Dutasterid/tamsulosin aurovitas Bezpečnost (v těhotenství)

sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dutasterid/Tamsulosin Aurovitas 0,5 mg/0,4 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dutasteridum 0,5 mg a tamsulosini hydrochloridum 0,4 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 0,033 mg oranžové žluti (E110)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tvrdé tobolky velikosti 00 s neprůhledným oranžovým víčkem s černým potiskem „DTT“ a neprůhledným
hnědým tělem tobolky s černým potiskem „0,5/0,4“. Rozměr tobolky je přibližně 23,5 mm.

Tobolka obsahuje matně žlutou neprůhlednou podlouhlou měkkou želatinovou tobolku obsahující
dutasterid (jako čirý bezbarvý až světle žlutý viskózní olej) a bílé až téměř bílé granulky tamsulosin-
hydrochloridu.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Terapie středně těžkých až těžkých příznaků benigní hyperplazie prostaty (BHP).

Snížení rizika akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu u pacientů se středně těžkými až
těžkými příznaky BHP.

Informace o účincích léčby a souborech pacientů zkoumaných v klinických studiích, viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí (včetně starších pacientů)
Doporučené dávka přípravku Dutasterid/Tamsulosin Aurovitas je jedna tobolka (0,5 mg / 0,4 mg) jednou
denně.

V případě potřeby lze za účelem zjednodušení léčby přípravek Dutasterid/Tamsulosin Aurovitas použít
jako substituci souběžného podávání dutasteridu a tamsulosin-hydrochloridu.

Pokud je to klinicky vhodné, může být zvážena přímá změna z monoterapie dutasteridem nebo tamsulosin-
hydrochloridem na kombinaci dutasterid/tamsulosin-hydrochlorid.


Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu/tamsulosinu nebyl studován. Úprava dávkování
u pacientů s poruchou funkce ledvin se nepředpokládá (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu/tamsulosinu nebyl studován, a proto je u pacientů
s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nutná opatrnost (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s těžkou
poruchou funkce jater je dutasterid/tamsulosin kontraindikován (viz bod 4.3).

Pediatrická populace
Dutasterid/tamsulosin je kontraindikován u pediatrické populace (ve věku do 18 let) (viz bod 4.3).

Způsob podání

Perorální podání

Pacienti mají být poučeni, aby tobolky polykali celé, přibližně 30 minut po stejném jídle daného dne.
Tobolky se nesmí žvýkat nebo otevřít. Kontakt s obsahem tobolky s dutasteridem, která je uvnitř tvrdé
tobolky, může způsobit podráždění orofaryngeální sliznice.


4.3 Kontraindikace

Dutasterid/tamsulosin-hydrochlorid je kontraindikován u:
- žen, dětí a dospívajících (viz bod 4.6)
- u pacientů s hypersenzitivitou na dutasterid, další inhibitory 5-alfa-reduktázy, tamsulosin (včetně
angioedému indukovaného tamsulosinem) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- u pacientů s anamnézou ortostatické hypotenze;
- pacientů s těžkou poruchou funkce jater.


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k možnému zvýšení rizika nežádoucích účinků (včetně srdečního selhání) a po zvážení možností
alternativní léčby, včetně monoterapie, má být kombinovaná léčba předepsána pouze po pečlivém zvážení
přínosu a rizika.

Karcinom prostaty a high-grade tumory
Studie REDUCE, 4letá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie,
zkoumala účinek dutasteridu 0,5 mg denně u pacientů s vysokým rizikem karcinomu prostaty (zahrnovala
muže ve věku 50 až 75 let s hladinou PSA 2,5 až 10 ng/ml a negativní biopsií prostaty 6 měsíců před
zařazením do studie) ve srovnání s placebem. Výsledky této studie ukázaly vyšší incidenci karcinomů
prostaty s Gleasonovým skóre 8-10 u mužů léčených dutasteridem (n = 29, 0,9 %) ve srovnání s placebem
(n = 19, 0,6 %). Vztah mezi dutasteridem a karcinomem prostaty s Gleasonovým skóre 8-10 není zatím
objasněn. Muži užívající dutasterid/tamsulosin-hydrochlorid proto mají být pravidelně vyšetřováni s
ohledem na karcinom prostaty (viz bod 5.1).

Prostatický specifický antigen (PSA)
Koncentrace prostatického specifického antigenu (PSA) v séru je významnou součástí průkazu karcinomu
prostaty. Dutasterid/tamsulosin-hydrochlorid způsobuje pokles střední koncentrace PSA v séru po šesti
měsících léčby přibližně o 50 %.

Pacienti užívající dutasterid/tamsulosin-hydrochlorid mají mít stanovenu novou výchozí hodnotu PSA po měsících léčby dutasteridem/tamsulosin-hydrochloridem. Poté se doporučuje hodnoty PSA pravidelně
monitorovat. Každé potvrzené zvýšení koncentrací PSA v séru od nejnižší hodnoty během léčby
dutasteridem/tamsulosin-hydrochloridem může signalizovat přítomnost karcinomu prostaty nebo
noncomplianci pacienta při léčbě dutasteridem/tamsulosin-hydrochloridem a je třeba je pečlivě vyhodnotit,

a to i v případě, kdy jsou hodnoty stále ještě v rozmezí hodnot normálních pro muže neužívající inhibitor alfa-reduktázy (viz bod 5.1). Při interpretaci hodnot PSA u pacientů užívajících dutasterid/tamsulosin-
hydrochlorid je třeba zkontrolovat předchozí hodnoty PSA pro porovnání.
Léčba dutasteridem/tamsulosin-hydrochloridem nenarušuje použití PSA jako pomocného nástroje při
stanovení diagnózy karcinomu prostaty po stanovení nových výchozích hodnot PSA.

Celkové koncentrace PSA v séru se do 6 měsíců po přerušení terapie dutasteridem/tamsulosin-
hydrochloridem vrací k výchozím hodnotám před začátkem této terapie. Poměr volného k celkovému PSA
zůstává konstantní i pod vlivem dutasteridu/tamsulosin-hydrochloridu. Jestliže lékaři zvolí jako prostředek
k odhalení karcinomu prostaty u mužů léčených dutasteridem/tamsulosin-hydrochloridem procento
volného PSA, tuto hodnotu není nutno upravovat.

Před zahájením léčby dutasteridem/tamsulosin-hydrochloridem a pak pravidelně v jejím průběhu je u
pacientů nutné provádět vyšetření per rectum, stejně jako další vyšetření na karcinom prostaty a stavy,
které mohou mít stejné příznaky jako BHP.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve dvou 4letých klinických studiích byla incidence srdečního selhání (souhrnný termín zahrnující hlášené
nežádoucí účinky, zejména srdeční selhání a kongestivní srdeční selhání) hraničně vyšší mezi jedinci, kteří
užívali kombinaci dutasteridu a alfa-blokátoru, především tamsulosinu, než mezi jedinci, kteří tuto
kombinaci neužívali. Nicméně výskyt srdečního selhání v těchto studiích byl nižší u všech aktivně
léčených skupin ve srovnání se skupinou s placebem, a další data, která jsou k dispozici pro dutasterid nebo
alfa-blokátory, nepodporují závěr o zvýšených kardiovaskulárních rizicích (viz bod 5.1).

Neoplazie prsu
U mužů užívajících dutasterid v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byl vzácně hlášen výskyt
karcinomu prsu. Nicméně, epidemiologické studie neprokázaly žádné zvýšení rizika vzniku karcinomu
prsu u mužů při použití inhibitorů 5-alfa-reduktázy (viz bod 5.1). Lékaři mají poučit své pacienty, aby
jakékoli změny prsní tkáně, jako jsou bulky nebo výtok z bradavky, neprodleně nahlásili.

Porucha funkce ledvin
K léčbě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 10 ml/min) je třeba přistupovat s
opatrností, neboť pro tyto pacienty nejsou k dispozici údaje z klinických studií.

Hypotenze
Ortostatická: Stejně jako u ostatních antagonistů alfa1- adrenoreceptoru se může v průběhu léčby
tamsulosinem objevit snížení krevního tlaku, jehož následkem může být vzácně i synkopa. Pacienti, u nichž
je zahajována léčba dutasteridem/tamsulosin-hydrochloridem, mají být upozorněni, že si při prvních
známkách ortostatické hypotenze (závrať, slabost) mají sednout nebo lehnout, dokud tyto příznaky
nevymizí.

Aby se minimalizoval potenciál vzniku posturální hypotenze, má být pacient při léčbě antagonistou alfaadrenoreceptoru před zahájením používání inhibitorů PDE5 hemodynamicky stabilní.
Symptomatická: Při souběžném podávání alfa adrenergních blokátorů včetně tamsulosinu s inhibitory
PDE5 (např. sildenafil, tadalafil, vardenafil) se doporučuje opatrnost. Antagonisté alfa1-adrenoceptorů a
inhibitory PDE5 jsou oba vazodilatátory, které mohou snižovat krevní tlak. Současné užívání těchto dvou
skupin léčiv může potenciálně způsobit symptomatickou hypotenzi (viz bod 4.5).

Syndrom interoperativní plovoucí duhovky
Syndrom interoperativní plovoucí duhovky (IFIS – Intraoperative Floppy Iris Syndrome, varianta
syndromu malé zornice) byl pozorován během operace katarakty a u některých pacientů současně či v
minulosti léčených tamsulosinem. IFIS může zvýšit riziko očních komplikací v průběhu operace a po ní.
Zahájení léčby dutasteridem/tamsulosin-hydrochloridem u pacientů plánovaných k operaci katarakty se
proto nedoporučuje.


Při předoperačním vyšetření musí chirurgové a oftalmologické týmy vzít v úvahu, zda pacienti plánovaní k
operaci katarakty jsou v současnosti nebo byli v minulosti léčeni tamsulosinem, aby následně zajistili
příslušná opatření k léčbě IFIS během operace.


Přerušení léčby tamsulosinem 1-2 týdny před operací katarakty je považováno za užitečné, nicméně přínos
a doba přerušení léčby před operací katarakty nebyly dosud stanoveny.

Prosakující tobolky
Dutasterid se vstřebává kůží, proto je nutno zabránit styku žen, dětí a dospívajících s prosakujícími
tobolkami (viz bod 4.6). Dojde-li ke styku s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je nutno ihned umýt
vodou a mýdlem.

Inhibitory CYP3A4 a CYP2DSoučasné podávání tamsulosin-hydrochloridu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol) nebo v
menší míře se silnými inhibitory CYP2D6 (např. paroxetin) může zvýšit expozici tamsulosinu (viz bod
4.5). Tamsulosin-hydrochlorid se proto nedoporučuje u pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A4 a
s opatrností je třeba jej podávat pacientům užívajícím střední inhibitory CYP3A4, silné nebo střední
inhibitory CYP2D6, kombinaci inhibitorů CYP3A4 a CYP2D6, nebo u pacientů známých jako pomalí
metabolizátoři CYP2D6.

Porucha funkce jater
Dutasterid/tamsulosin-hydrochlorid nebyl studován u pacientů s onemocněním jater. Při podávání
dutasteridu/tamsulosin-hydrochloridu pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je nutná
opatrnost (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Dutasterid/Tamsulosin Aurovitas obsahuje oranžovou žluť (E110)
Tento přípravek obsahuje barvivo oranžovou žluť (E110), které může způsobit alergické reakce.

Dutasterid/Tamsulosin Aurovitas obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tvrdé tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí pro kombinaci dutasterid/tamsulosin-hydrochlorid.
Následující informace vycházejí z údajů dostupných pro jednotlivé léčivé látky.

Dutasterid
Informace o poklesu koncentrace PSA v séru během terapie dutasteridem a pokyny týkající se průkazu
karcinomu prostaty – viz bod 4.4.

Vlivy jiných léčiv na farmakokinetiku dutasteridu
Dutasterid je eliminován hlavně metabolizací. Studie in vitro naznačují, že tato metabolizace je
katalyzována izoenzymy CYP3A4 a CYP3A5. Formální interakční studie se silnými inhibitory CYP3Anebyly provedeny. V populační farmakokinetické studii však byly u malého počtu pacientů léčených
souběžně verapamilem nebo diltiazemem (středně silnými inhibitory CYP3A4 a inhibitory P-
glykoproteinu) zaznamenány průměrně 1,6násobně (při současném podávání s verapamilem) až 1,8násobně
(při současném podávání s diltiazemem) vyšší koncentrace dutasteridu v séru než u ostatních pacientů.

Dlouhodobé souběžné podávání dutasteridu s léčivy, která jsou silnými inhibitory izoenzymu CYP3A(např. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, perorálně podávaný ketokonazol) může zvýšit sérové
koncentrace dutasteridu. Při zvýšené expozici dutasteridu není větší inhibice 5-alfa-reduktázy
pravděpodobná. Zaznamenají-li se však nežádoucí účinky, má se zvážit snížení frekvence dávkování
dutasteridu. Je třeba podotknout, že v případě inhibice enzymu se dlouhý poločas může ještě více
prodloužit a může trvat více než 6 měsíců souběžné terapie, než se dosáhne nového ustáleného stavu.


Podání 12 g kolestyraminu jednu hodinu po užití 5 mg jednorázové dávky dutasteridu neovlivnilo
farmakokinetiku dutasteridu.

Vlivy dutasteridu na farmakokinetiku jiných léčiv
V malé (n = 24) dvoutýdenní studii u zdravých mužů dutasterid (0,5 mg denně) neovlivňoval
farmakokinetiku tamsulosinu nebo terazosinu. Rovněž v této studii nebyly prokázány žádné
farmakodynamické interakce.

Dutasterid nemá vliv na farmakokinetiku warfarinu ani digoxinu. To svědčí o tom, že dutasterid
neinhibuje/neindukuje izoenzym CYP2C9 ani transportér P-glykoprotein. Interakční studie in vitro svědčí o
tom, že dutasterid neinhibuje izoenzymy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4.

Tamsulosin
Společné podávání tamsulosin-hydrochloridu s léky, které mohou snižovat krevní tlak, včetně anestetik,
inhibitorů PDE5 a dalších antagonistů alfa1-adrenoceptoru, může vést ke znásobení hypotenzních účinků.
Dutasterid-tamsulosin nemá být užíván v kombinaci s dalšími antagonisty alfa1-adrenoceptoru.

Současné podávání tamsulosin-hydrochloridu s ketokonazolem (silný inhibitor CYP3A4) vedlo ke zvýšení
Cmax a AUC tamsulosin-hydrochloridu o faktor 2,2, resp. 2,8. Současné podávání tamsulosin-hydrochloridu
s paroxetinem (silným inhibitorem CYP2D6) vedlo ke zvýšení Cmax a AUC tamsulosin-hydrochloridu o
faktor 1,3, resp. 1,6. Podobné zvýšení expozice se očekává u pomalých metabolizátorů CYP2D6 ve
srovnání s rychlými metabolizátory, pokud je tamsulosin podáván se silným inhibitorem CYP3A4. Účinky
současného podávání obou inhibitorů, jak CYP3A4 tak i CYP2D6 s tamsulosin-hydrochloridem nebyly
klinicky hodnoceny, nicméně je zde potenciál pro významné zvýšení expozice tamsulosinu (viz bod 4.4).

Současné podávání tamsulosin-hydrochloridu (0,4 mg) a cimetidinu (400 mg každých 6 hodin po dobu dnů) vedlo ke snížení clearance (26 %) a zvýšení AUC (44 %) tamsulosinu-hydrochloridu. Při podávání
dutasteridu-tamsulosinu v kombinaci s cimetidinem je nutná opatrnost.

Konečná studie lékových interakcí mezi tamsulosin-hydrochloridem a warfarinem nebyla provedena.
Závěry z omezených in vitro a in vivo studií nejsou průkazné. Diklofenak a warfarin však mohou zvýšit
rychlost eliminace tamsulosinu. Při společném podávání warfarinu a tamsulosin-hydrochloridu je nutná
opatrnost.

Při podávání tamsulosin-hydrochloridu společně s atenololem, enalaprilem, nifedipinem nebo teofylinem
nebyly pozorovány žádné interakce. Společné podávání furosemidu vedlo k poklesu plazmatických hladin
tamsulosinu, ale hladiny zůstaly i nadále v rozmezí normálního dávkování a nevyžadovaly tak úpravu
dávky.

In vitro neměnily diazepam, propranolol, trichlormethiazid, chlormadinon, amitriptylin, diklofenak,
glibenklamid ani simvastatin volnou frakci tamsulosinu v plazmě. Stejně tak tamsulosin neměnil volné
frakce diazepamu, propranololu, trichlormethiazidu ani chlormadinonu.


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Podávání dutasteridu/tamsulosin-hydrochloridu ženám je kontraindikováno. Studie hodnotící účinky
dutasteridu/tamsulosin-hydrochloridu na těhotenství, kojení ani fertilitu nebyly provedeny. Následující
tvrzení odrážejí informace dostupné ze studií s jednotlivými léčivými látkami (viz bod 5.3).

Těhotenství
Stejně jako ostatní inhibitory 5alfa-reduktázy inhibuje dutasterid přeměnu testosteronu na
dihydrotestosteron, a je-li podán těhotné ženě s plodem mužského pohlaví, může inhibovat vývoj zevního
mužského pohlavního ústrojí plodu (viz bod 4.4). U subjektů užívajících dutasterid bylo jeho malé
množství nalezeno ve spermatu. Není známo, zda by došlo k nepříznivému ovlivnění plodu mužského

pohlaví, jestliže jeho matka přišla do styku se spermatem pacienta léčeného dutasteridem (riziko je největší
v průběhu prvních 16 týdnů těhotenství).
Stejně jako u všech inhibitorů 5alfa-reduktázy se doporučuje, je-li nebo může-li být pacientova partnerka
těhotná, aby pacient zabránil kontaktu partnerky se svým spermatem tím, že bude používat kondom.

Podávání tamsulosin-hydrochloridu březím samicím potkanů a králíků neprokázalo poškození plodu.

Informace týkající se preklinických údajů viz bod 5.3.

Kojení
Není známo, zda se dutasterid nebo tamsulosin vylučují do lidského mateřského mléka.

Fertilita
Bylo hlášeno, že dutasterid ovlivňuje vlastnosti spermatu u zdravých mužů (snížení počtu spermií, objemu
spermatu a pohyblivosti spermií) (viz bod 5.1). Možnost snížení mužské fertility nelze vyloučit.

Účinky tamsulosin-hydrochloridu na počet spermií nebo jejich funkci nebyly hodnoceny.


4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinků dutasteridu/tamsulosin-hydrochloridu na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje.

Pacienti však mají být při užívání dutasteridu/tamsulosin-hydrochloridu informováni o možném výskytu
příznaků souvisejících s ortostatickou hypotenzí, jako je závrať.


4.8 Nežádoucí účinky

Údaje zde uváděné se vztahují k analýze 4letého společného podávání dutasteridu a tamsulosinu ve studii
CombAT (Combination of Dutasteride and Tamsulosin) porovnávající podávání dutasteridu v dávce
0,5 mg a tamsulosinu v dávce 0,4 mg jednou denně po dobu 4 let buď společně, nebo v monoterapii. Byla
prokázána bioekvivalence dutasteridu/tamsulosin-hydrochloridu se současným podáváním dutasteridu a
tamsulosinu (viz bod 5.2).

Zmíněny jsou rovněž informace o profilu nežádoucích účinků jednotlivých složek přípravku (dutasteridu a
tamsulosinu). Poznámka: ne všechny nežádoucí účinky hlášené u jednotlivých složek byly hlášeny u
kombinace dutasterid/tamsulosin-hydrochlorid. Tyto jsou uvedeny pro informaci předepisujícího lékaře.

Údaje ze 4leté klinické studie CombAT ukázaly, že výskyt jakýchkoliv nežádoucích účinků posouzených
zkoušejícím jako související s užíváním léčivého přípravku během prvního, druhého, třetího a čtvrtého
roku léčby byl 22 %, 6 %, 4 % a 2 % při kombinované léčbě dutasterid-tamsulosin, 15 %, 6 %, 3 % a 2 %
při monoterapii dutasteridem a 13 %, 5 %, 2 % a 2 % při monoterapii tamsulosinem. Vyšší výskyt
nežádoucích účinků ve skupině s kombinovanou léčbou během prvního roku léčby byl způsoben vyšším
výskytem reprodukčních poruch, zvláště poruch ejakulace, pozorovaných v této skupině.

Nežádoucí účinky zkoušejícím posouzené jako související s léčivým přípravkem, které byly hlášeny s
výskytem rovnajícím se 1 % a vyšším během prvního roku léčby ve studii CombAT, BPH
monoterapeutické klinické studii a REDUCE studii, ukazuje následující tabulka níže.
Navíc, nežádoucí účinky tamsulosinu uvedené níže jsou založené na informacích veřejně dostupných.
Frekvence výskytu nežádoucích účinků se může zvýšit, pokud se používá kombinovaná terapie.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků zaznamenaných v klinických studiích:
Časté: ≥ 1/100 až < 1/10, méně časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100, vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000, velmi vzácné:
< 1/10 000. V rámci každého seskupení třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle
klesající závažnosti.



Třída orgánových
systémů 
Nežádoucí účinky Dutasterid+
tamsulosina
Dutasterid Tamsulosinc
Poruchy nervového
systému
synkopa - - vzácné
závrať časté ⴀ časté 
戀漀汥猀琠栀污瘀礀 ⴀ ⴀ méně časté 
Srdeční poruchy srdeční selhání (souhrnný
瀀潪攀洀㄀⤀ 
méně časté méně časté ⴀ 
瀀慬瀀椀琀慣攀 ⴀ ⴀ méně časté 
䌀瘀滭⁰潲畣桹 潲琀漀猀琀愀琀椀挀欀⁨礀灯琀攀湺攀 ⴀ ⴀ méně časté 
Respirační, hrudní a
洀敤椀慳琀椀渀渀 
灯爀畣桹 
 
爀楮楴楤愀 ⴀ ⴀ méně časté 
䜀愀猀瑲漀楮瑥猀琀楮汮
灯爀畣桹  
 
稀瀀愀 ⴀ ⴀ méně časté 
průjem ⴀ ⴀ méně časté 
湡畺攀愀 ⴀ ⴀ méně časté 
究爀慣敮 ⴀ ⴀ méně časté 
Poruchy kůže a
podkožní tkáně

angioedém - - vzácné
StevensůvⴀJohnsonův
猀礀湤爀潭 
ⴀ ⴀ 瘀敬洀椀⁶稀渀 
kopřivka ⴀ ⴀ méně časté 
瘀祲鸀歡 ⴀ ⴀ méně časté 
灲畲椀琀甀猀 ⴀ ⴀ méně časté 
倀潲畣桹 
reprodukčního
systému a prsu

priapismus - - velmi vzácné
impotence3 č慳琀 č慳琀戀 ⴀ 
ovlivnění (snížení㌀⤠
汩戀楤愀 
časté časté戀 ⴀ 
灯爀畣桹⁥樀愀欀畬愀挀攀㌀帀 časté časté戀 časté 
灯爀畣桹⁰爀猀甀(ᄀ) časté časté戀 ⴀ 
䌀攀氀欀潶⁰潲畣桹⁡ 
reakce v místě
aplikace
astenie - - PpQ
þDVWp

a Dutasterid-tamsulosin: ze studie CombAT - frekvence těchto nežádoucích účinků se snižuje s časem léčby, od 1.
roku do 4. roku.
b Dutasterid: z BPH klinických monoterapeutických studií.
c Tamsulosin: z EU Core Safety Profile tamsulosinu.
d REDUCE studie (viz bod 5.1).
Souhrnný pojem srdeční selhání zahrnuje kongestivní srdeční selhání, srdeční selhání, selhání levé srdeční komory,
akutní srdeční selhání, kardiogenní šok, akutní selhání levé srdeční komory, selhání pravé srdeční komory, akutní
selhání pravé srdeční komory, selhání srdeční komory, kardiopulmonální selhání, městnavou kardiomyopatii.
Včetně citlivosti prsů a jejich zvětšení.

Tyto sexuální nežádoucí účinky jsou spojeny s léčbou dutasteridem (včetně monoterapie a kombinace s
tamsulosinem). Tyto nežádoucí účinky mohou přetrvávat po ukončení léčby. Role dutasteridu v jejich přetrvávání
není známa.
^ Včetně snížení objemu spermatu.


DALŠÍ ÚDAJE
Studie REDUCE prokázala vyšší výskyt rakoviny prostaty Gleason 8-10 u mužů léčených dutasteridem ve
srovnání s placebem (viz body 4.4 a 5.1). Zda byl výsledek studie ovlivněn účinkem dutasteridu na snížení
objemu prostaty, nebo jinými se studií souvisejícími faktory, nebylo stanoveno.

Následující bylo hlášeno v klinických studiích a po uvedení na trh: rakovina prsu u mužů (viz bod 4.4).

Údaje po uvedení přípravku na trh
Nežádoucí účinky zaznamenané z celosvětových zkušeností po uvedení na trh pocházejí ze spontánních
hlášení, proto není jejich skutečná incidence známa.

Dutasterid
Poruchy imunitního systému
Není známo: alergické reakce, včetně vyrážky, svědění, kopřivky, lokalizovaného otoku a angioedému.

Psychiatrické poruchy
Není známo: deprese.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: alopecie (zejména ztráta tělesného ochlupení), hypertrichóza.

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo: bolest varlat a otok varlat.

Tamsulosin:
Během sledování po uvedení na trh byl v souvislosti s léčbou antagonisty alfa1-adrenoceptoru, včetně
tamsulosinu, zaznamenán v průběhu operace katarakty syndrom interoperativní plovoucí duhovky (IFIS),
varianty syndromu malé zornice (viz bod 4.4).

Navíc byly v souvislosti s užíváním tamsulosinu hlášeny fibrilace síní, arytmie, tachykardie, dyspnoe,
epistaxe, rozmazané vidění, zhoršení zraku, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, poruchy
ejakulace, retrográdní ejakulace, selhání ejakulace a sucho v ústech. Frekvence příhod a role tamsulosinu v
jejich příčinné souvislosti nelze spolehlivě určit.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9 Předávkování

O předávkování dutasteridem/tamsulosin-hydrochloridem nejsou k dispozici žádné údaje.
Následující informace odrážejí údaje dostupné k jednotlivých složkách přípravku.




Dutasterid
Ve studiích u dobrovolníků byly podávány jednorázové denní dávky dutasteridu až do 40 mg/den
(80násobek terapeutické dávky) po dobu 7 dnů, aniž by se vyskytly významné problémy s bezpečností. V
klinických studiích byly subjektům podávány dávky 5 mg denně po dobu 6 měsíců, aniž by se vyskytly
nějaké další nežádoucí účinky, než jaké byly pozorovány při terapeutických dávkách 0,5 mg denně.
Dutasterid nemá specifické antidotum, a proto se při suspektním předávkování má poskytovat náležitá
symptomatická a podpůrná léčba.

Tamsulosin
Bylo hlášeno akutní předávkování 5 mg tamsulosin-hydrochloridu. Byla pozorována akutní hypotenze
(systolický krevní tlak 70 mm Hg), zvracení a průjem, které byly léčeny náhradou tekutin, a pacient mohl
být propuštěn do domácí péče ještě týž den. V případě, kdy se po předávkování objeví akutní hypotenze, je
potřeba poskytnout podpůrnou léčbu kardiovaskulárního systému. Normální hodnoty krevního tlaku a
srdeční frekvence mohou být obnoveny při uložení pacienta do polohy vleže. Pokud uložení pacienta
nepomůže, mohou být podány přípravky na expanzi objemu a v případě nutnosti vasopresory. Musí být
monitorovány renální funkce a zavedena obecná podpůrná léčba. Protože se tamsulosin velmi silně váže na
proteiny krevní plazmy, není pravděpodobné, že by mohla pomoci dialýza.

K zabránění vstřebání přípravku je možné provést určitá opatření, jako např. vyvolání zvracení.
Pokud došlo k požití velkého množství přípravku, je možné provést gastrickou laváž a podat aktivní uhlí a
osmotická projímadla, např. síran sodný.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté alfa-adrenergních receptorů, ATC kód: G04CA52.

Mechanizmus účinku
Dutasterid-tamsulosin je kombinace dvou léčivých látek: dutasteridu, duálního inhibitoru
5-α-reduktázy (5 ARI) a tamsulosin-hydrochloridu, antagonisty α1a a α1d adrenoreceptorů. Tyto dvě léčivé
látky mají komplementární mechanizmus účinku, který rychle zlepšuje příznaky onemocnění, proud moči a
snižuje riziko akutní retence moči (ARM) a nutnost chirurgického výkonu v souvislosti s BHP.

Dutasterid inhibuje oba izoenzymy 5-α-reduktázy (typ 1 a typ 2), které jsou zodpovědné za přeměnu
testosteronu na dihydrotestosteron (DHT). DHT je androgen primárně odpovědný za růst prostaty a rozvoj
BHP. Tamsulosin inhibuje α1a a α1d adrenergní receptory v hladké svalovině prostaty a hrdle močového
měchýře. Přibližně 75 % α1-receptorů v prostatě je subtyp α1a.

Společné podávání dutasteridu a tamsulosinu
Následující tvrzení odrážejí informace dostupné ze společné léčby dutasteridem a tamsulosinem.

Ve čtyřleté multicentrické mezinárodní randomizované dvojitě zaslepené studii paralelních skupin byly
hodnoceny dutasterid 0,5 mg/den (n = 1 623), tamsulosin 0,4 mg/den (n = 1 611) nebo kombinace
dutasteridu 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n = 1 610) u mužských jedinců se středně těžkými až těžkými
příznaky BHP, s objemem prostaty ≥ 30 ml a hodnotami PSA v rozmezí 1,5–10 ng/ml. Přibližně 53 %
jedinců bylo již dříve léčeno inhibitorem 5-alfa reduktázy nebo antagonistou alfa1-adrenoceptoru.
Primárním cílovým parametrem účinnosti během prvních dvou let studie byla změna v Mezinárodní
stupnici prostatických symptomů (International Prostate Symptom Score, IPSS), osmipoložkovém
dotazníku založeném na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Sekundární parametry účinnosti ve
letech zahrnovaly rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. V hodnocení změny ve
skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu od 3. měsíce a oproti
tamsulosinu od 9. měsíce. V hodnocení změny Qmax dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení
oproti dutasteridu i tamsulosinu od 6. měsíce.


Kombinace dutasteridu a tamsulosinu vede k výraznějšímu zlepšení příznaků než jednotlivé složky
přípravku samotné. Po dvou letech léčby bylo u společného podávání prokázáno statisticky významné
průměrné zlepšení skóre příznaků od výchozích hodnot o -6,2 bodu.

Adjustované průměrné zlepšení rychlosti proudu moče oproti výchozí hodnotě bylo 2,4 ml/s při společném
podávání, 1,9 ml/s u dutasteridu a 0,9 ml/s u tamsulosinu. Adjustované průměrné zlepšení BPH Impact
Indexu (BII) z výchozí hodnoty bylo -2,1 bodu při současném podávání, -1,7 u dutasteridu a -1,5 u
tamsulosinu. U společného podávání bylo zlepšení rychlosti proudu moče a BII v porovnání s oběma
přípravky v monoterapii statisticky významné.

Snížení celkového objemu prostaty a objemu přechodové zóny po 2 letech léčby bylo statisticky významné
u společného podávání v porovnání se samotnou monoterapií tamsulosinem.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM nebo
nutnosti chirurgického výkonu z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná léčba statisticky
významně riziko ARM nebo chirurgického výkonu z důvodu BHP (65,8% snížení rizika p < 0,001 [95% CI
54,7 % až 74,1 %]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem. Incidence ARM nebo chirurgického výkonu v
důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2 % ve skupině s kombinovanou léčbou a 11,9 % při léčbě
tamsulosinem (p < 0,001). Ve srovnání s monoterapií dutasteridem snižovala kombinovaná léčba riziko
ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP o 19,6 % (p = 0,18 [95% CI -10,9 % až 41,7 %]).
Incidence ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku byla při léčbě dutasteridem 5,2 %.

Sekundární cílové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese (definované
jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥ 4 body, ARM související s BHP, inkontinence, infekce
močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS (International Prostate Symptom Score),
rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. IPSS je 8položkový dotazník založený na
AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Výsledky po 4 letech léčby jsou shrnuty níže:

Parametr Časový úsek Kombinace Dutasterid Tamsulosin
ARM nebo
chirurgický
výkon
v důsledku BHP
(%)
Incidence ve 48 měsících 㐬(ᄀ) 㔬(ᄀ) ᄀⰹ愀 
䬀氀椀湩挀毡 
瀀爀漀最爀敳攠⠀─⤀⨀ 
48. měsíc ᄁⰶ ᄃⰸ戀 (株)ⰵ愀 
䤀倀匀匀
樀攀搀渀潴歹⤀ 嬀癳琀甀瀀滭 桯摮漀琀愀崀 
㐸⸠měsíc (změna ze vstupní
hodnoty)
[16,6]
-6,[16,4]
-5,3b
[16.4]
-3,8a
Qmax (ml/s) [vstupní hodnota]
48. měsíc (změna ze vstupní
hodnoty)
[10,9]
2,[10,6]
2,[10,7]
0,7a
Objem prostaty
(ml)
[vstupní hodnota]
48. měsíc (% změna ze
vstupní hodnoty)
[54,7]
-27,[54,6]
-28,[55,8]
+4,6a
Objem
tranzitorní zóny
prostaty (ml) #
[vstupní hodnota]
48. měsíc (% změna ze
vstupní hodnoty)
[27,7]
-17,[30,3]
-26,[30,5]
18,2a
BPH Impact
Index (BII)
(jednotky)
[vstupní hodnota]
48. měsíc (změna ze vstupní
hodnoty)
[5,3]
-2,[5,3]
-1,8b
[5,3]
-1,2a
IPSS otázka (zdravotní stav
související s
BHP) (jednotky)
[vstupní hodnota]
48. měsíc (změna ze vstupní
hodnoty)
[3,6]
-1,[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1,1a
Vstupní hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od vstupních hodnot jsou upravené průměrné změny.

* Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥ 4 body, ARM související
S BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience.
# Hodnocené ve vybraných centrech (13 % randomizovaných pacientů)
a. Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p<0,001) při srovnání s tamsulosinem ve 48. měsíci
b. Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p<0,001) při srovnání s dutasteridem ve 48. měsíci

Dutasterid
Ve třech dvouletých, primární účinnost zkoumajících, multicentrických, mezinárodních, placebem
kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byl u 4 325 mužských subjektů se středně těžkými nebo
těžkými příznaky BHP, kteří měli objem prostaty ≥ 30 ml a hodnotu PSA v rozmezí 1,5-10 ng/ml,
hodnoceno podávání dutasteridu v dávce 0,5 mg denně nebo placebo. Tyto studie poté pokračovaly jako
otevřené rozšířené na 4 roky se všemi pacienty, kteří zůstali ve studii a kteří dostávali dutasterid ve stejné
dávce 0,5 mg. 37 % pacientů na počátku randomizovaných do skupiny s placebem a 40 % pacientů
randomizovaných do skupiny s dutasteridem zůstalo ve studii až do 4. roku. Většina (71 %) z 2 subjektů v otevřené rozšířené studii dokončila tyto dva další roky otevřené léčby.

Nejdůležitějšími klinickými parametry účinnosti byly AUA-SI (American Urological Association
Symptom Index), maximální rychlost proudu moči (Qmax) a incidence akutní retence moči (ARM) a
chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.

AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným skóre 35.
Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou letech byla ve
skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5, 2,5 a 2,3 bodu, zatímco ve skupině užívající
dutasterid byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2, 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi oběma skupinami byly
statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované v průběhu prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby
bylo udržováno v průběhu dalších dvou let v otevřené rozšířené studii.

Qmax (maximální rychlost proudu moči)
Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou ≥ 15 ml/s).
Po jednom roce a dvou letech léčby se rychlost proudu v placebové skupině zlepšila o 0,8 a 0,9 ml/s,
zatímco ve skupině užívající dutasterid o 1,7 a 2,0 ml/s. Rozdíl mezi placebovou skupinou a skupinou s
dutasteridem byl statisticky významný od 1. do 24. měsíce. Zvýšení maximální rychlosti proudu moči
pozorované v průběhu prvních 2 let dvojitě zaslepené části studie bylo udrženo v průběhu dalších 2 let v
rozšířené otevřené studii.

Akutní retence moči a chirurgická intervence
Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 % a naproti tomu ve skupině s
dutasteridem 1,8 % (57% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 42 pacientů
musí být léčeno po dobu dvou let (95% CI 30-73), aby se zabránilo jednomu případu ARM.

Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové skupině 4,1 %
a ve skupině s dutasteridem 2,2 % (48% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že
51 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% CI 33-109), aby se předešlo jedné chirurgické
intervenci.

Účinek na vlasový porost
Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích fáze III klinického hodnocení formálně studován,
inhibitory 5-α-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů u subjektů s
androgenní alopecií.

Funkce štítné žlázy
Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoleté studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu byly
hladiny volného thyroxinu stabilní, ale na konci jednoletého podávání dutasteridu byly v porovnání s
placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml).
Hladiny TSH byly variabilní, ale mediány hladin TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí
hodnot (0,5-5/6 MCIU/ml), hladiny volného thyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí hodnot a byly
podobné při podávání dutasteridu jako při podávání placeba, změny TSH nebyly pokládány za klinicky

významné. V žádné z klinických studií nebyly zjištěny žádné známky svědčící o tom, že by dutasterid
nepříznivě ovlivňoval funkci štítné žlázy.

Neoplazie prsu
Ve dvouletých klinických studiích poskytujících 3 374 paciento-roků expozice dutasteridu a v době
registrace do dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období studie, byly ohlášeny 2 případy
karcinomu prsu u mužů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval placebo.
V 4letých klinických studiích CombAT a REDUCE, které poskytly 17 489 paciento-roků expozice
dutasteridu a 5 027 paciento-roků expozice kombinací dutasteridu a tamsulosinu, nebyly hlášeny žádné
případy karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin.

Dvě případové kontrolní epidemiologické studie, jedna provedena v USA (n = 339 případů karcinomu prsu
a n = 6 780 kontrol) a druhá ze zdravotnické databáze ve Velké Británii (n = 398 případů karcinomu prsu a
n = 3 930 kontrol), nevykazovaly zvýšení rizika rozvoje karcinomu prsu u mužů při užívání 5 ARI (viz bod
4.4). Výsledky z první studie neidentifikovaly pozitivní souvislost u karcinomu prsu u mužů (relativní
riziko u ≥ 1 roku užívání před diagnózou karcinomu prsu ve srovnání s < 1 rokem užívání: 0,70: 95% CI
0,34, 1,45). Ve druhé studii byl odhadovaný poměr rizik u karcinomu prsu v souvislosti s užíváním 5 ARI
ve srovnání s neužíváním 1,08: 95% CI 0,62, 1,87.

Mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu nebyla prokázána kauzální
souvislost.

Vliv na mužskou fertilitu
Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých dobrovolníků ve
věku od 18 do 52 let (n = 27 u dutasteridu, n = 23 u placeba) v průběhu 52 týdnů léčby a 24 týdnů
sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální snížení ze základní hodnoty
celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o 23 %, 26 %, resp. 18 % ve skupině s
dutasteridem po srovnání se změnami od základních hodnot placebové skupiny. Koncentrace spermií a
morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech sledování po léčbě zůstala průměrná procentuální
změna celkového počtu spermií ve skupině s dutasteridem o 23 % nižší než výchozí hodnota. Zatímco
průměrné hodnoty pro všechny parametry ve všech časových bodech zůstaly v normálním rozsahu a
nedosáhly předem definovaného kritéria pro klinicky signifikantní změnu (30 %), dva pacienti ve skupině s
dutasteridem měli po 52 týdnech léčby počet spermií snížen o více než 90 % oproti svým výchozím
hodnotám s tím, že ve 24. týdnu následného sledování došlo k částečné úpravě hodnot. Možnost snížení
mužské fertility nelze vyloučit.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve čtyřleté studii hodnotící dutasterid v kombinaci s tamsulosinem u 4 844 mužů s BHP (studie CombAT)
byla incidence souhrnného pojmu srdeční selhání ve skupině užívající kombinovanou léčbu (14/1610; 0,%) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: dutasterid (4/1 623; 0,2 %) a tamsulosin (10/1 611; 0,6 %).

V oddělené čtyřleté studii hodnotící 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií pro
karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až let, nebo 3 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byla vyšší incidence
souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid v dávce 0,5 mg jednou denně (105; 0,7 %) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (16/4 126; 0,4 %). Post-hoc analýza této studie
ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid společně s
antagonistou alfa1-adrenoceptoru (12/1 152; 1,0 %) ve srovnání se subjekty užívajícími dutasterid bez
antagonisty alfa1-adrenoceptoru (18/2 953; 0,6 %), placebo s antagonistou alfa1-adrenoceptoru (1/1 399, <
0,1 %), nebo placebo bez antagonisty alfa1-adrenoceptoru (15/2 727; 0,6 %).

Při meta-analýze 12 randomizovaných, placebem nebo komparátorem kontrolovaných klinických studiích
(n = 18 802) hodnotících riziko vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků vyplývajících z užívání
dutasteridu (ve srovnání s kontrolami) nebylo zjištěno žádné konzistentní, statisticky významné zvýšení
rizika srdečního selhání (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), akutního infarktu myokardu (RR 1,00; 95% CI 0,77,
1,30), nebo cévní mozkové příhody (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64).


Karcinom prostaty a high-grade tumory
Ve čtyřletém srovnání placeba a dutasteridu u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní
biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku
50 až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byly k dispozici
údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u 6 706 subjektů k analýze pro stanovení
Gleasonova skóre. V této studii byl u 1 517 subjektů diagnostikován karcinom prostaty. Většina karcinomů
prostaty detekovatelných biopsií v obou léčebných skupinách byla diagnostikována jako low-grade
(Gleason skóre 5-6, 70 %).

Ve skupině s dutasteridem (n = 29; 0,9%) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre 8-10 ve
srovnání se skupinou s placebem (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). V 1. a 2. roce byl počet subjektů s karcinomem
s Gleason skóre 8-10 podobný ve skupině léčené dutasteridem (n = 17; 0,5 %) a ve skupině s placebem (n =
18; 0,5 %). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené dutasteridem (n = 12; 0,5 %) diagnostikováno více
karcinomů s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n = 1; < 0,1 %) (p = 0,0035). K
dispozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu dutasteridu na riziko karcinomu prostaty u mužů po
letech. Procento subjektů, u kterých byl diagnostikován karcinom prostaty s Gleason skóre 8-10, bylo v
průběhu období studie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok) shodné ve skupině s dutasteridem (0,5 % v každém období
léčby), zatímco ve skupině s placebem bylo procento subjektů s diagnostikovaným karcinomem prostaty s
Gleason skóre 8-10 nižší během 3. a 4. roku ve srovnání s 1. a 2. rokem (< 0,1 % vs. 0,5 %) (viz bod 4.4).
V incidenci karcinomů s Gleason skóre 7-10 nebyl žádný rozdíl (p = 0,81).

Ve dvouleté follow-up studii doplňující studii REDUCE nebyly identifikovány žádné nové případy
karcinomu prostaty s Gleasonovým skóre 8-10.

V 4leté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno
protokolem a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích, byl výskyt
karcinomu prostaty Gleason skóre 8-10 (n=8; 0,5%) u dutasteridu, (n = 11; 0,7 %) u tamsulosinu a (n = 5;
0,3 %) při kombinované léčbě.

Čtyři různé epidemiologické populační studie (z nichž dvě byly založeny na celkové populaci 174 895,
jedna na populaci 13 892 a jedna na populaci 38 058) ukázaly, že použití inhibitorů 5-alfa-reduktázy není
spojeno s výskytem high-grade karcinomu prostaty, úmrtí spojené s karcinomem prostaty nebo celkovou
mortalitou.

Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty není zatím objasněn.

Vliv na sexuální funkce:
Vliv dutasteridu/tamsulosin-hydrochloridu na sexuální funkce byl hodnocen ve dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii u sexuálně aktivních mužů s BPH (n = 243 dutasterid/tamsulosin-
hydrochlorid, n = 246 placebo). Statisticky významné (p < 0,001) vyšší snížení (zhoršení) v dotazníku
Men’s Sexual Health Questionnaire (MSHQ) bylo pozorováno během 12 měsíců ve skupině, které byla
podávána kombinace. Snížení se týkalo především zhoršení v oblasti ejakulace a celkového uspokojení
spíše než problémů v oblasti erekce. Tyto účinky neovlivnily vnímání účastníků studie, kterým byl podáván
dutasterid/tamsulosin-hydrochlorid; byla u nich vyhodnocena statisticky významně větší spokojenost po
dobu 12 měsíců ve srovnání s placebem (p < 0,05). V této studii se sexuální nežádoucí účinky vyskytly
během 12 měsíců léčby a přibližně polovina z nich byla vyřešena během 6 měsíců po ukončení léčby.

Je známo, že kombinace dutasterid-tamsulosin a dutasterid v monoterapii způsobují nežádoucí účinky
týkající se sexuálních funkcí (viz bod 4.8).

Jak bylo pozorováno v jiných klinických studiích, včetně CombAT a REDUCE, výskyt nežádoucích
účinků spojených se sexuální funkcí se postupně snižuje s pokračující léčbou.

Tamsulosin
Tamsulosin zvyšuje maximální rychlost proudu moči. Ulevuje od příznaků obstrukce relaxací hladké
svaloviny prostaty a močové trubice, čímž zlepšuje iritační příznaky. Rovněž zlepšuje příznaky jímací, ve
kterých hraje významnou roli instabilita močového měchýře. Tyto účinky na jímací a iritační příznaky

přetrvávají i při dlouhodobé léčbě, takže nutnost chirurgického řešení nebo katetrizace je významně
oddálena.
Antagonisté alfa1-adrenergních receptorů mohou snižovat krevní tlak snížením periferní rezistence. Ve
studiích s tamsulosinem nebylo pozorováno klinicky významné snížení krevního tlaku.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Mezi dutasteridem-tamsulosinem a společným podáváním jednotlivých tobolek dutasteridu a tamsulosinu
byla prokázána bioekvivalence.

Studie bioekvivalence jednotlivé dávky byla provedena ve stavu nalačno i po jídle. Bylo pozorováno 30%
snížení Cmax tamsulosinové komponenty dutasteridu-tamsulosinu po jídle v porovnání se stavem nalačno.
Na AUC tamsulosinu nemá jídlo žádný vliv.

Absorpce

Dutasterid
Po perorálním podání jednorázové dávky 0,5 mg dutasteridu činí čas dosažení maximálních sérových
koncentrací 1 až 3 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 60 %. Biologická dostupnost
dutasteridu není ovlivňována potravou.

Tamsulosin
Tamsulosin se vstřebává ze střeva a jeho biologická dostupnost je téměř úplná. Rychlost i rozsah absorpce
tamsulosinu jsou sníženy, pokud je tamsulosin podán v průběhu 30 minut po jídle. Stejnoměrné absorpce
lze dosáhnout tím, že pacient bude užívat dutasterid/tamsulosin-hydrochlorid stále po stejném jídle.
Plazmatická expozice tamsulosinu je úměrná dávce.

Vrcholová plazmatická koncentrace je dosažena přibližně šest hodin po jedné dávce tamsulosinu, který byl
podán po jídle. Ustáleného stavu se dosáhne pátého dne po opakovaném podání a Cmax u pacientů je
přibližně o dvě třetiny vyšší než po jedné dávce. Ačkoli toto bylo pozorováno u starších pacientů, stejné
nálezy se předpokládají i u pacientů mladších.

Distribuce

Dutasterid
Dutasterid má velký distribuční objem (300 až 500 l) a je velkým dílem (> 99,5 %) vázán na plazmatické
proteiny. Po každodenním podávání dosáhnou sérové koncentrace dutasteridu 65% koncentrace v
ustáleném stavu asi po 1 měsíci a 90% koncentrace v ustáleném stavu asi po 3 měsících.
Koncentrace v ustáleném stavu (Css) jsou přibližně 40 ng/ml a je jich dosaženo přibližně po 6 měsících
podávání v dávce 0,5 mg jednou denně. Přestup dutasteridu ze séra do spermatu činí průměrně 11,5 %.

Tamsulosin
Tamsulosin je u lidí přibližně z 99 % vázaný na bílkoviny plazmy. Distribuční objem je malý (přibližně
0,2 l/kg).

Biotransformace

Dutasterid
In vivo je dutasterid rozsáhle biotransformován. In vitro je biotransformován izoenzymy 3A4 a 3Acytochromu P450 na tři monohydroxylové a jeden dihydroxylový metabolit.

Po perorálním podávání 0,5 mg dutasteridu denně až do dosažení ustáleného stavu plazmatických
koncentrací se 1,0 až 15,4 % (průměrně 5,4 %) podané dávky dutasteridu vyloučí v nezměněné formě
stolicí. Zbytek je vylučován stolicí ve formě čtyř hlavních metabolitů (na něž připadá 39 %, 21 %, 7 % a % materiálu pocházejícího z dutasteridu) a šesti vedlejších metabolitů (na každý z nich připadá méně než %). Lidskou močí se vylučují jen stopová množství intaktního dutasteridu (méně než 0,1 % dávky).


Tamsulosin
U člověka není možná enantiomerní biokonverze z tamsulosin-hydrochloridu [R(-) izomeru] na S(+)
izomer. Tamsulosin-hydrochlorid je významně metabolizován enzymy cytochromu P450 v játrech a močí
je vyloučeno v nezměněné formě méně než 10 % dávky. Farmakokinetický profil metabolitů u člověka
však nebyl ještě stanoven. Studie in vitro naznačují že CYP3A4 a CYP2D6 jsou zahrnuty do metabolismu
tamsulosinu stejně jako z malé části i některé další izoenzymy CYP. Inhibice metabolických enzymů v
játrech může vést ke zvýšení expozice tamsulosinu (viz body 4.4 a 4.5). Metabolity tamsulosin-
hydrochloridu procházejí před vyloučením ledvinami ve značné míře konjugací na glukuronid nebo sulfát.

Eliminace

Dutasterid
Eliminace dutasteridu je závislá na velikosti dávky a zdá se, že její průběh lze popsat současně dvěma
eliminačními cestami, z nichž jedna je při klinicky relevantních koncentracích saturabilní a druhá
nesaturabilní. Při nízkých sérových koncentracích (méně než 3 ng/ml) je dutasterid rychle odstraňován jak
eliminační cestou závislou na koncentraci, tak eliminační cestou nezávislou na koncentraci. Jednorázové
dávky 5 mg nebo nižší vykázaly rychlou clearance a krátký eliminační poločas 3 až 9 dnů.

Při terapeutických koncentracích, po opakovaném podávání 0,5 mg denně, převládá pomalejší, lineární
eliminační cesta a eliminační poločas činí přibližně 3-5 týdnů.

Tamsulosin
Tamsulosin a jeho metabolity se vylučují převážně do moči, přičemž přibližně 9 % dávky je v ní přítomno
v nezměněné formě.

Po intravenózním podání nebo po perorálním podání přípravku s okamžitým uvolňováním je eliminační
poločas tamsulosinu v plazmě v rozmezí od 5 do 7 hodin. Vzhledem k farmakokineticky řízené rychlosti
absorpce tobolek tamsulosinu s modifikovaným uvolňováním je zjevný eliminační poločas tamsulosinu po
jídle přibližně 10 hodin a v rovnovážném stavu přibližně 13 hodin.

Starší pacienti

Dutasterid
Farmakokinetika dutasteridu byla hodnocena u 36 zdravých mužských subjektů ve věku od 24 do 87 let po
jednorázové dávce 5 mg dutasteridu. Nebyl pozorován významný vliv věku na expozici dutasteridu až na
to, že u mužů mladších 50 let měl dutasterid kratší eliminační poločas. Při porovnání věkové skupiny 50-let s věkovou skupinou 70 a více let nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v eliminačním poločase
dutasteridu.

Tamsulosin
Zkřížená studie porovnávající celkovou expozici (AUC) a poločas tamsulosin-hydrochloridu naznačila, že
farmakokinetické dispozice tamsulosin-hydrochloridu mohou být u starších mužů mírně prodloužené v
porovnání s mladými, zdravými dobrovolníky. Vlastní clearance je nezávislá na vazbě tamsulosin-
hydrochloridu na AAG, ale snižuje se s věkem a vede až k celkově o 40 % vyšší expozici (AUC) u
subjektů ve věku 55 až 75 let v porovnání se subjekty ve věku 20 až 32 let.

Porucha funkce ledvin

Dutasterid
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován. Nicméně, lidskou močí se
vylučuje méně než 0,1 % dávky 0,5 mg v ustáleném stavu, takže se nepředpokládá, že by u pacientů s
poruchou funkce ledvin mohlo dojít ke klinicky významnému zvýšení plazmatických koncentrací
dutasteridu (viz body 4.2).




Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin-hydrochloridu byla porovnávána u 6 mužských subjektů s lehkou až středně
těžkou (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m2) nebo středně těžkou až těžkou (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m2)
poruchou funkce ledvin a u 6 zdravých subjektů (CLcr > 90 ml/min/1,73 m2). Zatímco změny celkové
koncentrace tamsulosin-hydrochloridu v plazmě byly pozorovány jako následek změny vazby na AAG,
nevázaná (aktivní) koncentrace tamsulosin-hydrochloridu stejně jako vlastní clearance zůstávaly relativně
konstantní. Proto pacienti s poruchou funkce ledvin nevyžadují úpravu dávky tobolek tamsulosin-
hydrochloridu. Pacienti s konečnou fází renálního selhání (end-stage renal disease) (CLcr < ml/min/1,73 m2) však nebyli ještě v klinických studiích hodnoceni.

Porucha funkce jater

Dutasterid
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován (viz bod 4.3). Protože je
dutasterid eliminován hlavně biotransformací, očekává se, že u pacientů s poruchou funkce jater budou
zvýšeny plazmatické koncentrace dutasteridu a prodloužen jeho eliminační poločas (viz bod 4.2 a bod 4.4).

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin-hydrochloridu byla porovnávána u 8 subjektů se středně těžkou jaterní
dysfunkcí (Child-Pugh klasifikace stupeň A a B) a u 8 normálních subjektů. Zatímco změna celkové
plazmatické koncentrace tamsulosin-hydrochloridu byla pozorována jako následek změny vazby na AAG,
nevázaná (aktivní) koncentrace tamsulosin-hydrochloridu zůstávala bez významných změn. Mírné změny
(32 %) byly pozorovány pouze u vlastní clearance nevázaného tamsulosin-hydrochloridu. Proto pacienti se
středně těžkou jaterní dysfunkcí nevyžadují úpravu dávky tamsulosin-hydrochloridu. Tamsulosin-
hydrochlorid nebyl hodnocen u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí.


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

S dutasteridem/tamsulosin-hydrochloridem nebyly provedeny žádné neklinické studie. Dutasterid a
tamsulosin-hydrochlorid byly jednotlivě pečlivě hodnoceny ve studiích toxicity na zvířatech a nálezy byly
shodné se známými farmakologickými účinky inhibitorů 5alfa-reduktázy a antagonistů alfaadrenoceptoru. Následující tvrzení odrážejí informace dostupné o jednotlivých složkách přípravku.

Dutasterid
Poslední studie obecné toxicity, genotoxicity a kancerogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Studie reprodukční toxicity u samců potkanů prokázaly sníženou hmotnost prostaty a semenných váčků,
sníženou sekreci přídatných pohlavních žláz a pokles indikátorů fertility (způsobený farmakologickým
účinkem dutasteridu). Klinický význam těchto nálezů není znám.

Tak jako u jiných inhibitorů 5-alfa-reduktázy byla po podání dutasteridu samicím potkanů a králíků během
gestace zaznamenána feminizace samčích plodů. Dutasterid byl nalezen v krvi samic potkanů po jejich
spáření se samci, kteří byli léčeni dutasteridem. Po podání dutasteridu samicím primátů během gestace
nebyla pozorována feminizace samčích plodů při krevních expozicích dostatečně překračujících expozice,
jejichž výskyt je pravděpodobný u žen prostřednictvím mužského spermatu. Je nepravděpodobné, že by
plody mužského pohlaví byly nepříznivě ovlivněny po přenosu dutasteridu semenem.

Tamsulosin
Studie obecné toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka jiné než to, které
odpovídá farmakologickým vlastnostem tamsulosinu.

Ve studiích kancerogenity na potkanech a myších zvyšoval tamsulosin-hydrochlorid incidenci
proliferativních změn prsní žlázy u samic. Tyto nálezy, které jsou pravděpodobně způsobeny
hyperprolaktinemií a objevují se pouze při vysokých dávkách, nejsou považovány za klinicky významné.


Vysoké dávky tamsulosin-hydrochloridu vedou k reverzibilnímu snížení fertility u samců potkanů, což je
pravděpodobně způsobeno změnami obsahu semene nebo poruchou ejakulace. Účinky tamsulosinu na
počet spermií a jejich funkci nebyly hodnoceny.
Podávání tamsulosin-hydrochloridu březím samicím potkanů a králíků ve vyšších než terapeutických
dávkách neprokázalo žádné poškození plodu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam všech pomocných látek

Složení tvrdé tobolky
Víčko tobolky:
Hypromelosa
Karagenan
Chlorid draselný
Oxid titaničitý (E171)
Oranžová žluť) (E110)
Červený oxid železitý (E172)

Tělo tobolky:
Hypromelosa
Karagenan
Chlorid draselný
Oxid titaničitý (E171)
Černý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)

Složení měkké tobolky obsahující dutasterid:
Monocaprylokaprát glycerolu (typ-I)
Butylhydroxytoluen (E321)

Měkká tobolka
Želatina
Glycerol
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)

Složení granulek s obsahem tamsulosin-hydrochloridu
Mikrokrystalická celulosa
Mastek
Kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu 1: 1 30% disperze (obsahuje 0,7% laurylsulfátu
sodného a 2,3% polysorbátu 80)
Triacetin
Kalcium-stearát

Potisk (černý inkoust)
Šelak
Černý oxid železitý (E172)
Hydroxid draselný


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.


6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Dutasterid/Tamsulosin Aurovitas tvrdé tobolky jsou dostupné v průhledných PVC/PVdC-Al blistrech a
bílých neprůhledných HDPE lahvičkách s polypropylenovým vroubkovaným uzávěrem (tj. šroubovací
uzávěr) s indukční těsnicí vložkou.

Velikosti balení
Blistrová balení: 7, 30, 50 a 90 tvrdých tobolek.
HDPE lahvičky: 30, 90 a 500 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být dostupné všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházen s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aurovitas, spol. s r.o.
Karlovarská 161 00 Praha
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/165/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7. 8.
10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 10.