DORMICUM - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dormicum 5 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje midazolamum 5 mg ve formě midazolami hydrochloridum.
Jedna ampulka o objemu 1 ml obsahuje midazolamum 5 mg.
Jedna ampulka o objemu 10 ml obsahuje midazolamum 50 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: sodík (max. 2,61 mg/ml).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok
Popis přípravku: čirý, bezbarvý až nažloutlý roztok prakticky prostý částic

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Midazolam je krátkodobě působící hypnotikum, které se používá v následujících indikacích:
U dospělých
- k navození sedace při zachovaném vědomí před a v průběhu diagnostického nebo
terapeutického zákroku s nebo bez lokální anestezie
- při anestezii
- jako premedikace před úvodem do anestezie
- k navození anestezie
- jako zahajovací nebo sedativní složka při kombinované anestezii
- k sedaci na jednotkách intenzívní péče.

U dětí
- k navození sedace při zachovaném vědomí před a v průběhu diagnostického nebo
terapeutického zákroku s nebo bez lokální anestezie
- při anestezii
- jako premedikace před úvodem do anestezie
- k sedaci na jednotkách intenzívní péče.

4.2 Dávkování a způsob podání

Standardní dávkování:
Midazolam je účinné sedativum vyžadující titraci a pomalé podávání. Titrace je přísně
doporučována k bezpečnému dosažení požadované úrovně sedace, která odpovídá klinické
potřebě, fyzickému stavu, věku pacienta a souběžné medikaci. U pacientů nad 60 let,
oslabených, chronicky nemocných a dětí je třeba dávku stanovit opatrně, se zřetelem na
možné rizikové faktory u daného pacienta. Standardní dávkování je uvedeno v následující
tabulce a další detaily v následujícím textu.
Tabulka 1: Standardní dávkování
Indikace Dospělí do let
Dospělí nad let, oslabení či
chronicky
nemocní
Děti
Sedace (při
zachovaném
vědomí)
i.v.
Iniciální dávka:
– 2,5 mg
Titrační dávka:
mg
Celková dávka:
3,5 – 7,5 mg
i.v.
Iniciální dávka:
0,5 – 1 mg
Titrační dávka: 0,- 1 mg
Celková dávka: do
3,5 mg
i.v. – pacienti od 6 měsíců do 5 let
Iniciální dávka: 0,05 – 0,1 mg/kg
Celková dávka: do 6 mg
i.v. – pacienti od 6 do 12 let
Iniciální dávka: 0,025 – 0,05 mg/kg
Celková dávka: do 10 mg
rektální aplikace u dětí nad 6 měsíců
0,3 – 0,5 mg/kg
i.m. u dětí od 1 do 15 let
0,05 – 0,15 mg/kg
Premedikace
před anestezií
i.v.
– 2 mg
opakovaně

i.m.
0,07 – 0,mg/kg
i.v.
Iniciální dávka:
0,5 mg
V případě potřeby
zvyšovat pomalou
titrací

i.m.
0,025 – 0,mg/kg
rektální aplikace u dětí nad 6 měsíců
0,3 – 0,5 mg/kg
i.m. u dětí od 1 do 15 let
0,08 – 0,2 mg/kg
Úvod do
anestezie
i.v.
0,15 – 0,mg/kg (0,3 –
0,35 bez
premedikace)
i.v.
0,05 – 0,15 mg/kg
(0,15 – 0,3 bez
premedikace)

Sedativní
složka
v kombinované
anestezii
i.v.
intermitentně
0,03 – 0,mg/kg nebo
kontinuální
infuze 0,03 –
0,1 mg/kg/h
i.v.
dávky nižší než
doporučované pro
dospělé do 60 let

Sedace na
jednotkách
intenzivní péče
i.v.
Nasycovací dávka: 0,03 – 0,3 mg/kg
v dílčích dávkách po 1 – 2,5 mg
Udržovací dávka: 0,03 – 0,i.v. u novorozenců s gestačním
věkem do 32 týdnů
0,03 mg/kg/h
i.v. u novorozenců s gestačním
mg/kg/h věkem nad 32 týdnů a u dětí do měsíců
0,06 mg/kg/h
i.v. u dětí nad 6 měsíců
Nasycovací dávka: 0,05 – 0,2 mg/kg
Udržovací dávka: 0,06 – 0,mg/kg/h

DÁVKOVÁNÍ PŘI SEDACI SE ZACHOVANÝM VĚDOMÍM
Pro sedaci se zachovaným vědomím před diagnostickými či chirurgickými intervencemi je
midazolam podáván intravenózně. Velikost dávky je individuální a musí být titrována.
Neměla by být aplikována rychle, či formou jednoho bolusu. Nástup sedace může být
individuálně rozdílný, v závislosti na fyzickém stavu pacienta a konkrétním způsobu
dávkování (například rychlosti podání a množství podané látky). V případě nutnosti mohou
být dle individuální potřeby aplikovány dávky další. Midazolam začíná působit přibližně za
minuty po aplikaci a maximálního účinku je dosaženo za 5 - 10 minut.
Dospělí:
Intravenózní injekce by měla být podávána pomalu (přibližně rychlostí 1 mg za 30 sekund).
U dospělých pacientů do 60 let věku je doporučovaná počáteční dávka 2 - 2,5 mg, podaných
- 10 minut před začátkem výkonu. Pokud je třeba, mohou být dále podány další dávky po
mg. Průměrná celková dávka se pohybuje v rozmezí 3,5 – 7,5 mg. Celková dávka vyšší než
mg obvykle nebývá nutná.
U pacientů starších 60 let a oslabených či chronicky nemocných pacientů musí být počáteční
dávka snížena na 0,5 – 1,0 mg a podána 5-10 minut před začátkem výkonu. V případě potřeby
mohou být podány další dávky po 0,5 – 1 mg. Protože u těchto pacientů může být maximální
účinek dosažen pomaleji, dodatečné dávky midazolamu by měly být titrovány velmi pomalu a
opatrně. Celková dávka obvykle nepřesahuje 3,5 mg.
Děti:
Intravenózní podání: Dávku midazolamu je nutno pomalu titrovat až k dosažení
požadovaného klinického účinku. Aplikace počáteční dávky by měla trvat 2-3 minuty. Dále je
třeba počkat dalších 2-5 minut a zhodnotit dosavadní účinek midazolamu. Pokud je sedace
nedostatečná, pokračuje se titrováním po malých dávkách až k dosažení požadovaného
stupně. Dětem mladším 5 let je obvykle nutné podat výrazně vyšší dávky (mg/kg) než dětem
starším a dospívajícím.

• Pediatričtí pacienti mladší než 6 měsíců: děti mladší než 6 měsíců jsou zvláště citlivé
k obstrukci dýchacích cest a hypoventilaci. Z tohoto důvodu není použití sedace při
zachovaném vědomí u dětí mladších 6 měsíců doporučováno.
• Pediatričtí pacienti ve věku od 6 měsíců do 5 let: Iniciální dávka je 0,05 – 0,1 mg/kg;
k dosažení požadovaného výsledku může být zapotřebí celková dávka až do
0,6 mg/kg, ale neměla by překročit 6 mg. S vyššími dávkami může být spojena
prodloužená sedace a riziko hypoventilace.
• Pediatričtí pacienti od 6 do 12 let: Počáteční dávka je 0,025 – 0,05 mg/kg; celková
dávka může být zvýšena až do 0,4 mg/kg, ale maximálně do 10 mg. S vyššími
dávkami je spojen výskyt prolongované sedace a riziko hypoventilace.
• Pediatričtí pacienti od 12 do 16 let: Dávkování je stejné jako u dospělých.

Rektální aplikace: celková dávka midazolamu se obvykle pohybuje od 0,3 do 0,5 mg/kg.
Rektální podání roztoku z ampule se uskutečňuje pomocí plastového aplikátoru, upevněného
na stříkačce. Jestliže je objem podávané látky příliš malý, může být doplněn vodou
do celkového množství 10 ml. Celková dávka by měla být podána najednou, aby se předešlo
opakované rektální aplikaci. Tento způsob aplikace není doporučován u dětí do 6 měsíců,
protože není k dispozici dostatečné množství informací u této věkové kategorie.

Intramuskulární podání: používané dávky se pohybují v rozmezí od 0,05 do 0,15 mg/kg.
Celková dávka větší než 10 mg není obvykle nutná. Tento způsob podání by měl být používán
jen ve výjimečných případech. Protože je i.m. podání bolestivé, je preferována rektální
aplikace.

U dětí vážících méně než 15 kg nejsou doporučovány roztoky midazolamu o koncentracích
nad 1 mg/ml, vyšší koncentrace by měly být naředěny na koncentraci 1 mg/ml.

DÁVKOVÁNÍ PŘI ANESTEZII

PREMEDIKACE
Premedikace midazolamem krátce před zákrokem vyvolává sedaci (navození ospalosti či
netečnosti, snížení obávaného napětí) a vede k eliminaci nepříjemných vzpomínek
na předoperační období. Přípravek Dormicum může být také podán v kombinaci
s anticholinergiky. V této indikaci se aplikuje i.v. nebo hluboko intramuskulárně, do velkého
svalu, 20 - 60 minut před zahájením anestezie, nebo u dětí výhodněji rektální cestou
(viz dále). Po podání premedikace je nutné důkladné a nepřetržité sledování pacienta, protože
existuje interindividuální rozdílnost v efektu látky a mohou se objevit příznaky
z předávkování.
Dospělí:
K předoperační sedaci a eliminaci nepříjemných vzpomínek na předoperační období bývá
doporučována u dospělých v dobré fyzické kondici (ASA - hodnocení fyzického stavu I & II)
a ve věku do 60 let dávka 1 – 2 mg i.v. opakovaná dle potřeby nebo 0,07 - 0,1 mg/kg
intramuskulárně. Dávka musí být redukována a individualizována u starších 60 let,
oslabených a chronicky nemocných pacientů. Doporučená iniciální i.v. dávka je 0,5 mg, která
by měla být podle potřeby pomalu dotitrována. Při i.m. podání je doporučována dávka
0,025 - 0,05 mg/kg. V případě konkomitantního podávání narkotik by dávka midazolamu
měla být snížena. Obvyklá dávka je 2-3 mg.
Pediatričtí pacienti:
Novorozenci a děti mladší 6 měsíců:
Použití u dětí mladších 6 měsíců se nedoporučuje, neboť v této věkové skupině je k dispozici
pouze omezené množství údajů.
Děti starší 6 měsíců:
Rektální aplikace: Celková dávka midazolamu se obvykle pohybuje od 0,3 do 0,5 mg/kg a
měla by být podána 15 - 30 minut před zahájením anestezie. Roztok se aplikuje rektálně
za pomoci plastického aplikátoru připevněného ke stříkačce. Pokud je množství podávané
látky příliš malé, může být doplněno vodou do celkového objemu 10 ml.

Intramuskulární podání: Protože je nitrosvalová injekce bolestivá, měla by být používána jen
ve výjimečných případech. Rektální aplikace je výhodnější. Ale dávky midazolamu od 0,do 0,2 mg/kg, podané intramuskulárně, jsou efektivní a bezpečné. U dětí ve věku 1 - 15 let se
podávají dávky midazolamu, které jsou ve vztahu k tělesné hmotnosti proporcionálně vyšší
než u dospělých.

U dětí s tělesnou hmotností menší než 15 kg není doporučován roztok midazolamu o vyšší
koncentraci než 1 mg/ml. Vyšší koncentrace je nutno na tuto hodnotu naředit.

NAVOZENÍ ANESTEZIE

Dospělí

Individuální odpověď na podání midazolamu, před podáním dalších anestetik, při úvodu
do anestezie je různá. K dosažení žádoucího efektu musí být dávka titrována v závislosti
na věku a klinickém stavu pacienta. Pokud je midazolam používán před nebo v kombinaci
s dalšími intravenózně či inhalačně podávanými látkami k indukci anestezie, iniciální dávka
všech použitých látek by měla být signifikantně redukována – obvyklá iniciální dávka
jednotlivých látek by měla být v tomto případě snížena na 25 %. Požadované úrovně
anestezie se dosahuje postupnou titrací. Intravenózní indukční dávka midazolamu by měla být
podávána pomalu a v dílčích množstvích. Každé takové dílčí množství (maximálně 5 mg) je
třeba podávat 20 - 30 sekund, a to v intervalu 2 minut.
• U premedikovaných dospělých pacientů do 60 let je obvykle dostatečná intravenózní
dávka od 0,15 do 0,2 mg/kg. U nepremedikovaných dospělých pacientů pod 60 let
může být dávka vyšší (0,3 - 0,35 mg/kg intravenózně). Pokud nedojde ke kompletní
indukci anestezie, může být přidáno množství midazolamu odpovídající asi 25 %
iniciální dávky, popřípadě je navození anestezie dokončeno inhalačními anestetiky.
U rezistentních případů je možné použít až 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti, ale takto
vysoké dávky prodlužují ukončení anestezie.
• U premedikovaných dospělých nad 60 let, oslabených či chronicky nemocných
pacientů by dávka měla být významně snížena, např. až na 0,05 – 0,15 mg/kg, podává
se intravenózně v průběhu 20 až 30 vteřin a účinek nastává po 2 minutách.
Nepremedikovaní dospělí pacienti nad 60 let obvykle potřebují k navození anestezie
dávku vyšší, je doporučováno iniciálně podat 0,15 – 0,3 mg/kg. Nepremedikovaní
pacienti se závažným systémovým onemocněním či jiným oslabením potřebují
k indukci anestezie dávky nižší. Postačí iniciálně 0,15 – 0,25 mg /kg.

SEDATIVNÍ SLOŽKA PŘI KOMBINOVANÉ ANESTEZII

Dospělí
Midazolam může být použit i jako sedativní komponenta v kombinované anestezii jedním
z následujících způsobů: buď formou intermitentních malých intravenózních dávek
(v rozmezí od 0,03 do 0,1 mg/kg), nebo kontinuální intravenózní infuzí (0,03 – 0,1 mg/kg/h)
typicky v kombinaci s analgetiky. Dávka a intervaly mezi dávkami se různí podle pacientovy
individuální reakce. U dospělých nad 60 let, oslabených a chronicky nemocných pacientů jsou
udržovací dávky nižší.

SEDACE NA JEDNOTKÁCH INTENZIVNÍ PÉČE

Požadovaného stupně sedace se dosahuje postupnou titrací midazolamu, po které následuje
kontinuální i.v. infuze nebo intermitentní bolusové podávání s přihlédnutím ke klinické
potřebě, tělesnému stavu, věku pacienta a souběžné medikaci (viz bod 4.5).
Dospělí
Úvodní i.v. dávka (0,03 – 0,3 mg/kg) by měla být podávána pomalu a postupně – v dílčích
množstvích. Každou dílčí dávku (1- 2,5 mg) je třeba podávat 20 - 30 sekund ve 2minutových
intervalech. U pacientů s hypovolémií, vazokonstrikcí nebo hypotermií by se měla úvodní
dávka snížit nebo se může i vynechat. Pokud je midazolam podáván zároveň s účinnými
analgetiky, mělo by být analgetikum podáno jako první, aby mohl být midazolam postupně
titrován až na vrcholu sedace způsobené analgetikem.
Intravenózní udržovací dávka midazolamu se pohybuje v rozmezí 0,03 - 0,2 mg/kg/h.
U pacientů s hypovolémií, vazokonstrikcí nebo hypotermií by se měla udržovací dávka
redukovat. Úroveň sedace je třeba pravidelně sledovat. U dlouhodobé sedace se může
rozvinout tolerance a dávky se musí zvyšovat.
Novorozenci a děti do 6 měsíců
Novorozencům s gestačním věkem 32 týdnů a nižším se podává midazolam ve formě
kontinuální i.v. infuze o rychlosti 0,03 mg/kg/h (0,5 g/kg/min). Novorozencům s gestačním
věkem vyšším než 32 týdnů a dětem do 6 měsíců se podává midazolam ve formě i.v.
kontinuální infuze o rychlosti 0,06 mg/kg/h (1 g/kg/min).
Úvodní i.v. dávka se u předčasně narozených dětí, novorozenců a dětí do 6 měsíců
nedoporučuje, ale v prvních několika hodinách podávání může být infuze midazolamu
k dosažení terapeutických plazmatických hladin zrychlena. Především po prvních
24 hodinách aplikace by měla být rychlost infuze často a pečlivě kontrolována a popřípadě
snižována tak, aby byly podávány co možná nejnižší účinné dávky a bylo tak sníženo
nebezpečí lékové kumulace.
Je nutné pečlivě monitorovat dýchání a saturaci kyslíkem.
Děti nad 6 měsíců
K navození požadovaného klinického účinku se podává úvodní intravenózní dávka
0,05 - 0,2 mg/kg u intubovaných a ventilovaných pediatrických pacientů pomalu po dobu
minimálně 2 – 3 minut. Midazolam nesmí být aplikován intravenózně rychle. Po úvodní
dávce následuje kontinuální intravenózní infuze o rychlosti 0,06 – 0,12 mg/kg/h
(1 - 2 μg/kg/min). Pokud je třeba, rychlost infuze může být snížena nebo zvýšena (přibližně
až o 25 %), nebo může být ke zvýšení či udržení požadovaného účinku přidána další i.v.
dávka midazolamu.
Pokud je midazolam podáván hemodynamicky nestabilním pacientům, musí být obvyklá
úvodní dávka titrována po malých dílčích dávkách za pečlivé monitorace hemodynamického
stavu (například sledování případného rozvoje hypotenze). Tito pacienti jsou také citliví
na možnou depresi dechu způsobenou midazolamem a vyžadují proto pečlivé sledování
respiračních funkcí a kyslíkové saturace.
U nedonošených dětí, novorozenců a dětí s tělesnou hmotností do 15 kg není doporučován
roztok midazolamu o koncentraci vyšší než 1mg/ml; vyšší koncentrace musí být
na požadovanou úroveň 1 mg/ml naředěny.

Použití u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin může být podání přípravku Dormicum
doprovázeno prohloubenou a prodlouženou sedací i s možnou klinicky významnou respirační a
kardiovaskulární depresí. Aby bylo dosaženo požadovaného účinku, má se přípravek Dormicum
této populaci pacientů pečlivě dávkovat a titrovat. U pacientů s poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu < 10 ml/min) je farmakokinetika nenavázaného midazolamu po
jednorázové i.v. dávce podobná jako u zdravých dobrovolníků. U pacientů na jednotkách
intenzivní péče (JIP) však po dlouhodobé infuzi průměrná doba trvání sedativního účinku u
pacientů s renálním selháním byla mnohem vyšší, s největší pravděpodobností v důsledku
kumulace α-hydroxymidazolam glukuronidu.
Pro pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), kteří
dostávali midazolam pro navození anestezie, nejsou k dispozici žádné specifické údaje.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater se snižuje clearance i.v. podávaného midazolamu a
následně dochází ke zvýšení terminálního poločasu. Proto mohou být klinické účinky zesílené
a mohou trvat déle. Potřebnou dávku midazolamu může být nutné snížit a titrovat pro
dosažení požadovaného účinku. Je třeba zajistit řádné monitorování vitálních funkcí pacienta
(viz bod 4.4).
Pediatričtí pacienti
Viz výše a bod 4.4.
Návod k použití
Přípravek Dormicum v ampulích je určen k jednorázovému použití.
Návod na ředění léčivého přípravku před podáváním, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Dormicum je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na léčivou látku,
benzodiazepiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Tento přípravek nesmí být používán k sedaci se zachovaným vědomím u pacientů se
závažným respiračním selháním či s akutní dechovou depresí.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek podléhá ustanovení zákona o návykových látkách.
Midazolam smí podávat pouze zkušený lékař na pracovišti, které je plně vybaveno zařízením
pro monitorování a podporu dýchacích a kardiovaskulárních funkcí pacienta a má k dispozici
personál speciálně vyškolený v rozpoznávání a postupech léčby očekávaných nežádoucích
účinků zahrnujících respirační a srdeční resuscitaci. Byly hlášeny závažné kardiorespirační
nežádoucí účinky. Mohou zahrnovat respirační depresi, apnoe, respirační a/nebo srdeční
zástavu. Takové život ohrožující situace jsou častější, pokud je injekce aplikována příliš
rychle nebo pokud je podána příliš velká dávka (viz bod 4.8).
Při navození sedace se zachovaným vědomím u pacientů s poruchami dýchání je třeba
postupovat se zvláštní opatrností.
Benzodiazepiny se nedoporučují k primární léčbě psychotického onemocnění.

Pediatričtí pacienti do 6 měsíců jsou zvláště citliví k obstrukci dýchacích cest a hypoventilaci,
proto je nutná titrace dílčími dávkami do dosažení klinického efektu a pečlivé sledování
dýchání a saturace kyslíkem.
Pokud je midazolam používán k premedikaci, je nutné odpovídající sledování pacienta po
podání látky, protože existuje individuální citlivost a mohou se objevit příznaky
z předávkování.
Zvláštní pozornost je nutno věnovat pacientům s vysokým rizikem:
- dospělým nad 60 let
- chronicky nemocným či oslabeným pacientům, například:
- pacientům s chronickou respirační insuficiencí;
- pacientům s chronickým renálním selháváním, poruchou
jaterních (u pacientů s těžkou poruchou funkce jater mohou
benzodiazepiny navodit nebo zhoršit encefalopatii) či kardiálních
funkcí;
- pediatrickým pacientům, zvláště s kardiovaskulární nestabilitou.
Těmto vysoce rizikovým pacientům se musí podávat dávky nižší (viz bod 4.2) a musí být
kontinuálně monitorováni, aby byly v případě potřeby zachyceny časné známky alterace
vitálních funkcí.

Podobně jako u jiných látek, které tlumí funkce centrálního nervového systému a/nebo mají
myorelaxační účinky, je potřeba postupovat obzvláště opatrně při podávání midazolamu
pacientům s myastenií gravis.

Tolerance
Při používání midazolamu k dlouhodobé sedaci na jednotkách intenzivní péče (JIP) je
popisován určitý pokles jeho účinnosti.
Závislost
Pokud provádíme déletrvající sedaci pacientů na JIP, musíme mít na paměti, že může dojít
k rozvoji fyzické závislosti. Riziko se zvyšuje s rostoucí dávkou a dobou trvání léčby a rovněž
je vyšší u pacientů s anamnézou zneužívání alkoholu a/nebo drog (viz bod 4.8).
Abstinenční příznaky
Pokud se rozvine fyzická závislost během prolongované léčby midazolamem na JIP, je náhlé
ukončení terapie spojeno s abstinenčními příznaky. Mohou se objevit bolesti hlavy, průjem,
bolest svalů, extrémní úzkost, tenze, poruchy spánku, neklid, zmatenost, podrážděnost, změny
nálady, halucinace a křeče. V závažných případech mohou nastat následující příznaky:
depersonalizace, parestezie, přecitlivělost na světlo, hluk a tělesný kontakt. Protože riziko
abstinenčních příznaků je větší po náhlém přerušení léčby, doporučuje se postupné snižování
dávky.
Amnézie
Při terapeutických dávkách může nastat anterográdní amnézie, přičemž riziko se u vyšších
dávek zvyšuje (často je tento efekt velice žádoucí, například před a při chirurgickém nebo
diagnostickém výkonu), její trvání je přímo úměrné velikosti dávky. Prolongovaná amnézie
může způsobit problémy hlavně u ambulantních pacientů, kteří bývají po zákroku propouštěni
domů. Pokud byl pacientům podán midazolam parenterálně, mají být odesíláni domů pouze s
doprovodem.
Paradoxní reakce
Při podávání midazolamu byly popisovány paradoxní reakce jako například neklid,
agitovanost, podrážděnost, mimovolní pohyby (včetně tonicko/klonických křečí a svalového
třesu), hyperaktivita, hostilita, bludy, vztek, agresivita, úzkost, noční můry, halucinace,
psychózy, nevhodné chování a jiné nežádoucí účinky na chování, paroxysmální podrážděnost
a útočnost. Tyto příznaky se mohou objevit po vyšších dávkách a/nebo po příliš rychlé
aplikaci léku. Větší náchylnost k takovým reakcím byla pozorována u dětí a starších pacientů.
Pokud by to nastalo, je nutné zvážit vysazení přípravku.
Odlišná eliminace midazolamu
Eliminace midazolamu z organizmu může být alterována u pacientů, kteří užívají léky
inhibující či indukující cytochrom CYP3A4. U těchto pacientů je zapotřebí náležitě upravit
dávku midazolamu (viz bod 4.5).
Eliminace léku může být také zpomalena u pacientů s jaterní dysfunkcí, nízkým srdečním
výdejem a u novorozenců (viz bod 5.2).
Spánková apnoe
Midazolam v injekční formě má být u pacientů se syndromem spánkové apnoe používán
s extrémní opatrností a pacienti musí být pravidelně sledováni.
Předčasně narozené děti a novorozenci
Pokud je prováděna sedace u neintubovaných pacientů, je nutno věnovat zvýšenou pozornost
možnému rozvoji apnoe. Vyžaduje se pečlivé sledování dýchání a saturace kyslíkem.
Vyhýbáme se rychlé aplikaci léku u novorozenců. U novorozených dětí mívají některé orgány
sníženou funkci a/nebo jsou ještě nezralé, a proto jsou více vulnerabilní k hlubokému a/nebo
prodlouženému účinku midazolamu na respiraci. U pediatrických pacientů s kardiovaskulární
nestabilitou byly popsány nežádoucí hemodynamické účinky; je nutno se vyvarovat rychlé
aplikaci léku v této populaci pacientů.
Pediatričtí pacienti mladší 6 měsíců
U této populace je navození sedace midazolamem indikováno pouze na JIP.
Pediatričtí pacienti mladší 6 měsíců jsou obzvláště vulnerabilní k obstrukci dýchacích cest a
hypoventilaci, proto je k navození klinického účinku nezbytně nutná titrace po malých
dávkách a pečlivé monitorování respiračních funkcí a saturace kyslíkem (viz výše, odstavec
Předčasně narozené děti a novorozenci).
Konkomitantní užívání alkoholu / látek tlumících CNS
Současného použití midazolamu spolu s alkoholem a/nebo látkami tlumícími CNS je třeba se
vyvarovat. Při konkomitantním užití může dojít ke zvýšení klinického účinku midazolamu,
což může zahrnovat závažnou sedaci, která může mít za následek bezvědomí, klinicky
relevantní respirační a/nebo kardiovaskulární depresi nebo úmrtí (viz bod 4.5).

Rizika plynoucí ze současné terapie s opioidy
Současné používání přípravku Dormicum a opioidů může vést k sedaci, respirační depresi,
kómatu a úmrtí. Vzhledem těmto rizikům je současné předepisování sedativ, jako jsou
benzodiazepiny nebo jim podobné látky (jako přípravek Dormicum), spolu s opioidy
vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby. V případě rozhodnutí
předepsat Dormicum současně s opioidy, je nutné předepsat nejnižší účinnou dávku na
nejkratší možnou dobu léčby (viz také obecné doporučení dávkování v bodě 4.2).
Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a
sedace. V této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich ošetřovatele,
aby o těchto symptomech věděli (viz bod 4.5).
Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog
U pacientů s anamnézou abúzu alkoholu nebo drog je třeba se podávání midazolamu i jiných
benzodiazepinů vyvarovat.
Kritéria pro propuštění z nemocnice
Po aplikaci midazolamu je možné pacienta propustit z nemocnice nebo z ambulance pouze
pokud to doporučí ošetřující lékař a v doprovodu jiné dospělé osoby. Doporučuje se, aby byl
pacient po propuštění doprovázen na cestě domů.

Ampulka o objemu 1 ml:
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné ampulce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Ampulka o objemu 10 ml:
Tento léčivý přípravek obsahuje 26,1 mg sodíku v jedné ampulce, což odpovídá 1,3 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého,
který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce

Midazolam je metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 3A (CYP3A4, CYP3A5).
Inhibitory a induktory CYP3A4 mají potenciál zvyšovat nebo snižovat plazmatickou
koncentraci a následně i účinky midazolamu, tudíž je zapotřebí příslušně upravit potřebnou
dávku.
Není známo, že by midazolam ovlivňoval farmakokinetiku jiných látek.

Při společném podáváni s inhibitory CYP3A mohou být klinické účinky midazolamu silnější
a také déle trvající a může být nutná nižší dávka. Naopak při společném podání s induktory
CYP3A může být účinek midazolamu slabší a trvající kratší dobu a může být nutná vyšší
dávka.
V případě indukce a ireverzibilní inhibice CYP3A (takzvaná mechanism-based
„sebevražedná“ inhibice) může po podání modulátoru CYP3A účinek na farmakokinetiku
midazolamu přetrvávat několik dnů až několik týdnů. Příklady „mechanism-based“ CYP3A
inhibitorů zahrnují antibakteriální látky (např. klarihtromycin, erythromycin, isoniazid); anti-
retrovirové látky (např. inhibitory HIV proteázy, jako je ritonavir (včetně ritonavirem
potencovaných inhibitorů proteázy), delavirdin; blokátory kalciových kanálů (např.
verapamil, diltiazem); inhibitory tyrozinkinázy (např. imatinib, lapatinib, idelalisib); nebo
modulátor estrogenového receptoru raloxifen a některé rostlinné složky (např. bergamotin)).
Ethinylestradiol kombinovaný s norgestrelem nebo gestodenem, používaný jako hormonální
antikoncepce ani grapefruitová šťáva (200 ml) neovlivňovaly, na rozdíl od jiných
„mechanism-based“ inhibitorů, klinicky významnou měrou expozici midazolamu.

Farmakokinetické interakce s inhibitory nebo induktory CYP3A4 se více projevují
při perorálním než při intravenózním užití midazolamu, protože CYP3A4 není omezen pouze
na játra, ale vyskytuje se i ve střevní stěně. Proto je při perorální cestě podání ovlivněna jak
systémová clearance, tak biologická dostupnost, zatímco při parenterální cestě podání je
efektivní pouze změna systémové clearance.
Po jednorázovém i.v. podání midazolamu je v důsledku inhibice CYP3A4 ovlivnění
maximálního klinického efektu malé, i když trvání tohoto účinku může být dlouhodobé.
Po déletrvajícím podávání midazolamu se však zvyšuje rozsah a trvání účinku, pokud dochází
k inhibici CYP3A4.
Nejsou k dispozici žádné studie zabývající se modulováním účinku CYP3A4 z hlediska
farmakokinetiky midazolamu po rektálním a intramuskulárním podání. Lze očekávat, že tyto
interakce budou méně výrazné u rektálního podání než u perorální cesty podání, kdy látka
prochází celým zažívacím traktem. Po i.m. podání by se efekt modulace CYP3A4 neměl
oproti i.v. podání nijak podstatně lišit.
Z těchto důvodů se během užívání midazolamu doporučuje důkladně monitorovat klinické
účinky a vitální funkce, mít na paměti, že se účinky mohou zesilovat a mohou při současném
podání CYP3A4 inhibitoru trvat déle.
Obzvláště u pacientů dostávajících silné inhibitory CYP3A4 např. během intenzivní péče
může mít podávání vysokých dávek nebo déletrvající infuze midazolamu za následek
dlouhodobý hypnotický efekt, zpomalené uzdravení a respirační depresi; úprava dávkování je
proto nutná.
S ohledem na indukci by mělo být uváženo, že indukční proces vyžaduje několik dní
pro dosažení maximálního účinku a několik dní také trvá, než odezní. Na rozdíl od
několikadenní léčby induktorem lze při krátkodobé léčbě očekávat méně zjevné výsledné
interakce s midazolamem. Při užití silných induktorů však relevantní indukci nelze vyloučit
ani při krátkodobé léčbě.

Opioidy
Současné užívání sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky (jako přípravek
Dormicum) spolu s opioidy zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a úmrtí
v důsledku aditivního tlumivého účinku na CNS. Je nutné omezit dávku a délku trvání jejich
současného užívání (viz bod 4.4).

Látky inhibující CYP3A4

Azolová antimykotika

Ketokonazol a vorikonazol zvyšuje plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu 5násobně,
resp. 3-4násobně a terminální poločas zvyšují zhruba 3násobně. Současné parenterální
podávání midazolamu a těchto silných inhibitorů CYP3A4 má být prováděno pouze na JIP
nebo v podobných zařízeních, kde je možné zajistit důkladné monitorování klinického stavu
pacienta a odpovídající lékařskou péči v případě respirační deprese a/nebo prodloužené
sedace. Je zapotřebí zvážit rozložení a přizpůsobení dávky, zejména pokud je podávána více
než jedna i.v. dávka midazolamu. Shodné doporučení platí i pro ostatní azolová antimykotika
(viz dále), neboť i zde byl hlášen zvýšený sedativní účinek v kombinaci s midazolamem
(i když zvýšení bylo menší než u ketokonazolu).

Flukonazol a itrakonazol zvyšují plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu 2-3násobně.
Itrakonazol zvyšuje terminální poločas 2,4násobně, flukonazol jej zvyšuje 1,5násobně.

Posakonazol zvyšuje plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu přibližně 2násobně.

Je třeba mít na paměti, že při perorálním podávání midazolamu může být jeho expozice
mnohonásobně vyšší než ve výše uvedených případech, zejména v případě ketokonazolu,
itrakonazolu a vorikonazolu.

Makrolidová antibiotika

Erythromycin zvyšuje plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu přibližně 1,6- až 2násobně a
současně zvyšuje terminální poločas midazolamu 1,5- až 1,8násobně.

Klarithromycin zvyšuje plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu až 2,5násobně a současně
zvyšuje terminální poločas midazolamu 1,5- až 2násobně.

Doplňující údaje z perorálního podání midazolamu
Telithromycin zvýšil plazmatickou hladinu perorálního midazolamu 6násobně.
Roxithromycin: ačkoli nejsou dostupné údaje týkající se současného podávání roxithromycinu
a i.v. midazolamu, mírný efekt na terminální poločas midazolamu po perorálním užití tablet
(zvýšení o 30 %) naznačuje, že účinky roxithromycinu na i.v. budou méně významné.

Intravenózní anestetika
Rozložení intravenózního midazolamu bylo změněno i intravenózním propofolem (AUC a
poločas se zvýšily 1,6násobně).

Inhibitory proteáz
Sachinavir a ostatní inhibitory proteáz HIV: současné podávání proteázových inhibitorů může
zapříčinit velké zvýšení koncentrace midazolamu. Po současném podání ritonavirem
potencovaného lopinaviru je plazmatická koncentrace intravenózního midazolamu zvýšena
5,4krát, přičemž podobný vzestup se týká i terminálního poločasu. Při současném podávání
parenterálního midazolamu a inhibitorů proteáz HIV je třeba dodržet stejný léčebný postup,
který je popsán výše pro azolová antimykotika (ketokonazol).
Inhibitory HCV proteáz: boceprevir a telaprevir snižují clearance midazolamu. Tento účinek
má za následek 3,4násobné zvýšení AUC midazolamu po i.v. podání a prodloužení
eliminačního poločasu 4násobně.

Doplňující údaje z perorálního podání midazolamu
Na základě údajů pro ostatní CYP3A4 inhibitory lze očekávat, že plazmatická koncentrace
midazolamu bude mnohem vyšší, pokud je midazolam podáván perorálně. Proto by
proteázové inhibitory neměly být užívány současně s perorálně podávaným midazolamem.

Antagonisté H2 receptoru histaminu
Cimetidin zvýšil plazmatické koncentrace midazolamu v rovnovážném stavu o 26 %.

Blokátory vápníkových kanálů
Diltiazem: jednorázová dávka diltiazemu podávaná pacientům podstupujícím bypass
koronární tepny zvýšila plazmatickou koncentraci intravenózního midazolamu přibližně o
25 % a terminální poločas byl prodloužen o 43 %. Po perorálním podání midazolamu byl
pozorován 4násobný vzestup AUC.
Doplňující údaje z perorálního podání midazolamu
Verapamil zvýšil plazmatickou koncentraci perorálně podávaného midazolamu 3násobně.
Terminální poločas midazolamu se prodloužil o 41 %.

Různé látky / rostlinné přípravky
Atorvastatin měl za následek 1,4násobné zvýšení plazmatické koncentrace i.v. midazolamu
při srovnání s kontrolní skupinou.
Intravenózní fentanyl je slabým inhibitorem eliminace midazolamu: AUC a poločas i.v.
midazolamu se v přítomnosti fentanylu zvýšily 1.5násobně.

Doplňující údaje z perorálního podání midazolamu
Nefazodon zvyšuje plazmatickou koncentraci p.o. midazolamu 4,6násobně a současně
zvyšuje jeho terminální poločas 1,6násobně.
Ukázalo se, že inhibitory tyrozinkinázy buď in vitro (imatinib, lapatinib) nebo po perorálním
podání in vivo (idelalisib) jsou potentními inhibitory CYP3A4. Po souběžném podání
idelalisibu se zvýšila expozice perorálního midazolamu průměrně 5,4násobně.
Antagonisté NK1 receptoru aprepitant, netupitant, kasopitant v závislosti na dávce zvyšují
plazmatickou koncentraci p.o. midazolamu až 2,5-3,5násobně a současně zvyšují terminální
poločas zhruba 1,5-2násobně.
U celé řady léků nebo rostlinných přípravků byla pozorována slabá interakce s eliminací
midazolamu s doprovodnými změnami jeho expozice (< 2násobná změna AUC) (bikalutamid,
everolimus, cyklosporin, fluvoxamin, chlorzoxazon simeprevir, propiverin, berberin, který je
také obsažen ve vodilce). Očekává se, že tyto slabé interakce budou po i.v. podání dále
oslabeny.

Látky indukující CYP3A

Rifampicin snižuje plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu přibližně o 60 % po 7 dnech
podávání rifampicinu v dávce 600 mg jednou denně. Terminální poločas je snížen přibližně o
50–60 %.
Tikagrelor je slabým induktorem CYP3A, ale má pouze malé účinky na expozice
intravenózně podávaného midazolamu (-12 %) a 4-hydoxymidazolamu (-23 %).

Doplňující údaje z perorálního podání midazolamu
U zdravých dobrovolníků snižuje rifampicin plazmatickou koncentraci perorálně podávaného
midazolamu až o 96 % a psychomotorické účinky midazolamu tudíž většinou zcela zanikají.

Karbamazepin/fenytoin: opakované podávání dávek karbamazepinu nebo fenytoinu se projeví
až 90% snížením plazmatické koncentrace perorálně podávaného midazolamu a zkrácením
jeho terminálního poločasu o 60 %.
Velmi silná indukce CYP3A4 pozorovaná po mitotanu nebo enzalutamidu měla za následek
hluboký a dlouhotrvající pokles hladin midazolamu u pacientů s nádorovým onemocněním.
AUC perorálně podaného midazolamu klesla na 5 %, respektive 14 % normálních hodnot.
Klobazam a efavirenz jsou slabé induktory metabolismu midazolamu a snižují AUC mateřské
sloučeniny o přibližně 30 %. Vzniká 4-5násobný vzestup poměru aktivního metabolitu (-
hydroxymidazolamu) vůči mateřské sloučenině, ale klinický dopad není známý.
Vemurafenib moduluje CYP izoenzymy a mírně indukuje CYP3A4: podání opakovaných
dávek mělo za následek průměrný pokles expozice perorálního midazolamu o 32 % (až 80 %
u jednotlivých osob).

Rostlinné přípravky a potraviny
Extrakt z kořene třapatky nachové (Echinacea purpurea) snížil plazmatické koncentrace
(AUC) i.v. midazolamu o 20 %, což bylo spojeno s poklesem poločasu o přibližně 42 %.
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) snižuje plazmatickou koncentraci midazolamu
přibližně o 20–40 % a současně zkracuje jeho terminální poločas přibližně o 15–17 %.
Indukční účinek třezalky tečkované na CYP3A4 může být různý a závisí na vlastnostech
extraktu.

Doplňující údaje z perorálního podání midazolamu
Kvercetin (také obsažený v Gingko biloba) a ženšen pravý (Panax ginseng) mají oba slabé
enzym indukující účinky a snížily expozici midazolamu po perorálním podání v rozmezí 30 %.

Kyselina valproová: nelze vyloučit zvýšené koncentrace volného midazolamu způsobené
vytěsněním z vazebných míst plazmatických proteinů kyselinou valproovou, ale klinická
relevance této interakce není známa.
Farmakodynamické interakce
Současné podávání midazolamu a dalších sedativních/hypnotických látek a látek tlumících
funkce CNS včetně alkoholu se pravděpodobně projeví zesílenou sedací a kardiorespirační
depresí.
Příklady zahrnují opioidní deriváty (užívané jako analgetika, antitusika nebo substituční léky),
antipsychotika, ostatní benzodiazepiny užívané jako anxiolytika nebo hypnotika, barbituráty,
propofol, ketamin, etomidat, sedativní antidepresiva, H1-antihistaminika starší generace a
centrálně působící antihypertenziva.
Alkohol může významně zvýšit sedativní účinek midazolamu. V případech podávání
midazolamu je užití alkoholu přísně zakázáno (viz bod 4.4).
Midazolam snižuje minimální alveolární koncentraci (MAC) inhalačních anestetik.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Ke zhodnocení bezpečnosti midazolamu v těhotenství není k dispozici dostatečné množství
údajů.
Studie na zvířatech zatím neprokázaly teratogenitu léku, ale toxické působení na plod bylo
popsáno stejně jako u jiných benzodiazepinů. Bylo popsáno vyšší riziko kongenitálních
malformací související s užíváním benzodiazepinů v průběhu prvního trimestru těhotenství.
Podání vysokých dávek midazolamu v posledním trimestru těhotenství, v průběhu porodu
nebo jako indukční dávka k celkové anestezii při císařském řezu, vedlo k nežádoucím
účinkům na matku i plod (riziko inhalace u matky, nepravidelnosti srdeční frekvence plodu,
hypotonie, zhoršené sání, hypotermie a respirační deprese u novorozenců).
Navíc u dětí narozených matkám, které chronicky užívaly benzodiazepiny v posledním
období těhotenství, se může vyvinout fyzická závislost a v postnatálním období u nich
existuje jisté riziko rozvoje abstinenčních příznaků.
Z těchto důvodů by midazolam měl být během těhotenství užíván, pouze pokud k tomu
existuje vážný důvod. Při císařském řezu by se raději neměl podávat.
Pokud je z jakéhokoliv chirurgického důvodu v blízkosti termínu porodu midazolam
používán, musí být zvážena rizika pro novorozence.

Kojení
Midazolam částečně prostupuje do mateřského mléka. Kojící matky by měly kojení přerušit
po dobu 24 hodin po podání léku.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Schopnost řídit a obsluhovat stroje může být nežádoucím způsobem ovlivněna sedací,
amnézií, sníženou pozorností a zhoršenými svalovými funkcemi. Před aplikací midazolamu
má být pacient poučen, že nesmí řídit dopravní prostředky či obsluhovat stroje, dokud
nedojde ke kompletnímu ústupu působení léku. Lékař určí, kdy bude opět možno tyto aktivity
vykonávat. Doporučuje se, aby byl pacient po propuštění z nemocnice domů doprovázen.

4.8 Nežádoucí účinky

Výskyt následujících nežádoucích účinků byl hlášen (není známo, z dostupných údajů nelze
určit) po injekčním podání midazolamu:

Kategorie četností jsou následující:
Velmi časté (1/10)
Časté (1/100 až <1/10)
Méně časté (1/1000 až <1/100)
Vzácné (1/10000 až <1/1000)
Velmi vzácné (<1/10000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy imunitního systému
Není známo Hypersenzitivita, angioedém, anafylaktický
šok

Psychiatrické poruchy
Není známo Stav zmatenosti, dezorientace, poruchy emocí
a nálady

Změny libida

Neklid, podrážděnost, hyperaktivita,
nervozita, noční můry, abnormální sny,
halucinace, psychózy

Agitovanost*, hostilita*, záchvaty vzteku*,
úzkost*, agresivita*, neadekvátní chování*
paroxysmální vzrušení*

Fyzická závislost na léku a syndrom
z vysazení léku

Abúzus byl hlášen u osob užívajících více
návykových látek.
Poruchy nervového systému
Není známo Sedace (prodloužená a pooperační), snížená
bdělost, somnolence, bolest hlavy, závrať,
ataxie, trvání je přímo související s podanou
dávkou
Byly hlášeny křeče u předčasně narozených
dětí i novorozenců narozených v termínu.
Křeče po vysazení léku
Mimovolní pohyby (včetně tonicko-
klonických pohybů a svalového třesu)*,
hyperaktivita*
Anterográdní amnézie**, trvání je přímo
související s podanou dávkou

Srdeční poruchy
Není známo Srdeční zástava, bradykardie
Cévní poruchy
Není známo Hypotenze, vazodilatace, tromboflebitida,
trombóza
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Není známo Respirační deprese, apnoe, dechová zástava,
dyspnoe, laryngospasmus, škytavky
Gastrointestinální poruchy
Není známo Nauzea, zvracení, zácpa, sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo Vyrážka, kopřivka, pruritus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace


Není známo Únava, erytém a bolest v místě injekce
Poranění, otravy a procedurální komplikace


Není známo Pády a zlomeniny***
Sociální okolnosti
Není známo Napadení*

*Tyto paradoxní reakce byly hlášeny především u dětí a starších pacientů (viz bod 4.4).
**Anterográdní amnézie může být přítomna ještě na konci procedury a v ojedinělých
případech byla hlášena i prodloužená amnézie (viz bod 4.4).
***Riziko pádů a zlomenin se zvyšuje u pacientů užívajících současně sedativa (včetně
alkoholických nápojů) a u starších pacientů.
Závislost: Používání midazolamu může i v terapeutických dávkách vést ke vzniku fyzické
závislosti. Po déletrvajícím i.v. podávání může být ukončení léčby resp. náhlé ukončení
podávání provázeno rozvojem abstinenčních příznaků, včetně křečí (viz bod 4.4). Byly
hlášeny případy abúzu.
Objevily se závažné kardiorespirační nežádoucí účinky. Život ohrožující komplikace jsou
pravděpodobnější u dospělých nad 60 let a u pacientů s preexistující respirační insuficiencí
nebo narušenými srdečními funkcemi, a to hlavně po příliš rychlé aplikaci injekce nebo po
podání příliš velké dávky (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Stejně jako ostatní benzodiazepiny způsobuje midazolam ospalost, ataxii, dysartrii a
nystagmus. Předávkování midazolamem je zřídka život ohrožující, pokud je midazolam
užíván samostatně, v důsledku však může způsobit areflexii, apnoe, hypotenzi,
kardiorespirační depresi a ve vzácných případech kóma. Pokud nastane kóma, obvykle trvá
několik hodin; zejména u starších pacientů může být protrahované a cyklické. Respirační
deprese navozená účinkem benzodiazepinů je závažnější u pacientů s respiračními chorobami.
Benzodiazepiny zesilují účinky jiných látek tlumících centrální nervový systém, včetně
alkoholu (viz bod 4.5).
Léčba
Monitorování vitálních funkcí pacienta a podpůrná léčba je indikována v závislosti na
klinickém stavu pacienta. Pacienti mohou především vyžadovat symptomatickou léčbu
kardiorespiračních účinků nebo účinků na centrální nervový systém.
Pokud je přípravek užíván perorálně, mělo by se vhodnou metodou zabránit další absorpci,
např. podávat živočišné uhlí každou 1 až 2 hodiny. Při užívání živočišného uhlí u ospalých
pacientů je nutné zajistit dýchací cesty. V případě smíšené otravy lze zvážit výplach žaludku,
nicméně se nejedná o standardní opatření.
Jestliže je deprese CNS závažná, je třeba zvážit použití flumazenilu, antagonisty
benzodiazepinů. Je možné jej podat pouze za přísně monitorovaných podmínek. Flumazenil
má krátký poločas (přibližně jednu hodinu), a proto pacienti, jimž je podáván, musí být
důkladně monitorováni po odeznění jeho účinku. Flumazenil musí být užíván s extrémní
opatrností, pokud pacient užívá látky snižující křečový práh (např. tricyklická antidepresiva).
Další informace o správném použití jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku flumazenil.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypnotika a sedativa, benzodiazepinové deriváty, ATC kód:
N05CDChemicky je midazolam derivát ze skupiny imidazobenzodiazepinů. Ale jeho volná báze je
lipofilní substance s nízkou rozpustností ve vodě. Bazický dusík v poloze imidazobenzodiazepinového kruhu umožňuje léčivé látce midazolamu vytvářet soli
s kyselinami, které jsou ve vodě rozpustné. Takto vzniká stabilní a dobře tolerovaný injekční
roztok.
Centrální působení benzodiazepinů je zprostředkováno posílením GABAergní neurotransmise
na inhibičních synapsích. Afinita GABA receptoru k neurotransmiterům je v přítomnosti
benzodiazepinů zvýšena prostřednictvím pozitivní alosterické modulace, která má za následek
vyšší působení uvolněné GABA na postsynaptický transmembránový průtok chloridových
iontů.
Přípravek Dormicum má hypnotické a sedativní účinky charakterizované rychlým nástupem a
krátkým trváním účinku. Také má anxiolytické, antikonvulzivní a myorelaxační účinky. Po
jediné i opakované dávce přípravek zhoršuje psychomotorické funkce, ale způsobuje
minimální hemodynamické změny.
Po intramuskulárním nebo intravenózním podání se objevuje krátkodobá anterográdní
amnézie (pacient si nepamatuje události, které se odehrály během doby nejvyšší účinnosti
látky).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce po intramuskulárním podání
Absorpce midazolamu ze svalové tkáně je rychlá a kompletní. Maximálních plazmatických
koncentrací je dosaženo během 30 minut. Absolutní biologická dostupnost po intramuskulární
injekci je přes 90 %.
Absorpce po rektálním podání
Po rektálním podání je midazolam absorbován rychle. Maximální plazmatické koncentrace je
dosaženo během 30 minut. Absolutní biologická dostupnost po rektálním podání je přibližně
50 %.
Distribuce
Po intravenózním podání vykazuje časový průběh plazmatických koncentrací jednu nebo dvě
oddělené fáze dispozice látky. Distribuční objem, vypočítaný za rovnovážných podmínek,
kolísá mezi 0,7 - 1,2 l/kg. Midazolam je z 96 % až 98 % vázán na plazmatické bílkoviny.
Hlavním vazebným proteinem je albumin. Midazolam pomalu a nesignifikantně přestupuje do
cerebrospinální tekutiny. U člověka byl také prokázán pomalý přestup midazolamu přes
placentu do fetálního oběhu. Malá množství midazolamu jsou detekována i v mateřském
mléce. Midazolam není substrátem glykoproteinu P.
Biotransformace
Midazolam je téměř úplně eliminován biotransformací. Frakce dávky extrahovaná játry byla
stanovena na 30 – 60 %. Midazolam je hydroxylován izoenzymy cytochromu P450 CYP3Aa CYP3A5 a jeho hlavním metabolitem v moči i v plazmě je 1’-hydroxymidazolam (také
označovaný jako -hydroxymidazolam). Plazmatické koncentrace 1’-hydroxymidazolamu
představují kolem 12 % plazmatických koncentrací původní mateřské sloučeniny. 1’-
hydroxymidazolam je farmakologicky aktivní, ale s jen minimálním přispěním k celkovému
efektu intravenózního midazolamu (kolem 10 %). Po opakovaném podání midazolamu
v doporučených dávkách nedochází k indukci lék metabolizujících enzymů.
Eliminace
U mladých zdravých dobrovolníků se eliminační poločas midazolamu pohybuje v rozmezí od
1,5 do 2,5 hodiny. Eliminační poločas metabolitu je kratší než 1 hodina; proto po podání
midazolamu koncentrace mateřské sloučeniny a hlavního metabolitu klesají paralelně.
Plazmatická clearance midazolamu je v rozmezí 300 - 500 ml/min. Metabolity midazolamu
jsou vylučovány hlavně renální cestou (60 – 80 % podané dávky) jako glukuronid 1’-
hydroxymidazolam. Méně než 1 % midazolamu se močí vyloučí v nezměněné podobě.
Kinetika eliminace midazolamu podávaného i.v. infuzí se neliší od hodnot stanovených po
podání bolusu.
Farmakokinetika ve zvláštních populacích pacientů
Starší pacienti
U pacientů starších 60 let se eliminační poločas může prodloužit až 4krát.
Děti
Velikost rektální absorpce u dětí je podobná jako u dospělých, ale biologická dostupnost je
nižší (5 – 18 %). Eliminační poločas po intravenózním podání a rektálním podání u dětí ve
věku 3 - 10 let je kratší než u dospělých (1 - 1,5 h). Tento rozdíl vyplývá ze zvýšené
metabolické clearance u dětí.
Novorozenci
Eliminační poločas u novorozenců je prodloužen v průměru na 6 – 12 hodin pravděpodobně
jako důsledek nezralosti jater a clearance je snížena (viz bod 4.4). U novorozenců s poruchou
funkce jater a ledvin v důsledku asfyxie je riziko vytváření neočekávaně vysokých sérových
koncentrací midazolamu způsobené významně sníženou a variabilní clearance.
Obézní pacienti
U pacientů s nadváhou je průměrný poločas delší než u pacientů neobézních (5,9 versus 2,hodiny). Je to výsledek průměrně 50% zvýšení distribučního objemu ve vztahu k celkové
tělesné hmotnosti. Clearance se nijak signifikantně u obézních a neobézních pacientů neliší.
Pacienti s poruchou funkce jater
V porovnání se zdravými dobrovolníky může být clearance u cirhotických pacientů snížena a
eliminační poločas může být prodloužen (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika nenavázaného midazolamu není u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
změněna. Farmakologicky mírně aktivní hlavní metabolit midazolamu glukuronid 1’-
hydroxymidazolam, který je vylučován ledvinami, se u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin kumuluje. Tato kumulace vede k prodloužené sedaci. Midazolam má být proto podáván
s opatrností.

Pacienti v kritickém stavu
Eliminační poločas midazolamu je u kriticky nemocných pacientů prodloužen až 6x.
Pacienti se srdeční insuficiencí
U pacientů s kongestivním srdečním selháním je ve srovnání se zdravými subjekty eliminační
poločas delší (viz bod 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neexistují žádné další preklinické relevantní údaje, které by bylo třeba uvádět navíc, kromě
již popsaných skutečností.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Chlorid sodný
Kyselina chlorovodíková 37%
Roztok hydroxidu sodného 100g/l
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Roztok přípravku Dormicum v ampulkách neřeďte 6% roztokem dextranu v glukóze .
Roztok přípravku Dormicum nemíchejte s alkalickými roztoky. Midazolam v bikarbonátu
sodném precipituje.
Roztok přípravku Dormicum se nesmí ředit s jinými roztoky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
let
Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána na dobu 24 hodin při pokojové
teplotě nebo na dobu 3 dnů při 5 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě,
doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud ředění
neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Ampule z bezbarvého skla, krabička.
Velikosti balení:
Skleněné ampule o objemu 1 ml: balení po 10 ampulích
Skleněné ampule o objemu 10 ml: balení po 5 ampulích
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Kompatibilita s infuzními roztoky:
Přípravek Dormicum může být zředěn: 0,9% chloridem sodným, 5% glukózou, 10%
glukózou, 5% fruktózou, Ringerovým nebo Hartmannovým roztokem.
Před použitím musí být roztok opticky zkontrolován. Mohou být použity pouze čiré roztoky
bez jakýchkoliv částic.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
57/537/92-S/C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 28. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 21. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
13. 2.