Endoxan Užívání po expiraci, upozornění a varování

Rizikové faktory spojené s cyklofosfamidy a jejich následky popsané v tomto bodě a dalších bodech
mohou představovat kontraindikaci, pokud se cyklofosfamid nepoužívá pro léčbu onemocnění, které
ohrožuje pacienta na životě. V této souvislosti je nezbytné individuální posouzení očekávaných rizik a
přínosů.
Myelosuprese, imunosuprese, infekce
Chemoterapie zahrnující cyklofosfamid může vyvolat myelosupresi a významné snížení imunitních
reakcí.
Myelosuprese vyvolaná cyklofosfamidem může vést k leukopénii, neutropénii, trombocytopénii (spojené
se zvýšeným nebezpečím krvácivosti) a anémii.
Závažná imunosuprese je původcem závažných infekcí, často i s fatálním vývojem. Hlášena byla také
sepse a septický šok. Mezi infekce při používání cyklofosfamidu patří pneumonie a další bakteriální,
plísňové, virové, protozoární a parazitární infekce.
Může dojít k opětovné aktivaci latentních infekcí. Byla hlášena opětovná aktivace různých bakteriálních,
plísňových, virových, protozoárních a parazitárních infekcí.
Infekce je nutno léčit vhodnými postupy.
V některých případech neutropénie může lékař rozhodnout o antimikrobiální profylaxi.
V případě febrilní neutropénie je nutno zahájit podávání antibiotik a/nebo antimykotik.
Cyklofosfamid je nutno užívat opatrně, nebo dokonce vůbec, a to u pacientů se těžkém poškození
funkce kostní dřeně a u pacientů se závažnou imunosupresí (viz bod 4.3).
S výjimkou absolutně nezbytných případů nesmí být cyklofosfamid podáván pacientům s počty
leukocytů pod 2500 buněk/mikrolitr (buňky/mm3) a/nebo s počtem destiček pod 50 000 buněk/mikrolitr
(buňky/mm3).
Léčba na bázi cyklofosfamidu se neindikuje nebo musí být přerušena či vyžaduje snížení dávky u
pacientů, kteří vykazují příznaky vážné infekce nebo u nichž se taková infekce rozvíjí.
Snížení počtu periferních krevních buněk a trombocytů a nezbytná doba pro návrat na normální hladinu
se mohou zvýraznit v případě zvýšení dávek cyklofosfamidu.
Nadir leukocytů a destiček se objeví obvykle během prvního a druhého týdne každého cyklu nebo
léčebné kúry. Kostní dřeň se obnovuje relativně rychle a obecně platí, že množství periferních krevních
buněk se normalizuje přibližně ve lhůtě 20 dní.
Nebezpečí zvýšené myelosuprese se může objevit v případě předchozí chemoterapie nebo radioterapie
nebo v případě přidružené renální nedostatečnosti. V takovém případě se doporučuje sledování
sedimentace a počtu krevních destiček.


CIS: 6 999 999 9_OTES sortant Formát T10 - Q11ADOC034 v.04 3
Pravidelná kontrola krevního obrazu je nezbytná během celé doby léčby (před každým cyklem): krevní
obraz je nutno kontrolovat pravidelně každých 5 až 7 dní, pak každé 2 dny, pokud počty leukocytů
klesnou pod hodnotu 3000/mm3. Podle potřeby je možno provádět každodenní kontroly. U pacientů,
kteří absolvují dlouhodobou léčbu, je možné tuto kontrolu nastavit v rozpětí každých 2 týdnů.
Sledování počtu krevních destiček a měření množství hemoglobinu je nutno provádět před každým
podáním a ve vhodných intervalech po podání léčby.
Renální a urinózní
toxicita
Krátkodobé nebo dlouhodobé užívání cyklofosfamidu může vyvolat urotoxicitu. Po podání jedinečných
dávek cyklofosfamidu byly zjištěny případy hemoragické cystitidy.
Při užívání cyklofosfamidu byla hlášena hemoragická cystitida, pyelitida, ureteritida a hematurie.
Rozvinout se může ulcerace/nekróza močového měchýře, fibróza/kontraktura a sekundární karcinom.
Urotoxicita může být důvodem k přerušení léčby.
Může být nezbytné přistoupit k cystektomii z důvodu fibrózy, hemoragie nebo sekundárního
maligního nádoru.
Byly hlášeny případy fatálního rozvoje urotoxicity.
Radioterapie a léčba přípravkem Busulfan, ať už předchozí, nebo souběžná, může zvýšit nebezpečí
hemoragické cystitidy vyvolané cyklofosfamidem.
Počáteční cystitida je obvykle abakteriální, následně se však může rozvinout bakteriální kolonizace.
Před zahájením léčby je nutno korigovat nebo odstranit veškeré obstrukce v močových cestách, cystitidy
i infekce a elektrolytické obtíže. Viz bod 4.3.
Přítomnost červených krvinek v moči musí být pravidelně kontrolována stejně jako všechny ostatní
známky urinózní nebo renální toxicity.
Cyklofosfamid je nutno používat opatrně, či neužívat vůbec, u pacientů s aktivní urinózní infekcí.
Doporučuje se zajistit dostatečné zavodnění, které může být spojeno s užíváním přípravku Uromitexan
(Mesna), aby se dosáhlo nucené diurézy a vyvolalo se značné snížení četnosti a závažnosti toxicity
močového měchýře (viz bod 4.2). Je vhodné také zkontrolovat, zda je diuréza pacienta správná, a
případně vyhledat mikroskopické známky hematurie.
Hematurie obvykle vymizí během několika dní po ukončení léčby cyklofosfamidem, může však
přetrvávat.
Při výskytu hemoragické cystitidy s mikroskopickou nebo makroskopickou hematurií je vhodné přerušit
užívání Endoxanu až do normalizace klinických i biologických stavů.
Cyklofosfamid byl také spojován s nefrotoxicitou, zejména s tubulární nekrózou ledvin.
Popsány byly případy hyponatrémie doprovázené zvýšením celkového objemu vody, akutní otrava
vodou a nevhodná pseudo-sekrece antidiuretického hormonu (SIADH). Byly hlášeny fatální dopady.
Kardiotoxicita a používání u pacientů se srdečními patologiemi
Při užívání cyklofosfamidu byly hlášeny případy myokarditidy a myoperikarditidy, často spojované s
perikardiálním výpotkem a srdeční tamponádou. Vedly k závažnému a často fatálnímu městnavému
srdečnímu selhání.

Histopatologické vyšetření odhalilo zejména hemoragickou myokarditidu. Hlášeny byly případy
hemoparikardu po hemoragické myokarditidě nebo nekróze myokardu.
Akutní srdeční toxicita byla hlášena u jedinečné dávky cyklofosfamidu do
20 mg/kg.
Hlášena byla supraventrikulární arytmie (zejména pak fibrilace srdečních komor a flutter) a ventrikulární
arytmie (zejména významné prodloužení intervalu QT spojované s ventrikulární tachyarytmií) u pacientů
se známkami kardiotoxicity i bez nich, a to po kontaktu s léčebnými postupy s využitím cyklofosfamidu.
Nebezpečí kardiotoxicity cyklofosfamidu může být například zvýšeno po vyšších dávkách
cyklofosfamidu, u pacientů s vyšším věkem a u pacientů dříve léčených radioterapií v srdeční oblasti
a/nebo dříve léčených souběžně s dalšími kardiotoxickými aktivními látkami. Viz bod 4.5.
Značnou pozornost je nutno věnovat pacientům s rizikovými faktory
kardiotoxicity a pacientům s předchozími srdečními vadami.

CIS: 6 999 999 9_OTES sortant Formát T10 - Q11ADOC034 v.04 4

Pulmonární toxicita
Během léčby cyklofosfamidem a po ní se mohou vyskytnout případy intersticiálních pneumopatií či
dokonce plicních fibróz. Nebezpečí plicní fibrózy se zvýší působením předchozí nebo související
radioterapie. Hlášeny byly i případy venookluzivních plicních nemocí a další podoby pulmonární toxicity.
Popsána byla také pulmonární toxicita vedoucí k dýchavičnosti.
Ačkoli pulmonární toxicita spojovaná s cyklofosfamidem není příliš častá, představuje špatnou prognózu
u dotčených pacientů.
Pozdní výskyt pneumopatie (déle než 6 měsíců po podání cyklofosfamidu) je spojováno s
pravděpodobně zvláště zvýšenou úmrtností. Pneumopatie se může vyskytnout i roky po léčbě
cyklofosfamidem.
Akutní pulmonární toxicita byla hlášena po podání jedinečné dávky cyklofosfamidu.
Sekundární maligní nádory
Jako u každé cytotoxické léčby s vyššími kumulativními dávkami může být léčba cyklofosfamidem
odpovědná za výskyt sekundárních nádorů v podobě pozdních následků.
Zvyšuje se nebezpečí výskytu nádoru močového traktu nebo myelodysplastického syndromu, které
mohou přerůst v akutní leukémii. Mezi další maligní onemocnění hlášená po podání cyklofosfamidu
nebo léčby zahrnující cyklofosfamid patří lymfom, karcinom štítné žlázy a sarkomy.
V některých případech se sekundární nádor objevil několik let po ukončení léčby cyklofosfamidem.
Maligní onemocnění byla také hlášena po vystavení in utero.
Prevence hemoragické cystitidy může výrazně snížit nebezpečí karcinomu močového měchýře.
Venookluzivní onemocnění jater
U pacientů, kterým byl podáván cyklofosfamid, a to zejména v silné dávce a ve spojení s přípravkem
Busulfan nebo s celotělovou radioterapií či s jinými druhy léčby v rámci přípravy na alogenní
transplantaci kostní dřeně (viz bod 4.5), bylo zjištěno venookluzivní onemocnění jater (MVO). MVO se
zjišťuje vzácně u pacientů, kteří trpí aregenerativní anémií a jsou léčeni v monoterapii silnými dávkami
cyklofosfamidu.
Tento syndrom se rozvíjí obvykle 1 až 2 týdny po transplantaci a vyznačuje se náhlým zvýšením
hmotnosti, bolestivou hepatomegalií, vodnatelností břišní, hyperbilirubinémií, žloutenkou nebo dokonce
jaterní nedostatečností.
Postupný rozvoj MVO jater byl nicméně také hlášen u pacientů, kteří dlouhodobě podstupují
imunosupresivní léčbu mírnými dávkami cyklofosfamidu.

Hepatorenální syndrom a multiviscerální selhání mohou MVO jater komplikovat. Hlášena byla také
fatální vyústění MVO jater spojovaná s cyklofosfamidem.
Faktory predispozice pro rozvoj MVO jsou preexistující funkční potíže jater, předchozí radioterapie
břicha, nízký účinnostní index, hepatotoxický léčivý přípravek spojený s chemoterapií s vysokou dávkou,
zejména v případě, že se přípravek Busulfan používá jako alkylační činidlo v přípravném protokolu.
Teratogeneze / Genotoxicita
Cyklofosfamid je teratogenní u živočichů a v klinické praxi byly hlášeny případy malformace s poměrně
homogenním malformativním profilem. Cyklofosfamid se proto kontraindikuje u těhotných žen a u žen v
plodném věku, které neužívají účinnou antikoncepci (viz body 4.3 a 4.6). Ženy v plodném věku musejí
užívat účinnou antikoncepci a je vhodné pomocí těhotenského testu zkontrolovat absenci těhotenství
před podáním cyklofosfamidu a informovat je o nebezpečí pro plod v případě vystavení během
těhotenství (viz bod 4.6).
Cyklofosfamid je genotoxický a mutagenní pro somatické buňky i pro samčí i samičí zárodečné buňky.
Ženy tedy nesmějí zahájit těhotenství a nesmějí ani počít během léčby cyklofosfamidem. Pacienti obou
pohlaví v období pohlavní aktivity musejí používat účinnou antikoncepci. Muži nesmějí počít dítě během
šesti měsíců následujících po ukončení léčby. Údaje od zvířat ukazují, že vystavení ovocytů během
folikulárního vývoje může snížit počet uchycení a životaschopných těhotenství a zvýšit nebezpečí
malformace plodu. Tento účinek je nutno vzít do úvahy, pokud po ukončení léčby cyklofosfamidem je
plánováno oplodnění nebo těhotenství. Přesná doba lidského folikulárního vývoje není známa, může
však být delší než 12 měsíců. Viz rovněž bod 4.6.


CIS: 6 999 999 9_OTES sortant Formát T10 - Q11ADOC034 v.04 5


Účinky na plodnost
Cyklofosfamid narušuje ovogenezi a spermiogenezi. Může být příčinou sterility u obou pohlaví. Případný
výskyt sterility zřejmě závisí na dávce cyklofosfamidu, na délce léčení a věku pacientech na začátku
léčby. Sterilita vyvolaná cyklofosfamidem může být u některých pacientů nevratná. Pacienti léčení
cyklofosfamidem musejí být informováni o těchto nebezpečích a o možnosti konzervace gamet před
zahájením léčby.
Ženy
Studie prokazují, že značné procento pacientek léčených cyklofosfamidem vykazuje poruchy funkce
ovarií, jako je zejména oligomenorea nebo přechodná či trvalá amenorea spojovaná se snížením
sekrece estrogenů a zvýšením sekrece gonadotropinu (předčasná ovariální nedostatečnost). U
některých pacientek mohou být tyto obtíže po ukončení léčby nevratné. Tato nevratnost roste zejména
s podávanou dávkou a věkem pacientky. Z tohoto důvodu mají pacientky léčené cyklofosfamidem vyšší
riziko předčasné menopauzy a sterility, což bylo také zjištěno u pacientek bez potíží funkcí ovaria při
ukončení léčby. U pacientek léčených cyklofosfamidem během prepubertálního období je rozvoj
druhotných pohlavních znaků obvykle normální a menstruace pravidelná. Pacientky léčené
cyklofosfamidem v předpubertálním období následně dokázaly otěhotnět.
Muži
Studie prokazují, že u značného procenta pacientů léčených cyklofosfamidem dochází k
oligozoospermii nebo azoospermii, které mohou být spojovány s vyšší sekrecí gonadotropinu, avšak s
normální sekrecí testosteronu. U některých pacientů mohou být tyto obtíže nevratné i po ukončení léčby;
nevratnost se navíc může objevit až několik let po ukončení léčby. Z tohoto důvodu pacienti léčení
cyklofosfamidem mají vyšší riziko sterility a je vhodné plánovat možnost konzervace spermatu před
zahájením léčby. Lze pozorovat určitou míru atrofie varlat. U pacientů léčených cyklofosfamidem během
předpubertálního období se mohou druhotné pohlavní znaky vyvinout normálně, může se však
vyskytnout oligospermia nebo azoospermia.
Anafylaktické reakce, zkřížená citlivost s dalšími alkylačními činidly
Hlášeny byly anafylaktické reakce, zejména ty s fatálními důsledky.
Hlášena byla i možná zkřížená citlivost s dalšími alkylačními činidly.
Změna procesu tvorby jizev
Cyklofosfamid může narušit normální tvorbu jizev na ranách. Opatrnost se doporučuje v následujících
případech:
• pacienti v celkově špatném stavu, ve vyšším věku nebo s poklesem imunitní obrany;
• diabetičtí pacienti;
• předchozí radioterapie;
• preexistující nedostatečnost jater nebo ledvin.
Alopecie
Případy alopecie byly hlášeny a mohou se objevit častěji
s rostoucími
dávkami.
Alopecie může přerůst až v lysost.
Vlasy obvykle po medikamentózní léčbě znovu začnou růst, leckdy i během léčby, často však s odlišnou
texturou a/nebo barvou.
Alopecii lze občas předejít použitím pneumatické manžety u kořínků vlasů při léčbě nebo pomocí chladicí
čepice.
Nevolnost a zvracení
U některých pacientů se může projevit nevolnost spojovaná či nespojovaná se zvracením, jíž lze předejít
podáváním antiemetik.
Požívání alkoholu může zvýšit stavy nevolnosti a zvracení vyvolané užíváním
cyklofosfamidu.

CIS: 6 999 999 9_OTES sortant Formát T10 - Q11ADOC034 v.04 6
Stomatitida
Podávání cyklofosfamidu může vést ke vzniku stomatitidy (mucitida).
Aktuální doporučení týkající se preventivních opatření a zlepšování stomatitidy
je nutno vzít do úvahy
Používání u pacientů s renální nedostatečností
U pacientů s renální nedostatečností, zejména se závažnou renální nedostatečností může snížení
renálního vyměšování způsobit zvýšení plazmatické koncentrace cyklofosfamidu a jeho metabolitů, a
tedy zvýšenou toxicitu. Je vhodné to mít na paměti během určování dávky, kterou je třeba podat těmto
pacientům. Viz rovněž bod 4.2.
Používání u pacientů s nedostatečností jater
Závažná nedostatečnost jater může být spojována s nižší aktivací cyklofosfamidu, což může změnit
účinnost léčby cyklofosfamidem. Je vhodné to mít na paměti pří výběru dávky a při interpretaci odpovědi
na určenou dávku.
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Jeho používání se nedoporučuje u pacientů s nesnášenlivostí
na galaktózu, s deficitem Lapp laktázy nebo syndromem malabsorpce glukózy nebo galaktózy (vzácná
dědičná onemocnění).
Tento léčivý přípravek obsahuje sacharózu. Jeho používání se nedoporučuje u pacientů s
nesnášenlivostí na fruktózu, se syndromem malabsorpce glukózy nebo galaktózy nebo deficitem
sukrázy/izomaltázy.