Dilatrend 6,25 Pro děti, pediatrická populace

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

DILATREND 6,25 mg tablety
DILATREND 25 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta Dilatrend 6,25 mg obsahuje carvedilolum 6,25 mg
Jedna tableta Dilatrend 25 mg obsahuje carvedilolum 25 mg

Pomocné látky se známým účinkem:
Dilatrend 6,25 mg tablety: Jedna tableta obsahuje 49,2 mg laktosy (jako monohydrát) a 21,25 mg
sacharosy.
Dilatrend 25 mg tablety: Jedna tableta obsahuje 9,5 mg laktosy (jako monohydrát) a 25 mg sacharosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Popis přípravku:
Dilatrend 6,25 mg tablety - žluté kulaté tablety s oboustrannou půlicí rýhou, označené na jedné straně
BM a na druhé straně F1, velikosti 7,0 × 2,4 mm.
Dilatrend 25 mg tablety - bílé až slabě nažloutlé kulaté tablety s oboustrannou půlicí rýhou, označené
na jedné straně BM a na druhé straně D5, velikosti 7,0 × 2,2 mm.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dilatrend je indikován k léčbě:

• Hypertenze: Dilatrend je indikován v léčbě esenciální hypertenze.
• Ischemické choroby srdeční: Dilatrend je účinný v dlouhodobé léčbě různých klinických
forem ischemické choroby srdeční.
• Chronického srdečního selhání: Pokud není kontraindikace, je Dilatrend v kombinaci s již
zavedenou léčbou indikován k dlouhodobé léčbě všech pacientů se stabilním chronickým
srdečním selháním ischemické a neischemické etiologie, mírného, středního až vysokého
stupně závažnosti; včetně pacientů s dysfunkcí levé komory po akutním infarktu myokardu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování u dospělých pacientů
Léčba hypertenze: Doporučená dávka na začátku terapie je 12,5 mg/den 1× denně po dobu prvních
dvou dnů (u starších pacientů po dobu nejméně dvou týdnů). V dalších dnech se doporučuje dávkování
25 mg/den 1× denně. Je-li nutno, může být dávka postupně zvyšována v intervalu nejméně dvou týdnů
až do doporučené maximální dávky 50 mg/den, podávané 1× nebo 2× denně (doporučená maximální
denní dávka pro starší pacienty je 50 mg podávaná v rozdělených dávkách).

Dlouhodobá léčba ischemické choroby srdeční:
Doporučená dávka na začátku terapie je 12,5 mg 2× denně po dobu prvních dvou dnů. Po této době je
doporučené dávkování 25 mg 2× denně. Je-li to nutné, může být dávkování zvyšováno v intervalu
nejméně dvou týdnů až na maximální doporučenou denní dávku 100 mg, podávanou v rozdělených
dávkách (dvakrát denně). Doporučená maximální denní dávka pro starší pacienty je 50 mg podávaná v
rozdělených dávkách (dvakrát denně).

Léčba chronického srdečního selhání včetně pacientů s dysfunkcí levé komory po akutním infarktu
myokardu:
Dávkování musí být stanoveno individuálně a při postupném zvyšování přísně sledováno lékařem.
Léčbu přípravkem Dilatrend lze zahájit u stabilizovaného pacienta s dlouhodobě zavedeným
dávkováním léčby chronického srdečního selhání jiným přípravkem, bez známek retence tekutin (bez
recentní změny dávkování diuretik).

Doporučená dávka pro počátek terapie je 3,125 mg dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Pacient musí
být pod lékařským dozorem nejméně 3 hodiny po podání první dávky (viz bod 4.8). Když pacient toto
dávkování snáší, může být dávkování postupně zvyšováno v intervalu nejméně dvou týdnů na 6,25 mg
dvakrát denně, následně 12,5 mg dvakrát denně a potom 25 mg dvakrát denně. Dávkování se má
zvyšovat na nejvyšší hladinu, kterou pacient snáší.

Maximální doporučená dávka je 25 mg dvakrát denně u pacientů vážících méně než 85 kg a 50 mg
dvakrát denně u pacientů s váhou nad 85 kg. Před každým zvýšením dávky musí být pacient vyšetřen
lékařem s přihlédnutím k symptomům zhoršování srdečního selhání nebo vazodilatace. Přechodné
zhoršení srdečního selhání nebo retence tekutin má být léčeno zvýšenými dávkami diuretik, někdy je
nutné snížit dávku karvedilolu nebo dokonce léčení karvedilolem dočasně přerušit.
Byla-li léčba karvedilolem přerušena na dobu delší než dva týdny, obnoví se terapie dávkováním
3,125 mg dvakrát denně a postupně se zvyšuje tak, jak je uvedeno výše.

Dojde-li po nasazení přípravku Dilatrend ke změně klinické symptomatologie, je možno toto
korigovat změnou dávkování léčivých přípravků používaných v léčbě srdečního selhání nebo úpravou
dávkování přípravku Dilatrend.

Dávkování u zvláštních skupin pacientů
Porucha funkce ledvin
Podle dostupných farmakokinetických údajů (viz bod 5.2) a publikovaných klinických studií (viz bod
4.4) není nutné dávkování u pacientů s jakýmkoli renálním onemocněním zvlášť upravovat, pacienti
musí být pečlivě sledováni, především během titrační fáze (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
Karvedilol je kontraindikován u pacientů s klinicky manifestní jaterní dysfunkcí (viz bod 4.3).

Starší pacienti
Úprava dávkování není nutná.

Děti a dospívající
Bezpečnost a účinnost karvedilolu u dětí a dospívajících (<18 let) nebyla stanovena (viz bod 5.1 a
5.2).

Způsob podání
Tablety se užívají při jídle a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny.
Délka léčby
Léčba karvedilolem je dlouhodobá. Stejně jako u všech beta-blokátorů léčba nemá být ukončena
náhle, ale spíše postupně snižována v týdenních intervalech. To je zvláště důležité v případě pacientů
se souběžnou ischemickou chorobou srdeční.

4.3 Kontraindikace

Dilatrend je kontraindikován u pacientů s:

• nestabilním nebo dekompenzovaným srdečním selháním IV třídy podle klasifikace New York
Heart Assotiation (NYHA IV), vyžadující intravenózní inotropní podporu
• klinicky manifestní dysfunkcí jater

Stejně jako jiné beta-blokátory, je Dilatrend kontraindikován u pacientů s:

• hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• asthma bronchiale nebo bronchospasmem v anamnéze
• atrioventrikulárním (AV) blokem 2. a 3. stupně (pokud pacient nemá trvalý kardiostimulátor)
• těžkou bradykardií (tepová frekvence < 50 bpm)
• kardiogenním šokem
• sick - sinus syndromem (včetně sino-atriálního bloku)
• těžkou hypotenzí (systolický krevní tlak < 85 mmHg).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Chronické městnavé srdeční selhání
U pacientů s městnavým srdečním selháním může dojít během zvyšování dávek přípravku Dilatrend k
prohloubení srdečního selhání nebo retence tekutin. Pokud se tyto příznaky objeví, má se zvýšit dávka
diuretik a dokud se klinický stav nestabilizuje, nemá se zvyšovat dávka karvedilolu. V některých
případech může být nutné snížit dávku karvedilolu nebo, ve vzácných případech, jeho užívání dočasně
přerušit. Takovéto komplikace nevylučují další úspěšnou vzestupnou titraci karvedilolu. U pacientů s
chronickým srdečním selháním léčených digoxinem, diuretiky a/nebo ACE inhibitory, je nutno
Dilatrend používat opatrně, protože digoxin i karvedilol zpomalují atrioventrikulární vedení (viz bod
4.5).

Renální funkce u městnavého srdečního selhání
K reverzibilnímu zhoršení funkce ledvin může dojít při terapii přípravkem Dilatrend u pacientů s
chronickým srdečním selháním s nízkým krevním tlakem (systolický krevní tlak < 100 mmHg),
ischemickou srdeční chorobou a difúzním cévním onemocněním, a/nebo trpících nedostatečností
ledvin. U pacientů s chronickým srdečním selháním s těmito rizikovými faktory mají být během
zvyšování dávky pečlivě monitorovány renální funkce a podávání léku musí být přerušeno nebo
dávkování sníženo, jakmile nastane zhoršení funkce ledvin.

Dysfunkce levé srdeční komory po akutním infarktu myokardu
Před zahájením léčby karvedilolem musí být pacient klinicky stabilní, má být léčen ACE inhibitorem
po dobu předchozích alespoň 48 hodin a dávka ACE inhibitoru má být stabilní po dobu předchozích
alespoň 24 hodin.

Chronická obstrukční plicní nemoc
Dilatrend má být používán u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) s
bronchospastickou složkou, kteří nejsou léčeni perorálními nebo inhalačními léčivými přípravky,
s opatrností a pouze pokud potenciální prospěch převažuje nad potenciálním rizikem.
U pacientů se sklonem k bronchospazmu mohou nastat poruchy dýchání, jako následek možného
zvýšení odporu v dýchacích cestách. Pacienti musí být při zahájení léčby a během zvyšování dávek
karvedilolu pečlivě sledováni a při náznaku bronchospasmu během léčby musí být dávka přípravku
Dilatrend snížena.

Diabetes
Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Dilatrend pacientům s diabetes mellitus, protože může být
spojeno se zhoršením kontroly glykemie, nebo první příznaky akutní hypoglykemie mohou být
maskovány nebo oslabeny. Proto se vyžaduje pravidelné monitorování hladiny krevní glukózy u
diabetiků na začátku terapie karvedilolem nebo při zvyšování dávky a úprava případné hypoglykemie
(viz body 4.5). Obecně mohou beta-blokátory zvyšovat inzulínovou rezistenci a maskovat
hypoglykemické příznaky. Četné studie však prokázaly, že vazodilatační beta-blokátory, jako je
karvedilol, jsou spojeny s příznivějšími účinky na profily glukózy a lipidů. Bylo prokázáno, že
karvedilol vykazuje mírné inzulín senzibilizující vlastnosti a může zmírnit některé projevy
metabolického syndromu.

Onemocnění periferních cév a Raynaudův fenomén
Karvedilol je nutno používat opatrně u pacientů s onemocněním periferních cév (např. Raynaudův
fenomén), protože beta-blokátory mohou vyvolat nebo zhoršit symptomy arteriální insuficience.

Tyreotoxikóza
Karvedilol, stejně jako ostatní beta-blokátory, může zakrýt symptomy tyreotoxikózy.

Bradykardie
Karvedilol může způsobit bradykardii. Sníží-li se tepová frekvence pod 55 tepů za minutu, musí se
dávkování karvedilolu snížit.

Hypersenzitivita
Je nutná zvýšená opatrnost při podávání karvedilolu pacientům, kteří mají v anamnéze závažné
projevy hypersenzitivity a u pacientů, kteří se podrobují desenzibilizační terapii, neboť beta-blokátory
mohou zvýšit jak citlivost vůči alergenům, tak i závažnost hypersenzitivní reakce.

Závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR)
Během léčby karvedilolem byly velmi vzácně hlášeny případy závažných kožních nežádoucích
účinků, jako je toxická epidermální nekrolýza (TEN) a Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) (viz bod
4.8). Karvedilol je nutné u pacientů, u kterých se objeví závažné kožní nežádoucí účinky, které by
mohly souviset s podáváním karvedilolu, trvale vysadit.

Psoriáza
Pacienti, kteří mají v anamnéze lupénku spojenou s terapií beta-blokátory, mohou užívat karvedilol
pouze po zvážení poměru mezi rizikem a očekávaným prospěchem léčby.

Interakce s jinými léčivými přípravky
Bylo hlášeno mnoho důležitých farmakokinetických a farmakodynamických interakcí s dalšími léky
(např. digoxinem, cyklosporinem, rifampicinem, anestetiky, antiarytmiky) (další informace viz bod
4.5).

Feochromocytom
U pacientů s feochromocytomem je nutno podat alfa-blokátor před použitím beta-blokátoru. Přestože
karvedilol má alfa- i beta-blokující farmakologický účinek, nejsou zkušenosti s jeho používáním u
tohoto onemocnění. Proto je nutno dát pozor při předepisování karvedilolu pacientům, u nichž je
podezření na feochromocytom.

Prinzmetalova variantní angina
Neselektivní beta-blokátory mohou vyvolat bolesti na prsou u pacientů s Prinzmetalovou anginou
pectoris. Nejsou klinické zkušenosti s podáváním karvedilolu u těchto pacientů, nicméně alfa-blokující
účinek karvedilolu by mohl těmto symptomům zabránit. V každém případě je nutno dát pozor při
předepisování karvedilolu pacientům s podezřením na Prinzmetalovu anginu pectoris.

Kontaktní čočky
Stejně jako u jiných beta-blokátorů si pacienti, kteří používají kontaktní čočky, musí být vědomi
možnosti snížené tvorby slz.

Syndrom z vysazení
Léčba karvedilolem (stejně jako všemi beta-blokátory) nesmí být přerušena náhle, zvláště u pacientů s
ischemickou chorobou srdeční (ICHS). Vysazení karvedilolu musí být u těchto pacientů postupné
(během 2 týdnů).

Laktosa
Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sacharosa
Tento přípravek obsahuje sacharosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy,
malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek
užívat.
• Karvedilol se musí používat s opatrností u pacientů s labilní nebo sekundární hypertenzí.
• Opatrnosti je třeba u pacientů trpících depresí a myasthenia gravis.

Použití u zvláštních skupin pacientů

Starší pacienti
Studie hodnotící starší pacienty s hypertenzí neprokázaly žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků ve
srovnání s mladšími pacienty. Další studie, do které byli zahrnuti pacienti s ischemickou chorobou
srdeční, neprokázala žádný rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků oproti mladším pacientům. U
starších pacientů proto není nutná žádná úprava úvodní dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Při chronické léčbě karvedilolem je autoregulační přívod krve do ledvin zachován a glomerulární
filtrace nezměněna. U pacientů se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí není nutná žádná
změna dávkování karvedilolu (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
Karvedilol je kontraindikován u pacientů s klinicky manifestní jaterní dysfunkcí (viz bod 4.3).
Farmakokinetická studie u pacientů s cirhózou prokázala, že expozice (AUC) karvedilolu je u pacientů
s poruchou funkce jater zvýšena 6,8násobně ve srovnání se zdravými subjekty.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce

Účinky karvedilolu na farmakokinetiku dalších léků
Karvedilol je substrát i inhibitor glykoproteinu P. Biodostupnost látek přenášených glykoproteinem P
proto může být při společném podávání s karvedilolem zvýšena. Kromě toho může být biodostupnost
karvedilolu pozměněna induktory nebo inhibitory glykoproteinu P.

Digoxin: V některých studiích u zdravých subjektů a u pacientů se srdečním selháním byla prokázána
zvýšená expozice digoxinu až o 20 %. U mužů byly pozorovány výrazně větší účinky než už žen. Při
zahájení, upravování nebo přerušení léčby karvedilolem se proto doporučuje monitorování hladin
digoxinu (viz bod 4.4). Karvedilol nemá žádný vliv na digoxin podávaný intravenózně.

Cyklosporin a takrolimus: Dvě studie provedené u pacientů po transplantaci ledvin a srdce, kteří
užívali cyklosporin perorálně, ukázaly zvýšení plazmatické koncentrace cyklosporinu po zahájení
užívání karvedilolu. Zdá se, že karvedilol zvyšuje expozici perorálnímu cyklosporinu o přibližně 10 až
20 %. Pro udržení terapeutických hladin cyklosporinu byla potřeba u přibližně 30 % pacientů redukce
dávky cyklosporinu, zatímco u ostatních pacientů nebyla žádná úprava dávkování nutná. U těchto
pacientů byla dávka snížena přibližně o 20 %. Mechanismus této interakce není znám, ale může se na
ní podílet inhibice intestinálního glykoproteinu P. Vzhledem k široké interindividuální variabilitě
hladin cyklosporinu je doporučeno přísně kontrolovat koncentrace cyklosporinu po zahájení terapie
karvedilolem a vhodně upravit dávky cyklosporinu. V případě intravenózního podávání cyklosporinu
není interakce očekávána. Dále existují důkazy, že CYP3A4 se účastní metabolismu karvedilolu.
Protože takrolimus je substrátem P-glykoproteinu a CYP3A4, může být prostřednictvím mechanismů
interakce jeho farmakokinetika ovlivněna i karvedilolem.

Účinky jiných léků a látek na farmakokinetiku karvedilolu
Inhibitory i induktory CYP2D6 a CYP2C9 mohou modifikovat systémový a/nebo presystémový
metabolismus karvedilolu stereoselektivně, což vede ke zvýšení nebo snížení plazmatických
koncentrací R- a S-karvedilolu (viz bod 5.1). Některé případy pozorované u pacientů nebo u zdravých
osob jsou zaznamenány níže, avšak seznam není úplný.

Amiodaron: Studie in vitro na lidských jaterních mikrozomech prokázaly, že amiodaron a
desethylamiodaron inhibují oxidaci R- a S-karvedilolu. Minimální koncentrace R- a S-karvedilolu
byly výrazně zvýšené (2,2násobně) u pacientů se srdečním selháním, kteří dostávali karvedilol a
amiodaron současně, ve srovnání s pacienty užívajícími karvedilol v monoterapii. Účinky na S-
karvedilol byly připisovány desethylamiodaronu, metabolitu amiodaronu, což je silný inhibitor
CYP2C9. U pacientů léčených kombinací karvedilolu a amiodaronu se doporučuje monitorování
aktivity blokády beta-adrenergních receptorů.

Rifampicin: Ve studii u 12 zdravých osob bylo zaznamenáno snížení expozice karvedilolu o přibližně
60 % při společném podávání s rifampicinem a snížení účinku karvedilolu na systolický krevní tlak.
Mechanismus této interakce není znám, ale může být způsoben indukcí intestinálního glykoproteinu P
rifampicinem. U pacientů léčených současně karvedilolem a rifampicinem je proto třeba pečlivě
monitorovat aktivitu blokády beta-adrenergních receptorů.

Fluoxetin a paroxetin: V randomizované zkřížené studii s 10 pacienty se srdečním selháním vedlo
podání fluoxetinu, silného inhibitoru CYP2D6, ke stereoselektivní inhibici metabolismu karvedilolu se
77 % zvýšením průměrném AUC R enantiomeru a nestatisticky významnému 35% zvýšení AUC S
enantiomeru ve srovnání s placebovou skupinou. U nežádoucích účinků, krevního tlaku a tepové
frekvence však nebyl pozorován žádný rozdíl mezi léčenými skupinami. Účinek jednotlivé dávky
paroxetinu, silného inhibitoru CYP2D6, na farmakokinetiku karvedilolu byl hodnocen u 12 zdravých
subjektů po podání jedné perorální dávky. Navzdory významnému zvýšení expozice R- a S-
karvedilolu nebyly u těchto zdravých subjektů zaznamenány žádné klinické účinky.

Klonidin: Společné podávání klonidinu s látkami s vlastnostmi β-blokátoru může zvýrazňovat jejich
účinky na snížení krevního tlaku a srdeční frekvence. Pokud je třeba ukončit souběžnou léčbu látkami
s vlastnostmi β-blokátoru a klonidinem, látka s vlastnostmi β-blokátoru se vysazuje první. Léčba
klonidinem může být poté ukončena o několik dní později pomocí postupného snižování dávky.

Cimetidin: Studie na 10 zdravých dobrovolnících prokázala, že souběžná medikace karvedilolu s
cimetidinem vedla k významnému 30% zvýšení AUC karvedilolu, zatímco maximální koncentrace se
nezměnila a jen mírně zpozdila. Kvůli zvýšení AUC pacienti mají být pečlivě sledováni během
prvních dnů kombinované léčby karvedilolem a cimetidinem.

Alkohol: Současná konzumace alkoholu může ovlivnit antihypertenzní účinek karvedilolu a způsobit
různé nežádoucí účinky. Ukázalo se, že příjem alkoholu má akutní hypotenzní účinky, které
pravděpodobně posilují snížení krevního tlaku způsobené karvedilolem. Protože je karvedilol jen málo
rozpustný ve vodě, ale je rozpustný v ethanolu, může přítomnost alkoholu ovlivnit rychlost a/nebo
rozsah střevní absorpce karvedilolu zvýšením jeho rozpustnosti. Dále se ukázalo, že karvedilol je
částečně metabolizován CYP2E1, což je enzym, o kterém je známo, že je indukován i inhibován
alkoholem.

Grapefruitový džus: Bylo prokázáno, že konzumace jedné dávky 300 ml grapefruitového džusu má za
následek 1,2násobné zvýšení AUC karvedilolu v porovnání s vodou. I když je klinický význam tohoto
pozorování nejasný, je vhodné, aby se pacienti vyhnuli souběžné konzumaci grapefruitového džusu,
dokud nebude prokázán stabilní vztah mezi dávkou a odpovědí.

Farmakodynamické interakce

Inzulín a perorální antidiabetika: Beta-blokátory mohou zvyšovat účinek inzulínu a perorálních
antidiabetik na snížení hladiny krevního cukru. Symptomy hypoglykemie mohou být maskované nebo
zeslabené (zvláště tachykardie). U pacientů léčených inzulínem nebo perorálními antidiabetiky se
proto doporučuje pravidelné sledování koncentrací krevní glukózy (viz bod 4.4).

Látky snižující množství katecholaminů: Pacienty užívající současně beta-blokátory a léky, které
mohou snižovat množství katecholaminů (např. reserpin a inhibitory MAO) je třeba pečlivě sledovat
pro možné příznaky hypotenze a/nebo těžké bradykardie.

Digoxin: Kombinované užití beta-blokátorů a digoxinu může vyústit v aditivní prodloužení
atrioventrikulárního (AV) převodního času.

Non-dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu, amiodaron nebo jiná antiarytmika: Při
současném perorálním podávání karvedilolu a diltiazemu, amiodaronu nebo verapamilu nebo
antiarytmik I. třídy může dojít k poruše AV přenosu vzruchu (jen zřídka s hemodynamickou odezvou).
Při současném podávání karvedilolu s diltiazemem byly hlášeny izolované případy poruchy vedení
vzruchu (vzácně s hemodynamickou odezvou). Stejně jako u ostatních beta-blokátorů, pokud musí být
karvedilol podáván perorálně společně s non-dihydropyridinovými blokátory kalciových kanálů
(verapamil nebo diltiazem), amiodaronem nebo jinými antiarytmiky, doporučuje se monitorování
EKG a krevního tlaku. Tyto léky nesmí být podávány současně intravenózně.

Antihypertenziva: Stejně jako ostatní beta-blokátory, může karvedilol zvyšovat účinek současně
užívaných antihypertenziv (např. antagonisté alfa1-receptorů) nebo léků, u nichž vzniká hypotenze
jako nežádoucí účinek.

Anestetika: Při anestezii je doporučeno pečlivě monitorovat životní funkce kvůli synergnímu
negativně inotropnímu a hypotenznímu účinku karvedilolu a anestetik.

Nesteroidní antirevmatika (NSAID): Souběžné užívání NSAID a beta-blokátorů může vést ke zvýšení
krevního tlaku a poruše řízení krevního tlaku.

Beta-mimetika: Nekardioselektivní beta-blokátory brání bronchodilatačnímu efektu bronchodilatátorů
typu beta-agonistů. U těchto pacientů se doporučuje pečlivé sledování.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Klinické zkušenosti s použitím karvedilolu u těhotných žen dosud nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není
známo.
Karvedilol se nemá používat v průběhu těhotenství, pokud jeho potenciální prospěch nepřeváží možná
rizika.
Beta blokátory obecně snižují perfúzi placenty, což může zapříčinit intrauterinní úmrtí plodu,
nedonošení nebo předčasný porod. Může dojít k různým nežádoucím účinkům na plod a novorozence
(především hypoglykemie a bradykardie). Vzrůstá riziko srdečních a plicních komplikací v
novorozeneckém a poporodním období. Studie na zvířatech nedaly zásadní důkaz teratogenicity
karvedilolu (viz bod 5.3).

Kojení
Studie na zvířatech prokázaly, že se karvedilol a/nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka
potkanů. Vylučování karvedilolu do mateřského mléka u člověka nebylo prokázáno. Většina beta-
blokátorů, zejména lipofilní látky, však do mateřského mléka u člověka prochází, i když v různém
rozsahu. Proto se v průběhu podávání karvedilolu kojení nedoporučuje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Vzhledem k individuálně odlišné reakci na podání léku (např. závrať, únava) může být schopnost řídit
dopravní prostředky, obsluhovat stroje nebo pracovat bez opory porušena. To se týká zejména počátku
léčby, zvýšení dávky, změny léčby nebo kombinace s alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

(a) Souhrn bezpečnostního profilu
Frekvence výskytu nežádoucích účinků nezávisí na dávce, s výjimkou závratí, poruch vidění a
bradykardie

(b) Přehled nežádoucích účinků
U většiny nežádoucích účinků souvisejících s léčbou karvedilolem je riziko výskytu podobné ve všech
indikacích. Výjimky jsou popsány níže (c).

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a kategorií četností CIOMS:
Velmi časté ≥ Časté ≥ 1/100 a < Méně časté ≥ 1/1 000 a < Vzácné ≥ 1/10 000 a < 1/1 Velmi vzácné < 1/10 Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Klinické studie a post marketing
Tabulka 1 níže shrnuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s používáním karvedilolu
buď v klíčových klinických studiích v indikacích: chronické srdeční selhání, dysfunkce levé komory
srdeční po akutním infarktu myokardu, hypertenze a dlouhodobá léčba ischemické choroby srdeční
nebo po uvedení přípravku na trh.
Tabulka 1 Nežádoucí účinky z klinických studií a post marketingu
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Četnost
Poruchy krve a lymfatického
systému
Anémie Časté
Trombocytopenie Vzácné
Leukopenie Velmi vzácné
Srdeční poruchy Srdeční selhání Velmi časté
Bradykardie Časté
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Četnost
Hypervolemie Časté
Hyperhydratace Časté
Atrioventrikulární blokáda Méně časté
Angina pectoris Méně časté
Sinusová zástava (u
predisponovaných pacientů)*
Není známo
Poruchy oka Poruchy zraku Časté
Snížená tvorba slz (suché oko) Časté
Podráždění oka Časté
Gastrointestinální poruchy Nauzea Časté
Průjem Časté
Zvracení Časté
Dyspepsie Časté
Bolest břicha Časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Astenie (únava) Velmi časté
Otok Časté
Bolest Časté
Poruchy jater a žlučových cest Zvýšení alanin-aminotransferázy
(ALT), aspartát-aminotransferázy
(AST) a gama-glutamyltransferázy
(GGT)
Velmi vzácné
Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita (alergická reakce) Velmi vzácné
Infekce a infestace Pneumonie Časté
Bronchitida Časté
Infekce horních cest dýchacích Časté
Infekce močových cest Časté
Poruchy metabolismu a výživy Zvýšení tělesné hmotnosti Časté
Hypercholesterolemie Časté
Porucha kontroly glykemie
(hyperglykemie, hypoglykemie) u
pacientů s preexistujícím diabetem
Časté

Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Bolest končetin Časté
Poruchy nervového systému Závrať Velmi časté
Bolest hlavy Velmi časté
Synkopa, presynkopa Méně časté
Parestezie Méně časté
Psychiatrické poruchy Deprese, depresivní nálada Časté
Poruchy spánku Méně časté
Halucinace* Není známo
Poruchy ledvin a močových cest Renální selhání a abnormality
renálních funkcí u pacientů s difuzním
vaskulárním onemocněním a/nebo
základní renální insuficiencí
Časté
Poruchy mikce Časté
Inkontinence moči u žen Velmi vzácné
Poruchy reprodukčního systému
a prsu
Erektilní dysfunkce Méně časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dyspnoe Časté
Plicní edém Časté
Astma u predisponovaných pacientů Časté
Nosní kongesce Vzácné
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Četnost
Poruchy kůže a podkožní tkáně Kožní reakce (např. alergický
exantém, dermatitida, kopřivka,
pruritus, kožní léze charakteru
psoriázy a lichen planus)
Méně časté
Erythema multiforme, Stevensův-
Johnsonův syndrom, toxická
epidermální nekrolýza
Velmi vzácné
Alopecie Méně časté
Hyperhidróza* Není známo
Cévní poruchy Hypotenze Velmi časté
Ortostatická hypotenze Časté
Poruchy periferní cirkulace (chladné
končetiny, periferní cévní
onemocnění, zhoršení intermitentních
klaudikací a Reynaudova fenoménu)
Časté
*Hlášení po uvedení přípravku na trh

(c) Popis vybraných nežádoucích účinků
Četnost nežádoucích účinků není závislá na dávce, s výjimkou závrati, poruchy vidění a
bradykardie. Závrať, synkopa, bolest hlavy a astenie jsou obvykle mírné a s větší
pravděpodobností se objeví na začátku léčby.
U pacientů s městnavým srdečním selháním může v průběhu postupného zvyšování dávky
karvedilolu dojít ke zhoršení srdečního selhání a retence tekutin (viz bod 4.4).
Srdeční selhání je často hlášený nežádoucí účinek u placeba i u pacientů léčených
karvedilolem (14,5 % resp. 15,4 % u pacientů s poruchou funkce levé srdeční komory po
akutním infarktu myokardu).
U pacientů s chronickým srdečním selháním a nízkým krevním tlakem, ischemickou
chorobou srdeční, difuzním cévním onemocnění a/nebo základní renální nedostatečností
léčených karvedilolem bylo pozorováno reverzibilní zhoršení renálních funkcí (viz bod 4.4).
Vzhledem k blokádě beta-adrenergních receptorů je možné, že dojde k manifestaci latentního
diabetu, ke zhoršení manifestního diabetu nebo k inhibici kontraregulace hladiny glukózy v
krvi.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy a příznaky předávkování
V případě předávkování může vzniknout těžká hypotenze, bradykardie, srdeční selhání, kardiogenní
šok, sinusová zástava a srdeční zástava. Mohou nastat i dechové obtíže, bronchospazmus, zvracení,
poruchy vědomí a generalizované křeče.

Léčba předávkování
Pacienty je třeba monitorovat s ohledem na výše zmíněné subjektivní a objektivní příznaky a léčit je
podle nejlepšího posouzení lékaře a v souladu se standardy péče o pacienty s předávkováním beta-
blokátory (tj. atropin, transvenózní stimulace, glukagon, inhibitory fosfodiesterázy jako např. amrinon
nebo milrinon, beta-sympatomimetika).

Poznámka: V případě těžké intoxikace se symptomy šoku musí být podpůrná terapie antidoty
prováděna po dostatečně dlouhou dobu, neboť lze očekávat prodloužení poločasu vylučování a
redistribuci karvedilolu z hlubších kompartmentů. Trvání terapie závisí na míře předávkování; proto je
nutno pokračovat v podpůrné léčbě, dokud pacient není stabilizovaný.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Alfa a beta blokátory,
ATC kód: C07 AG
Mechanismus účinku
Karvedilol, racemická směs dvou enantiomerů (R- a S-karvedilol), je blokátor alfa- a beta-
adrenergních receptorů s více účinky. Blokáda beta-adrenergních receptorů je spojena s S-
enantiomerem a neselektivní pro beta1- a beta2-adrenoreceptory, zatímco oba enantiomery mají stejné
blokovací vlastnosti specifické pro alfa1-adrenergní receptory. Při vyšších koncentracích má
karvedilol také slabou až střední aktivitu blokující kalciové kanály. Nemá žádnou vlastní
sympatomimetickou aktivitu a (jako propranolol) má vlastnosti stabilizující membránu.

Farmakodynamické účinky

Kromě kardiovaskulárních účinků vyplývajících z blokády beta-adrenergních receptorů, které jsou
podrobněji popsány v následující části, karvedilol snižuje periferní vaskulární rezistenci
prostřednictvím selektivní blokády alfa1-adrenoreceptorů. Navíc jeho aktivita blokující vápníkové
kanály může zvýšit průtok krve ve specifických cévních lůžkách, jako je kožní oběh. Karvedilol svým
beta-blokujícím účinkem potlačuje systém renin-angiotensin-aldosteron, čímž snižuje uvolňování
reninu a zadržování tekutin je vzácné. Tlumí zvýšení krevního tlaku vyvolané fenylefrinem, agonistou
alfa1-adrenoreceptoru, ale nikoli zvýšení vyvolané angiotensinem II. Bylo také prokázáno, že
karvedilol má účinky na ochranu orgánů, které pravděpodobně vyplývají alespoň z části z dalších
vlastností, které přesahují blokádu adrenergních receptorů. Má silné antioxidační vlastnosti spojené s
oběma enantiomery a je vychytávačem reaktivních kyslíkových radikálů. Pokles oxidačního stresu byl
prokázán v klinických studiích měřením různých markerů během chronické léčby pacientů s
karvedilolem. Dále má antiproliferativní účinky na lidské buňky hladkého svalstva cév. Karvedilol
nemá nežádoucí účinky na lipidový profil. Je udržován normální poměr lipoproteinů s vysokou
hustotou k lipoproteinům s nízkou hustotou. (HDL/LDL). Není narušena iontová rovnováha.

Klinická účinnost a bezpečnost
Hypertenze
Některá omezení týkající se tradičních beta-blokátorů pravděpodobně nebudou platit pro vazodilatační
beta-blokátory, jako je karvedilol. V klinických studiích bylo prokázáno, že díky vyváženému
působení na vazodilataci a beta-blokádu nemá karvedilol u pacientů s hypertenzí snížení krevního
tlaku spojeno se současným vzrůstem celkového periferního odporu, jak bylo pozorováno u čistě beta-
blokujících látek. Srdeční frekvence se účinkem terapeutických dávek karvedilolu mírně sníží. Průtok
krve ledvinami a funkce ledvin jsou zachovány. Periferní průtok krve je zachován, a proto pocit
chladných končetin (často pozorovaných při užívání čistých beta-blokátorů) je popisován velmi
zřídka.

Ischemická choroba srdeční
U pacientů s ischemickou chorobou srdeční karvedilol prokázal antiischemické a antianginózní
vlastnosti, které přetrvaly po dlouhou dobu léčby. Karvedilol snižuje komorový pre- a afterload. U
pacientů s levostrannou ventrikulární dysfunkcí nebo s chronickým srdečním selháním prokázal
karvedilol příznivý účinek na hemodynamiku a zlepšení ejekční frakce.

Chronické srdeční selhání
V klinických studiích u pacientů s chronickým srdečním selháním bylo prokázáno, že karvedilol
zlepšuje funkci levé srdeční komory, signifikantně snižuje úmrtnost a nutnost hospitalizace, zlepšuje
kvalitu života a zpomaluje progresi onemocnění. Účinek karvedilolu je závislý na dávce.

Porucha funkce ledvin
Několik otevřených studií ukázalo, že karvedilol je účinný u pacientů s renální hypertenzí. To samé
platí u pacientů s chronickým renálním selháním, pacientů na hemodialýze nebo u pacientů po
transplantaci ledvin. Karvedilol vede k postupnému snížení krevního tlaku u dialyzovaných i
nedialyzovaných pacientů a hypotenzní účinek je srovnatelný s účinkem pozorovaným u pacientů
s normálními renálními funkcemi.
Na základě výsledků získaných ze srovnávacích studií u hemodyalizovaných pacientů bylo stanoveno,
že karvedilol je účinnější než blokátory kalciových kanálů a je i lépe tolerovaný.

Karvedilol snižuje morbiditu i mortalitu u dialyzovaných pacientů s dilatační kardiomyopatií.
Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií zahrnující velký počet pacientů (> 4 000)
s lehkým až středně těžkým chronickým onemocněním ledvin potvrdila, že léčba karvedilolem u
pacientů s dysfunkcí levé komory srdeční (se symptomatickým srdečním selháním i bez něj) snižuje
výskyt všech případů mortality i souvisejících příhod srdečního selhání.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost karvedilolu u dětí a dospívajících nebyla stanovena z důvodu omezeného počtu
a rozsahu studií. Dostupné studie byly zaměřeny na léčbu pediatrického srdečního selhání, které se
však liší od onemocnění u dospělých, pokud jde o charakteristiky a etiologii. I když řada předběžných
a pozorovacích zkoumání týkajících se tohoto stavu, včetně studií srdečního selhání sekundárně po
svalové dystrofii, uváděla možné příznivé účinky karvedilolu, důkazy týkající se účinnosti z
randomizovaných kontrolovaných studií jsou protichůdné a neprůkazné.
Údaje o bezpečnosti z těchto studií naznačují, že nežádoucí účinky byly obecně srovnatelné mezi
skupinami léčenými karvedilolem a kontrolní skupinou. Avšak vzhledem k malému počtu účastníků
ve srovnání se studiemi u dospělých a obecnému nedostatku optimálního dávkovacího schématu pro
děti a dospívající nejsou dostupné údaje dostatečné ke stanovení profilu bezpečnosti karvedilolu u dětí.
Protože chybí podstatné informace týkající se přínosů a rizik.je použití karvedilolu u pediatrických
pacientů proto bezpečnostní problém a nedoporučuje se,

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání 25mg tobolky zdravým subjektům se karvedilol rychle vstřebával s maximální
plazmatickou koncentrací Cmax 21 μg/l, které dosahoval přibližně za 1,5 hodiny (tmax). Hodnoty Cmax
jsou přímo úměrné dávce. Po perorálním podání prochází karvedilol výrazným metabolismem prvního
průchodu, který vede k přibližně 25% biologické dostupnosti u zdravých mužů. Karvedilol je racemát
a zdá se, že S enantiomer je metabolizován rychleji než R enantiomer, což ukazuje na absolutní
perorální biologickou dostupnost 15 % ve srovnání s 31 % u R enantiomeru. Maximální plazmatické
koncentrace R-karvedilolu jsou přibližně dvojnásobné ve srovnání s S-karvedilolem.
Studie in vitro prokázaly, že karvedilol je substrátem efluxního transportéru glykoproteinu P. Role
glykoproteinu P v dispozici karvedilolu byla prokázána rovněž in vivo u zdravých dobrovolníků.
Potrava neovlivňuje biologickou dostupnost ani maximální sérovou koncentraci, avšak čas k dosažení
maximální koncentrace se prodlouží.

Distribuce
Karvedilol je vysoce lipofilní látka, která se z přibližně 95 % váže na plazmatické bílkoviny.
Distribuční objem se pohybuje mezi 1,5 a 2 l/kg a vzrůstá u pacientů s cirhózou jater. Enterohepatální
cirkulace původní substance byla prokázána u zvířat.

Metabolismus
Karvedilol je v játrech rozsáhle metabolizován pomocí oxidace a konjugace na řadu metabolitů, které
jsou vylučovány hlavně žlučí. Karvedilol je metabolizován játry, především vazbou na kyselinu
glukuronovou.
Demetylací a hydroxylací fenolového jádra vznikají tři aktivní metabolity s aktivitou beta-blokátoru.
Na základě preklinických studií má metabolit 4-hydroxyfenol přibližně 13× větší beta-blokační účinek
než karvedilol. Ve srovnání s karvedilolem vykazují tři aktivní metabolity slabou vazodilatační
aktivitu. U člověka je jejich koncentrace 10krát nižší, než je hladina mateřské látky. Navíc jsou dva
hydroxykarbazolové metabolity karvedilolu extrémně účinné antioxidanty, vykazující 30-80krát větší
antioxidační účinnost než karvedilol.

Farmakokinetické studie u člověka ukázaly, že oxidativní metabolismus karvedilolu je
stereoselektivní. Výsledky studie in vitro ukazují, že na oxidaci a hydroxylaci se mohou podílet
odlišné izoenzymy cytochromu P450 a to CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 a CYP1A2.
Studie se zdravými dobrovolníky i pacienty ukázaly, že R-enantiomer je převážně metabolizován
pomocí CYP2D6, zatímco S-enantiomer je metabolizován hlavně CYP2D6 a CYP2C9.

Genetický polymorfismus
Výsledky farmakokinetických studií u člověka prokázaly, že CYP2D6 hraje hlavní roli v metabolismu
R- a S-karvedilolu. V důsledku toho dochází ke zvýšení plazmatických koncentrací R- a S-karvedilolu
u pomalých metabolizátorů CYP2D6. Důležitost genotypu CYP2D6 ve farmakokinetice R- a S-
karvedilolu byla potvrzena v populačních farmakokinetických studiích, zatímco jiné studie toto
pozorování nepotvrdily. Z toho bylo vyvozeno, že genetický polymorfismus CYP2D6 může mít
omezený klinický význam. Toto hodnocení je rovněž podporováno pozorováním, že rozdíly ve
farmakokinetických vlastnostech způsobené polymorfismem CYP2D6 neměly významné účinky na
farmakodynamickou odpověď u zdravých dobrovolníků a že neexistovala žádná souvislost mezi
genotypem nebo fenotypem CYP2D6 a dávkou karvedilolu nebo rychlostí nežádoucí reakce u
pacientů se srdečním selháním.

Farmakokinetika karvedilolu je ovlivněna věkem - plazmatické koncentrace karvedilolu jsou přibližně
o 50 % vyšší u starších jedinců, než u mladých. Tato skutečnost je zohledněna v doporučeném
dávkování u starších pacientů s hypertenzí a ICHS (viz.bod 4.2). Klinická studie prováděná u starších
pacientů s hypertenzí neprokázala žádný rozdíl v profilu nežádoucích příhod v porovnání s mladšími
pacienty. Jiná klinická studie prováděná u starších pacientů s ischemickou chorobou srdeční
neprokázala žádný rozdíl v profilu nežádoucích příhod v porovnání s mladšími pacienty. Uvedený
bezpečnostní profil nebyl ověřen u ostatních skupin pacientů, u nichž je podávání Dilatrendu
indikováno (chronické srdeční selhání, dysfunkce levé komory po akutním infarktu myokardu).

Ve studii s pacienty s cirhotickým onemocněním jater byla biologická dostupnost karvedilolu čtyřikrát
větší a maximální plazmatická koncentrace pětkrát vyšší, než u zdravých jedinců.
U některých hypertenzních pacientů se středním až těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu
< 30 ml/min) byly pozorovány průměrné hodnoty AUC pro carvedilol o 40-50 % vyšší ve srovnání
s hypertenzními pacienty s normální funkcí ledvin. Rovněž hodnoty maximální plazmatické
koncentrace byly u pacientů s renální insuficiencí vyšší v průměru o 10-20 %. Navzdory těmto
rozdílům se individuální hodnoty AUC a maximální plazmatické koncentrace mezi oběma skupinami
pacientů významně překrývaly z důvodu široké individuální variability v každé ze skupin. Rozdíly ve
farmakokinetice mezi oběma skupinami byly tudíž mírné a statisticky nesignifikantní. Karvedilol byl u
obou skupin pacientů dobře tolerován. U pacientů s renální insuficiencí se vylučování
nemetabolizovaného léčivého přípravku ledvinami snižuje, nicméně vzhledem k minimálnímu
vylučování karvedilolu ledvinami (méně než 2 % podané dávky) jsou změny ve farmakokinetických
parametrech mírné.

Eliminace

Po jednorázové perorální dávce 50 mg karvedilolu se přibližně 60 % látky vyloučí do žluči a odchází
stolicí ve formě metabolitů v průběhu 11 dnů. Po jednorázové perorální dávce se pouze asi 16 %
vyloučí do moči ve formě karvedilolu nebo jeho metabolitů. Močí se v nezměněné formě vyloučí
méně než 2 % podané látky. Po intravenózní infuzi 12,5 mg zdravým dobrovolníkům dosahuje
plazmatická clearance karvedilolu přibližně 600 ml/min a eliminační poločas okolo 2,5 hodiny.
Eliminační poločas 50 mg tobolky pozorovaný u stejných osob byl 6,5 hodiny, což odpovídá poločasu
absorpce z tobolky. Po perorálním podání je celková tělesná clearance S-karvedilolu přibližně
dvojnásobná než R-karvedilolu.

Farmakokinetické / farmakodynamické vztahy
Zkoumáním radioreceptorovým testem bylo zjištěno, že vazba karvedilolu na adrenergní receptory a
kinetika enantiomerů jsou úměrné dávce, s celkovým hladkým lineárním vztahem mezi odpovědí na
léčbu měřenou ergometrickým zvýšením srdeční frekvence a log-transformovanou dávkou, log-
transformovanými koncentracemi obsazení S-enantiomeru a beta1-adrenergního receptoru. Podobně
jako u jiných beta-blokátorů existuje časové zpoždění mezi expozicí léku a farmakodynamickým
účinkem, protože maximálního účinku na srdeční frekvenci a krevní tlak je dosaženo později než
maximální plazmatické koncentrace. Bylo zjištěno, že metabolické rozdíly způsobené odlišnými
genotypy CYP2D6 vedou k významným farmakokinetickým změnám, ale nemají žádný vliv na
srdeční frekvenci, krevní tlak nebo nežádoucí účinky, pravděpodobně kvůli kompenzaci aktivními
metabolity a celkovému plochému vztahu koncentrace-účinek. Celkově jsou vztah dávka-účinek a
kineticko-dynamické vztahy karvedilolu určeny komplexními interakcemi mezi enantiospecifickou
kinetikou a dynamikou, vazbou na proteiny a zapojením aktivních metabolitů, jak je uvedeno výše v
této části.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Děti
Bylo prokázáno, že clearance upravená podle tělesné hmotnosti u dětí a dospívajících je výrazně větší
ve srovnání s dospělými.

Starší pacienti
Věk nemá žádný statisticky významný vliv na farmakokinetiku karvedilolu u pacientů s hypertenzí.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s hypertenzí a renální insuficiencí se plocha pod křivkou plazmatických koncentrací,
eliminační poločas ani maximální plazmatické koncentrace významně nemění. Renální exkrece
nezměněného léku klesá u pacientů s renální insuficiencí, změny farmakokinetických parametrů jsou
však mírné.
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin není potřeba upravovat dávkování
karvedilolu (viz.bod 4.2).
Karvedilol se neeliminuje v průběhu dialýzy, protože neprochází dialyzační membránou,
pravděpodobně v důsledku vysoké vazby na plazmatické bílkoviny.

Porucha funkce jater
Viz bod 4.3 a bod 4.4.

Srdeční selhání
Ve studii u 24 japonských pacientů se srdečním selháním byla významně snížená clearance R a S-
karvedilolu, než předtím u zdravých dobrovolníků. Tyto výsledky naznačují, že farmakokinetika R a
S-karvedilolu je významně změněna srdečním selháním.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenita
Ve studiích karcinogenity prováděných na potkanech a myších v koncentracích do 75 mg/kg/den resp.
200 mg/kg/den (38 až 100×x vyšší, než je doporučená maximální dávka pro člověka) nevyvolal
karvedilol karcinogenní účinek.

Mutagenita
Karvedilol neměl mutagenní účinky v testech in vivo a in vitro na savcích i na jiných zvířecích
modelech.

Porucha fertility
Podávání toxických dávek karvedilolu ( 200 mg/kg = 100krát vyšší, než je doporučená maximální
dávka) dospělým samicím potkanů vedlo ke zhoršení plodnosti (slabá reprodukční aktivita, nižší
výskyt žlutých tělísek a zhoršená implantace).

Teratogenicita
Ve studiích na zvířatech nebyly prokázány žádné teratogenní účinky. Dávky  60 mg/kg (30x větší
než doporučená max. dávka) způsobily zpomalení fyzického růstu/vývoje potomků. Dávky 200 mg/kg
resp. 75 mg/kg, (38-100x větší než doporučená max. dávka) u potkanů a králíků působily
embryotoxicky (nikoliv však teratogenně).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktósy, sacharosa, povidon, krospovidon, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-
stearát a žlutý oxid železitý (E172 - pouze Dilatrend 6,25).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Dilatrend 25 mg tablety: 5 let
Dilatrend 6,25 mg tablety: 3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr, krabička.
Velikost balení: 30 tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 17489 Greifswald
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Dilatrend 6,25 mg tablety: 77/1289/97-C
Dilatrend 25 mg tablety: 77/1015/92-S/C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace Dilatrend 6,25 mg tablety: 17.12.1997
Datum posledního prodloužení registrace Dilatrend 6,25 mg tablety: 21.1.
Datum první registrace Dilatrend 25 mg tablety: 12/92
Datum posledního prodloužení registrace Dilatrend 25 mg tablety: 21.1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 5.