem Estracyt mají být sledovány hematologické
parametry a ukazatele jaterních funkcí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, ATC kód: L01XX
Estramustin fosfát (EMP) je jedinečným protinádorovým lékem s dvojím mechanismem účinku. U
estronu a estradiolu, produktů metabolismu estramustin fosfátu, byly prokázány antigonadotropní
účinky, s výsledným snížením hladin testosteronu na úroveň, které je dosahováno chirurgickou
kastrací. Estramustin, cytotoxický metabolit, který vzniká defosforylací mateřské látky je dále
metabolizován na estromustin. Oba tyto metabolity mají antimitotický účinek na nádorové buňky.
Tento antimitotický účinek je dán inhibicí tvorby mikrotubulů v metafázi a jejich rozrušením v
interfázi. Účinek estramustinu na mikrotubuly byl rovněž demonstrován na xenotransplantátech
lidského tumoru prostaty in vivo. Bylo prokázáno, že k inhibici polymerizace mikrotubulů
estramustinem dochází díky přímé reakci estramustinu s tubulinem. Navíc byla demonstrována
interakce mezi estramustinem a proteiny mikrotubulů (microtubule associated proteins - MAPs).

Bylo prokázáno, že estramustin moduluje funkci P-glykoproteinu v rezistentních buněčných řadách.
Tím estramustin zvyšuje intracelulární akumulaci léku a cytotoxicitu současně podané cytotoxické
látky. Tato modulační schopnost by mohla být podkladem synergického působení estramustinu a
jiných léčiv, jako je například paklitaxel, vinblastin, etoposid a doxorubicin, u nádorových buněk
lidské prostaty in vitro.

Pro tuto hypotézu svědčí rovněž údaje potvrzující synergický účinek estramustinu a etoposidu in vivo
u tumorů prostaty u potkanů.

Po podání přípravku Estracyt v kombinaci buď s vinblastinem, etoposidem nebo taxolem byla
odpověď na terapii lepší než po aplikaci těchto látek samotných, a to bez zvýšení toxicity.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce radioaktivně značeného EMP byla studována na jednom pacientovi po požití látky ve formě
tobolky. Absorpce po perorálním podání je asi 75 % ve srovnání s intravenózním podáním.

EMP je prekurzorem aktivního léčiva. V gastrointestinálním ústrojí je rychle defosforylováno na
estramustin a nezměněné EMP se po perorálním podání neobjeví v plazmě. Vazba na proteiny je u EMP
asi 99 %. Estramustin je metabolizován na estromustin, který je hlavním metabolitem detekovaným
v plazmě. Relativní biologická dostupnost estromustinu po perorálním podání (AUCpo / AUCiv) je vysoká;
asi 90 % u pacientů nalačno. Estramustin i estromustin jsou cytotoxické a silně se váží na proteiny.
Eliminační poločas estromustinu je asi 80 hodin. Estramustin a estromustin jsou dále metabolizovány na
příslušné estrogeny: estradiol a estron.

Po intravenózním podání se v plazmě objeví nezměněné EMP, je však rychle metabolizováno (eliminační
poločas: 1,2 hodiny) na stejné metabolity jako po perorálním podání. Hlavním metabolitem po
intravenózním podání je také estromustin.

Plazmatické hladiny EMP a jeho metabolitů korelují prakticky lineárně s dávkou podanou perorálně či
intravenózně. Hladiny metabolitů při ustáleném stavu (steady state) se při dlouhodobém perorálním
podávání nemění.

Estramustin i estromustin jsou vylučovány žlučí a stolicí a neobjevují se v moči. Estradiol a estron jsou
dále metabolizovány a částečně vylučovány močí.

Estramustin a estromustin byly po podání EMP detekovány ve tkáni lidského karcinomu prostaty. U
pacientů byly nalezeny vyšší hladiny estramustinu i estromustinu v tumorové tkáni než v plazmě.
Důvodem pro toto pozorování může být, že estramustin a estromustin jsou vychytávány do tkáně prostaty
pomocí vazby na specifický protein, který byl nalezen v nádoru prostaty.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Perorální LD50 estramustin-fosfátu (EMP) pro myši a potkany je vyšší než 2000 mg/kg. Intravenózní
LD50 je 440 mg/kg pro myši, 192 mg/kg pro potkany a mezi 400 a 800 mg/kg pro psy. Hlavním
místem účinku léku po aplikaci jednotlivé dávky je systém krvetvorby, endokrinní systém a
reprodukční orgány obou pohlaví.

Toxické účinky po opakovaném přívodu látky byly studovány u potkanů, psů a opic. Hlavním místem
účinku EMP po perorální a intravenózní aplikaci těmto živočišným druhům je systém krvetvorby,
endokrinní systém a reprodukční orgány obou pohlaví. U psů a opic souvisí pozorované účinky na tyto
systémy a orgány zejména s estrogenním působením látky, zatímco u potkanů byly zjištěny jak
estrogenní, tak cytotoxické účinky.

Reprodukční studie ani studie zabývající se onkogenitou nebyly provedeny a mutagenita látky nebyla
plně prozkoumána. EMP však, stejně jako ostatní estrogenní a antimitotické látky, musí být považován
za látku s toxickými účinky na reprodukční systém a za látku potenciálně mutagenní a kancerogenní.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Natrium-lauryl-sulfát, mastek, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, oxid titaničitý,
želatina.

Potisk tobolky:
– černý inkoust TekPrint SW-9008 black ink: šelak, černý oxid železitý, butanol, čištěná voda,
propylenglykol, isopropylalkohol, bezvodý ethanol, roztok amoniaku 30%, hydroxid draselný
nebo
– černý inkoust Opacode: šelak, černý oxid železitý, butanol, čištěná voda, propylenglykol,
isopropylalkohol, bezvodý ethanol, roztok amoniaku 28%.

6.2 Inkompatibility

Ke srážení estramustinu dochází za přítomnosti vápníku, hořčíku nebo solí hliníku.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Po prvním otevření lahvičky spotřebujte do 6 měsíců.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před
světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z hnědého skla s těsnícím PE šroubovacím uzávěrem, krabička. Balení obsahuje oxid
křemičitý jako vysoušedlo.
Balení: 100x140 mg

6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer, spol. s r.o.
Stroupežnického 150 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/120/76-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:16. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 21. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 4.