Dormicum Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce po intramuskulárním podání
Absorpce midazolamu ze svalové tkáně je rychlá a kompletní. Maximálních plazmatických
koncentrací je dosaženo během 30 minut. Absolutní biologická dostupnost po intramuskulární
injekci je přes 90 %.
Absorpce po rektálním podání
Po rektálním podání je midazolam absorbován rychle. Maximální plazmatické koncentrace je
dosaženo během 30 minut. Absolutní biologická dostupnost po rektálním podání je přibližně
50 %.
Distribuce
Po intravenózním podání vykazuje časový průběh plazmatických koncentrací jednu nebo dvě
oddělené fáze dispozice látky. Distribuční objem, vypočítaný za rovnovážných podmínek,
kolísá mezi 0,7 - 1,2 l/kg. Midazolam je z 96 % až 98 % vázán na plazmatické bílkoviny.
Hlavním vazebným proteinem je albumin. Midazolam pomalu a nesignifikantně přestupuje do
cerebrospinální tekutiny. U člověka byl také prokázán pomalý přestup midazolamu přes
placentu do fetálního oběhu. Malá množství midazolamu jsou detekována i v mateřském
mléce. Midazolam není substrátem glykoproteinu P.
Biotransformace
Midazolam je téměř úplně eliminován biotransformací. Frakce dávky extrahovaná játry byla
stanovena na 30 – 60 %. Midazolam je hydroxylován izoenzymy cytochromu P450 CYP3Aa CYP3A5 a jeho hlavním metabolitem v moči i v plazmě je 1’-hydroxymidazolam (také
označovaný jako -hydroxymidazolam). Plazmatické koncentrace 1’-hydroxymidazolamu
představují kolem 12 % plazmatických koncentrací původní mateřské sloučeniny. 1’-
hydroxymidazolam je farmakologicky aktivní, ale s jen minimálním přispěním k celkovému
efektu intravenózního midazolamu (kolem 10 %). Po opakovaném podání midazolamu
v doporučených dávkách nedochází k indukci lék metabolizujících enzymů.
Eliminace
U mladých zdravých dobrovolníků se eliminační poločas midazolamu pohybuje v rozmezí od
1,5 do 2,5 hodiny. Eliminační poločas metabolitu je kratší než 1 hodina; proto po podání
midazolamu koncentrace mateřské sloučeniny a hlavního metabolitu klesají paralelně.
Plazmatická clearance midazolamu je v rozmezí 300 - 500 ml/min. Metabolity midazolamu
jsou vylučovány hlavně renální cestou (60 – 80 % podané dávky) jako glukuronid 1’-
hydroxymidazolam. Méně než 1 % midazolamu se močí vyloučí v nezměněné podobě.
Kinetika eliminace midazolamu podávaného i.v. infuzí se neliší od hodnot stanovených po
podání bolusu.
Farmakokinetika ve zvláštních populacích pacientů
Starší pacienti
U pacientů starších 60 let se eliminační poločas může prodloužit až 4krát.
Děti
Velikost rektální absorpce u dětí je podobná jako u dospělých, ale biologická dostupnost je
nižší (5 – 18 %). Eliminační poločas po intravenózním podání a rektálním podání u dětí ve
věku 3 - 10 let je kratší než u dospělých (1 - 1,5 h). Tento rozdíl vyplývá ze zvýšené
metabolické clearance u dětí.
Novorozenci
Eliminační poločas u novorozenců je prodloužen v průměru na 6 – 12 hodin pravděpodobně
jako důsledek nezralosti jater a clearance je snížena (viz bod 4.4). U novorozenců s poruchou
funkce jater a ledvin v důsledku asfyxie je riziko vytváření neočekávaně vysokých sérových
koncentrací midazolamu způsobené významně sníženou a variabilní clearance.
Obézní pacienti
U pacientů s nadváhou je průměrný poločas delší než u pacientů neobézních (5,9 versus 2,hodiny). Je to výsledek průměrně 50% zvýšení distribučního objemu ve vztahu k celkové
tělesné hmotnosti. Clearance se nijak signifikantně u obézních a neobézních pacientů neliší.
Pacienti s poruchou funkce jater
V porovnání se zdravými dobrovolníky může být clearance u cirhotických pacientů snížena a
eliminační poločas může být prodloužen (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika nenavázaného midazolamu není u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
změněna. Farmakologicky mírně aktivní hlavní metabolit midazolamu glukuronid 1’-
hydroxymidazolam, který je vylučován ledvinami, se u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin kumuluje. Tato kumulace vede k prodloužené sedaci. Midazolam má být proto podáván
s opatrností.

Pacienti v kritickém stavu
Eliminační poločas midazolamu je u kriticky nemocných pacientů prodloužen až 6x.
Pacienti se srdeční insuficiencí
U pacientů s kongestivním srdečním selháním je ve srovnání se zdravými subjekty eliminační
poločas delší (viz bod 4.4).