Dilatrend 6,25 Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání 25mg tobolky zdravým subjektům se karvedilol rychle vstřebával s maximální
plazmatickou koncentrací Cmax 21 μg/l, které dosahoval přibližně za 1,5 hodiny (tmax). Hodnoty Cmax
jsou přímo úměrné dávce. Po perorálním podání prochází karvedilol výrazným metabolismem prvního
průchodu, který vede k přibližně 25% biologické dostupnosti u zdravých mužů. Karvedilol je racemát
a zdá se, že S enantiomer je metabolizován rychleji než R enantiomer, což ukazuje na absolutní
perorální biologickou dostupnost 15 % ve srovnání s 31 % u R enantiomeru. Maximální plazmatické
koncentrace R-karvedilolu jsou přibližně dvojnásobné ve srovnání s S-karvedilolem.
Studie in vitro prokázaly, že karvedilol je substrátem efluxního transportéru glykoproteinu P. Role
glykoproteinu P v dispozici karvedilolu byla prokázána rovněž in vivo u zdravých dobrovolníků.
Potrava neovlivňuje biologickou dostupnost ani maximální sérovou koncentraci, avšak čas k dosažení
maximální koncentrace se prodlouží.

Distribuce
Karvedilol je vysoce lipofilní látka, která se z přibližně 95 % váže na plazmatické bílkoviny.
Distribuční objem se pohybuje mezi 1,5 a 2 l/kg a vzrůstá u pacientů s cirhózou jater. Enterohepatální
cirkulace původní substance byla prokázána u zvířat.

Metabolismus
Karvedilol je v játrech rozsáhle metabolizován pomocí oxidace a konjugace na řadu metabolitů, které
jsou vylučovány hlavně žlučí. Karvedilol je metabolizován játry, především vazbou na kyselinu
glukuronovou.
Demetylací a hydroxylací fenolového jádra vznikají tři aktivní metabolity s aktivitou beta-blokátoru.
Na základě preklinických studií má metabolit 4-hydroxyfenol přibližně 13× větší beta-blokační účinek
než karvedilol. Ve srovnání s karvedilolem vykazují tři aktivní metabolity slabou vazodilatační
aktivitu. U člověka je jejich koncentrace 10krát nižší, než je hladina mateřské látky. Navíc jsou dva
hydroxykarbazolové metabolity karvedilolu extrémně účinné antioxidanty, vykazující 30-80krát větší
antioxidační účinnost než karvedilol.

Farmakokinetické studie u člověka ukázaly, že oxidativní metabolismus karvedilolu je
stereoselektivní. Výsledky studie in vitro ukazují, že na oxidaci a hydroxylaci se mohou podílet
odlišné izoenzymy cytochromu P450 a to CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 a CYP1A2.
Studie se zdravými dobrovolníky i pacienty ukázaly, že R-enantiomer je převážně metabolizován
pomocí CYP2D6, zatímco S-enantiomer je metabolizován hlavně CYP2D6 a CYP2C9.

Genetický polymorfismus
Výsledky farmakokinetických studií u člověka prokázaly, že CYP2D6 hraje hlavní roli v metabolismu
R- a S-karvedilolu. V důsledku toho dochází ke zvýšení plazmatických koncentrací R- a S-karvedilolu
u pomalých metabolizátorů CYP2D6. Důležitost genotypu CYP2D6 ve farmakokinetice R- a S-
karvedilolu byla potvrzena v populačních farmakokinetických studiích, zatímco jiné studie toto
pozorování nepotvrdily. Z toho bylo vyvozeno, že genetický polymorfismus CYP2D6 může mít
omezený klinický význam. Toto hodnocení je rovněž podporováno pozorováním, že rozdíly ve
farmakokinetických vlastnostech způsobené polymorfismem CYP2D6 neměly významné účinky na
farmakodynamickou odpověď u zdravých dobrovolníků a že neexistovala žádná souvislost mezi
genotypem nebo fenotypem CYP2D6 a dávkou karvedilolu nebo rychlostí nežádoucí reakce u
pacientů se srdečním selháním.

Farmakokinetika karvedilolu je ovlivněna věkem - plazmatické koncentrace karvedilolu jsou přibližně
o 50 % vyšší u starších jedinců, než u mladých. Tato skutečnost je zohledněna v doporučeném
dávkování u starších pacientů s hypertenzí a ICHS (viz.bod 4.2). Klinická studie prováděná u starších
pacientů s hypertenzí neprokázala žádný rozdíl v profilu nežádoucích příhod v porovnání s mladšími
pacienty. Jiná klinická studie prováděná u starších pacientů s ischemickou chorobou srdeční
neprokázala žádný rozdíl v profilu nežádoucích příhod v porovnání s mladšími pacienty. Uvedený
bezpečnostní profil nebyl ověřen u ostatních skupin pacientů, u nichž je podávání Dilatrendu
indikováno (chronické srdeční selhání, dysfunkce levé komory po akutním infarktu myokardu).

Ve studii s pacienty s cirhotickým onemocněním jater byla biologická dostupnost karvedilolu čtyřikrát
větší a maximální plazmatická koncentrace pětkrát vyšší, než u zdravých jedinců.
U některých hypertenzních pacientů se středním až těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu
< 30 ml/min) byly pozorovány průměrné hodnoty AUC pro carvedilol o 40-50 % vyšší ve srovnání
s hypertenzními pacienty s normální funkcí ledvin. Rovněž hodnoty maximální plazmatické
koncentrace byly u pacientů s renální insuficiencí vyšší v průměru o 10-20 %. Navzdory těmto
rozdílům se individuální hodnoty AUC a maximální plazmatické koncentrace mezi oběma skupinami
pacientů významně překrývaly z důvodu široké individuální variability v každé ze skupin. Rozdíly ve
farmakokinetice mezi oběma skupinami byly tudíž mírné a statisticky nesignifikantní. Karvedilol byl u
obou skupin pacientů dobře tolerován. U pacientů s renální insuficiencí se vylučování
nemetabolizovaného léčivého přípravku ledvinami snižuje, nicméně vzhledem k minimálnímu
vylučování karvedilolu ledvinami (méně než 2 % podané dávky) jsou změny ve farmakokinetických
parametrech mírné.

Eliminace

Po jednorázové perorální dávce 50 mg karvedilolu se přibližně 60 % látky vyloučí do žluči a odchází
stolicí ve formě metabolitů v průběhu 11 dnů. Po jednorázové perorální dávce se pouze asi 16 %
vyloučí do moči ve formě karvedilolu nebo jeho metabolitů. Močí se v nezměněné formě vyloučí
méně než 2 % podané látky. Po intravenózní infuzi 12,5 mg zdravým dobrovolníkům dosahuje
plazmatická clearance karvedilolu přibližně 600 ml/min a eliminační poločas okolo 2,5 hodiny.
Eliminační poločas 50 mg tobolky pozorovaný u stejných osob byl 6,5 hodiny, což odpovídá poločasu
absorpce z tobolky. Po perorálním podání je celková tělesná clearance S-karvedilolu přibližně
dvojnásobná než R-karvedilolu.

Farmakokinetické / farmakodynamické vztahy
Zkoumáním radioreceptorovým testem bylo zjištěno, že vazba karvedilolu na adrenergní receptory a
kinetika enantiomerů jsou úměrné dávce, s celkovým hladkým lineárním vztahem mezi odpovědí na
léčbu měřenou ergometrickým zvýšením srdeční frekvence a log-transformovanou dávkou, log-
transformovanými koncentracemi obsazení S-enantiomeru a beta1-adrenergního receptoru. Podobně
jako u jiných beta-blokátorů existuje časové zpoždění mezi expozicí léku a farmakodynamickým
účinkem, protože maximálního účinku na srdeční frekvenci a krevní tlak je dosaženo později než
maximální plazmatické koncentrace. Bylo zjištěno, že metabolické rozdíly způsobené odlišnými
genotypy CYP2D6 vedou k významným farmakokinetickým změnám, ale nemají žádný vliv na
srdeční frekvenci, krevní tlak nebo nežádoucí účinky, pravděpodobně kvůli kompenzaci aktivními
metabolity a celkovému plochému vztahu koncentrace-účinek. Celkově jsou vztah dávka-účinek a
kineticko-dynamické vztahy karvedilolu určeny komplexními interakcemi mezi enantiospecifickou
kinetikou a dynamikou, vazbou na proteiny a zapojením aktivních metabolitů, jak je uvedeno výše v
této části.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Děti
Bylo prokázáno, že clearance upravená podle tělesné hmotnosti u dětí a dospívajících je výrazně větší
ve srovnání s dospělými.

Starší pacienti
Věk nemá žádný statisticky významný vliv na farmakokinetiku karvedilolu u pacientů s hypertenzí.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s hypertenzí a renální insuficiencí se plocha pod křivkou plazmatických koncentrací,
eliminační poločas ani maximální plazmatické koncentrace významně nemění. Renální exkrece
nezměněného léku klesá u pacientů s renální insuficiencí, změny farmakokinetických parametrů jsou
však mírné.
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin není potřeba upravovat dávkování
karvedilolu (viz.bod 4.2).
Karvedilol se neeliminuje v průběhu dialýzy, protože neprochází dialyzační membránou,
pravděpodobně v důsledku vysoké vazby na plazmatické bílkoviny.

Porucha funkce jater
Viz bod 4.3 a bod 4.4.

Srdeční selhání
Ve studii u 24 japonských pacientů se srdečním selháním byla významně snížená clearance R a S-
karvedilolu, než předtím u zdravých dobrovolníků. Tyto výsledky naznačují, že farmakokinetika R a
S-karvedilolu je významně změněna srdečním selháním.