Dipidolor Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po intramuskulárním podání je dosaženo vrcholové plazmatické hladiny po 15 minutách.

Distribuce
Vazba piritramidu na bílkoviny je přibližně 95 %. Počáteční distribuční objem po jednorázovém
bolusu je 0,7 až 1,0 l/kg a distribuční objem v ustáleném stavu 4,7 až 6 l/kg. Distribuční objem v
ustáleném stavu po prodlouženém podávání se zvyšuje na 11,1 l/kg.

Biotransformace
K biotransformaci piritramidu dochází především v játrech. Existují minimálně čtyři odlišné
metabolity. Piritramid je metabolizován hlavně enzymem CYP3A4.

Eliminace
Plazmatický eliminační poločas se pohybuje v rozmezí 4 – 10 hodin. Po prodlouženém podávání se
eliminační poločas prodlužuje na 17,4 hodiny. Po intravenózním bolusu je celková clearance přibližně
600 ml/min a po prodlouženém intravenózním podání se zvyšuje na 1 100 ml/min. Renální clearance
tvoří 1,4 % celkové clearance.

Farmakokinetické modely
Fyziologicky založené farmakokinetické modelování (PBPK) předpovědělo interakci léků piritramidu
a ketokonazolu (silného inhibitoru CYP3A4). Klinický vývoj byl simulován u dospělých a dětí ve
věku 5, 10 a 15 let, kterým byla podávána po celkovou dobu 15 dní dávka piritramidu intravenózně ve
formě infuze delší než 20 minut a to každých 6 hodin. V tomto modelu byl ketokonazol podáván po
dobu 3 dnů perorálně v dávce 200 mg dvakrát denně před první infuzí až do poslední infuze
piritramidu. V těchto simulacích vykazovaly děti ve věku 5 a 10 let nejvýraznější zvýšení AUC
piritramidu, tj. 6,6 a 6,2násobné zvýšení oproti 4,4násobnému zvýšení u dospělých. U dětí ve věku let bylo 5,2násobné zvýšení AUC. Rozsah zvýšení Cmax piritiramdiu za přítomnosti silného inihibitoru
CP3A4 byl srovnatelný u dospělých (1,7násobné zvýšení) a u dětí (1,8 – 2,1násobné zvýšení).

Pediatrická populace
Farmakokinetika u novorozenců, kojenců a dětí je založena na samostatné studii (N=39) u pacientů na
jednotce intenzivní péče.

Tabulka 1 Farmakokinetika piritramidu u novorozenců, kojenců a dětí
Parametr
Medián±SD
(rozsah)
Populace
Novorozenci
(N=8)
Kojenci skupina
(N=7)
Kojenci skupina
(N=14)
Děti
(N=10)
Věk 10,6±10,7 dní
(1-27 dní)
11,4±4,4 týdnů
(5,4-16,9 týdnů)
9,0±2,3 měsíců
(5,2-12,2 měsíců)
2,4±0,9 roků
(1,61-4,02 roků)
Cmax (μg/l) 79±240 36±367 12±81 16±(5-723) (6-855) (3-315) (9-35)
T½β (min)a 701,5±720 157±102 160±68 165±(88-1950) (106-394) (114-335) (101-512)
Clt 5,0±4,8 9,8±12,3 26,7±42,7 24,0±11,(ml/kg/min) (0,7-15,6) (1,3-32,1) (2,8-172,1) (5,7-41,1)
Vdss (l/kg) 1,96±4,93 1,70±2,5 6,95±5,15 6,70±2,(0,07-13,9) (0,12-5,78) (0,58-17,02) (1,20-8,0)
a údaje získané z kompartmentového modelu

U kojenců a dětí mezi 2 měsíci a 4 roky je terminální eliminační poločas přibližně 700 minut
(11,7 hodin) a u kojenců a dětí mezi 5 týdny a 4 roky je to přibližně 160 minut (2,7 hodin). Distribuční
objem u novorozenců je 2,0 l/kg, u kojenců mezi 5 a 17 týdny je 1,7 l/kg a zvyšuje se přibližně na
7,0 l/kg u kojenců mezi 5 a 12 měsíci a u dětí mezi 1,6 a 4 roky. Celková clearance je u novorozenců
5,0 ml/kg/min, u kojenců mezi 5 a 17 týdny 9,8 ml/kg/min a u kojenců mezi 5 a 12 měsíci a dětí mezi
1,6 a 4 roky je 26,7 ml/kg/min.

I přes omezené a vysoce variabilní farmakokinetické údaje dostupná data nasvědčují tomu, že
eliminační poločas je u novorozenců prodloužený. Vzhledem k rozdílům v eliminaci může být
v jednotlivých věkových skupinách nutná úprava dávkování.