Diphereline s.r. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormony a příbuzné látky, analogy gonadotropin-releasing hormonu.
ATC kód L02AE
12/16
Triptorelin je syntetický dekapeptidový analog přirozeného gonadotropin-releasing hormonu (GnRH).
Studie prováděné u lidí a na zvířatech ukázaly, že po iniciální stimulaci inhibuje prolongované podání
triptorelinu sekreci gonadotropinů s následnou supresí testikulárních a ovariálních funkcí.

Podání Diphereline S.R. 11,25 mg může zpočátku zvýšit krevní hladiny LH a FSH a následně zvýšit hladiny
testosteronu u mužů a estradiolu u žen (flare-up fenomenon). Pokračování léčby sníží LH a FSH na
koncentrace, které mají za následek kastrační hladinu testosteronu a estradiolu během asi 20 dnů po injekci, a
to na dobu podávání přípravku.
Přechodné zvýšení kyselé fosfatázy se může pozorovat u mužů na začátku léčby.

Prolongovaná léčba triptorelinem suprimuje sekreci estradiolu u žen a umožňuje tak ústup ektopické
endometriální tkáně.

Inhibice hypofyzeální gonadotropní hyperaktivity u obou pohlaví se manifestuje jako potlačení sekrece
estradiolu nebo testosteronu, jako snížení peaku LH po LHRH stimulačním testu, jako zlepšený poměr
výškového / kostního věku a jako regrese sekundárních pohlavních znaků.

Rakovina prostaty

Ve studii provedené na 126 mužích se podáním přípravku subkutánní cestou dosáhlo podobných výsledků
jako při podání intramuskulárním (okolo 20 dnů k dosažení kastrační hladiny a kastrace stále trvala 3 měsíce
po podání).
Podání celkem 2 dávek (6 měsíců) přípravku Diphereline S.R. 11,25 mg subkutánní injekcí pacientům
s pokročilým karcinomem prostaty vedlo k dosažení kastračních hladin testosteronu během prvního měsíce a
k udržení kastrace po dobu 6 měsíců. Po čtyřech týdnech bylo 97,6 % subjektů kastrováno (hladiny
testosteronu <50 ng/dl) (95% CI: [93,2; 99,5]) a kastrace se udržela po dobu 6 měsíců u 96,6 % subjektů
(95% CI: [91,6; 99,1]). Pravděpodobnost, že subjekt bude kastrován během prvního měsíce léčby a udržení
kastrace při každém měření až po dobu 6 měsíců byla 96 % (95% CI [0,92, 0,99]) (viz obrázek 1).

Obrázek 1 Kaplan-Maierův diagram pravděpodobnosti hladiny testosteronu <50 ng/dl od dne 29 až do dne
183 po subkutánním podání

13/16


Diphereline S.R. 11,25 mg je účinný v dosažení suprese testosteronu (viz tabulka 1).

Tabulka 1 Sérové hladiny testosteronu po subkutánním podání

Průměr ± SD
(ng/dl)
Výchozí
hodnota
341,68 ±150,Měsíc 1 18,43 ± 16,Měsíc 3 10,69 ± 7,Měsíc 6 8,40 ±5,
Dále byl sledován podíl subjektů s hladinou testosteronu <20 ng/dl. Od 2. měsíce do 6. měsíce byl podíl
subjektů se sérovými hladinami testosteronu <20 ng/dl vyšší než 90 %. Pravděpodobnost testosteronu
<20 ng/dl po dobu 6 měsíců byla 90 % (95% CI: 0,85, 0,95]) v ITT populaci. Medián hladin PSA
signifikantně klesá po prvním podání triptorelinu. Hladiny PSA se snížily o 64,2 % v 1. měsíci a o 96,0 %
v 6. měsíci. Medián hodnot PSA se udržel v normálním rozsahu (0-4 ng/ml) od 2. měsíce až do konce
studie.

Několik randomizovaných dlouhodobých klinických studií u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem
prostaty poskytuje důkazy ve prospěch androgen-deprivační léčby (androgen deprivation therapy, ADT) v
kombinaci s radioterapií (RT) ve srovnání s RT samotnou (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863,
D'Amico a kol., JAMA, 2008).

Randomizovaná studie fáze III (EORTC 22961) zahrnující 970 pacientů s lokálně pokročilým karcinomem
prostaty (zejména T2c-T4 a několik T1C-T2B pacientů s onemocněním s postiženými regionálními
lymfatickými uzlinami) zkoumala non inferioritu radiační terapie spojené s krátkodobou androgenní
14/16
deprivační terapií (6 měsíců, n=483) vůči radioterapii spojené s dlouhodobou androgenní deprivační terapií (roky, n = 487). Triptorelin byl podáván v 62,2 % a jiní agonisté GnRH v 37,8 %. Studie nebyla stratifikována
podle typu agonisty.

Souhrnně byla celková mortalita v 5 letech ve skupině “krátkodobá hormonální léčba” 19 % a ve skupině
(dlouhodobá hormonální léčba” byla 15,2 %, s relativním rizikem 1,42 (CI-jednostranný 95, 71 % = 1,79;
95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 pro non-inferioritu a p = 0,0082 pro post-hoc test na diferenci mezi
skupinami léčby).
Pětiletá mortalita specificky související s prostatou byla ve skupině “krátkodobá hormonální léčba” 4,78 % a
ve skupině “dlouhodobá hormonální léčba” 3,2 %, s relativním rizikem 1,71 (CI 95 % [1,14 až 2,57], p =
0,002).

Post hoc analýza v podskupině s triptorelinem rovněž prokázala přínos léčby dlouhodobé oproti léčbě
krátkodobé na celkovou mortalitu (relativní riziko 1,28; CI 95,71 % [0,89; 1,84], p = 0,38 resp. p = 0,08 pro
post-hoc testy pro non-inferioritu a diferenci mezi skupinami léčby).

Celková kvalita života měřená pomocí QLQ-C30 se významně nelišila mezi oběma skupinami (P = 0,37).
Důkazy pro indikaci vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty jsou založeny na publikovaných
studiích radioterapie v kombinaci s analogy GnRH. Byly analyzovány klinické údaje z pěti publikovaných
studií (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 a D'Amico a kol., JAMA, 2008), které
všechny prokázaly přínos pro kombinaci GnRH analogu s radioterapií. Jasná diferenciace příslušných
studovaných populací na indikaci lokálně pokročilého karcinomu prostaty a vysoce rizikového lokalizovaného
karcinomu prostaty nebyla v publikovaných studiích možná

Klinické studie provedené u pacientů s kastračně rezistentním metastatickým karcinomem prostaty ukázaly
jako přínosné přidání inhibitorů biosyntézy androgenů, jako je acetát abirateronu, k současně podávaným
analogům GnRH, jako je triptorelin.