Digoxin/anfarm Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky pro léčbu srdečních onemocnění, srdeční glykosidy,
digitalisové glykosidy, ATC kód: C01A

Mechanismus účinku

Digoxin přímou aktivitou zvyšuje kontraktilitu myokardu. Tento účinek je úměrný dávce
v nižším rozmezí a určitého účinku je dosaženo i při poměrně nízkém dávkování. Tento
účinek se vyskytuje i v normálním myokardu, i když pak nemá žádný přínos. Primárním
účinkem digoxinu je specifická inhibice adenosintrifosfatázy, a tím sodíko-draslíkové
výměnné aktivity (Na+-K+), přičemž pozměněná distribuce iontů přes membránu vede k
zesílenému influxu iontů vápníku, a tím ke zvýšení dostupnosti vápníku v době vazby
excitace-kontrakce. Účinnost digoxinu se proto může jevit značně zvýšená, pokud je
koncentrace extracelulárního draslíku nízká, zatímco hyperkalémie má opačný účinek.

Digoxin působí stejným účinkem v podobě inhibice výměnného mechanismu Na+-K+ na
buňky autonomního nervového systému a stimuluje je k nepřímé srdeční činnosti. Zvýšení
eferentních vagových impulzů má za následek snížení tonu sympatiku a snížení rychlosti
vedení impulzů přes síně a atrioventrikulární uzel. Hlavním příznivým účinkem digoxinu je
tedy snížení komorové frekvence.

Nepřímé změny srdeční kontraktility jsou také způsobeny změnami žilní poddajnosti
vyvolaných změněnou autonomní aktivitou a přímou žilní stimulací. Souhra mezi přímou a
nepřímou aktivitou řídí celkovou oběhovou odezvu, která není u všech subjektů stejná. V
přítomnosti určitých supraventrikulárních arytmií je neurogenně zprostředkované zpomalení
AV vedení prvořadé.

Intravenózní podání úvodní dávky vyvolává znatelný farmakologický účinek během 5 až minut, při perorálním podání nastává nástup účinku za 0,5 až 2 hodiny.


Farmakodynamické účinky
Studie PROVED byla navržena tak, aby stanovila účinnost digoxinu u 88 pacientů s
chronickým, stabilním mírným nebo středně těžkým srdečním selháním. Vysazení digoxinu
nebo pokračování v jeho podávání bylo studováno v prospektivní, randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii u pacientů s chronickým, stabilním
mírným až středně těžkým srdečním selháním sekundárním k systolické dysfunkci levé
komory, kteří měli normální síňový rytmus a byli dlouhodobé léčeni diuretiky a digoxinem.
Pacienti, kteří vysadili léčbu digoxinem, vykazovali zhoršení maximální zátěžové kapacity
(p = 0,003), zvýšenou frekvenci selhání léčby (p = 0,039) a zkrácení doby do selhání léčby
(p = 0,037). Pacienti, kteří nadále dostávali digoxin, měli nižší tělesnou hmotnost (p = 0,044)
a srdeční frekvenci (p = 0,003) a vyšší ejekční frakci levé komory (p = 0,016). Celkové
procento účastníků s jedním nebo více nežádoucími účinky bylo v obou skupinách podobné:
59 % ve skupině s placebem a 69 % ve skupině s digoxinem. Typy nežádoucích účinků
nebyly specifikovány.

Studie RADIANCE zkoumala účinky vysazení digoxinu u stabilních pacientů třídy NYHA II
a III užívajících diuretika a ACE inhibitory. 178 pacientů bylo zpočátku stabilizováno na
kombinaci kaptoprilu nebo enalaprilu, diuretik a digoxinu, poté byli randomizováni k
pokračování léčby digoxinem nebo k přechodu na placebo. Relativní riziko zhoršení
onemocnění ve skupině s placebem bylo 5,9 ve srovnání se skupinou s digoxinem. Vysazení
digoxinu bylo doprovázeno zhoršením symptomů, snížením zátěžové kapacity a zhoršením
kvality života, což naznačuje, že pacienti s městnavým srdečním selháním byli ve
významném riziku z vysazení léku navzdory pokračující léčbě diuretiky a ACE inhibitory.
Přibližně 56 % pacientů ve skupině s placebem a 49 % ve skupině s digoxinem mělo blíže
nespecifikované nežádoucí účinky.

Ve studii TRIAL bylo 6 800 pacientů se srdečním selháním randomizováno k podávání
digoxinu nebo placeba. Mezi pacienty, kteří dostávali digoxin, a pacienty, kteří dostávali
placebo, nebyl žádný rozdíl v úmrtnosti ze všech příčin. Ve skupině s digoxinem byl
zaznamenán trend ke snížení rizika úmrtí v důsledku zhoršení srdečního selhání (poměr rizika
0,88: 95% interval spolehlivosti, 0,77 až 1,01, p = 0,06). Pacienti léčeni digoxinem však byli
významně (p < 0,001) méně často hospitalizováni, pokud byl lék podáván společně s
diuretiky a ACE inhibitory. Léčba digoxinem byla nejpřínosnější u pacientů s ejekční frakcí ≤
25 %, u pacientů se zvětšeným srdcem (kardiotorakální poměr > 0,55) a pacientů s funkční
třídou NYHA III nebo IV. Ve studii DIG mělo 11,9 % pacientů ve skupině s digoxinem a 7,% pacientů ve skupině s placebem podezření na toxicitu digoxinu, přičemž nejčastějšími
příznaky byly nové epizody ventrikulární fibrilace, supraventrikulární arytmie, tachykardie
nebo pokročilá AV blokáda.

Studie AFFIRM zahrnovala celkem 4 060 pacientů v randomizovaném, multicentrickém
srovnání dvou léčebných strategií u pacientů s fibrilací síní a vysokým rizikem cévní
mozkové příhody nebo úmrtí. Primárním cílovým ukazatelem byla mortalita ze všech příčin.
Mezi pacienty léčenými pro kontrolu rytmu (amiodaron, disopyramid, flekainid, moricizin,
prokainamid, propafenon, chinidin, sotalol a kombinace těchto léků) bylo 356 úmrtí a mezi
pacienty léčenými pro kontrolu frekvence zemřelo 310 [léčba β-blokátory, blokátory
kalciových kanálů (verapamil a diltiazem), digoxinem a kombinací těchto léků]
(5letá mortalita 23,8 % a 21,3 %, v tomto pořadí; poměr rizika 1,15 [95% interval
spolehlivosti: 0,99 až 1,34], p = 0,08). Hospitalizováno bylo více pacientů ve skupině s
kontrolou rytmu než ve skupině s kontrolou frekvence a také ve skupině s kontrolou rytmu
bylo více nežádoucích účinků.

Nepřímé změny srdeční kontraktility jsou také důsledkem změn žilní poddajnosti
způsobených změněnou autonomní aktivitou a přímou žilní stimulací. Souhra mezi přímou a
nepřímou aktivitou řídí celkovou oběhovou odezvu, která není u všech jedinců stejná. V
přítomnosti určitých supraventrikulárních arytmií má primární význam neurogenně
zprostředkovaný výskyt AV vedení.

Stupeň neurohormonální aktivace, ke kterému dochází u pacientů se srdečním selháním, je
spojen s klinickým zhoršením a zvýšeným rizikem úmrtí. Digoxin snižuje aktivaci jak
sympatického nervového systému, tak renin-angiotensinového systému nezávisle na jeho
inotropních účincích, a může proto příznivě ovlivnit přežití. Zůstává nejasné, zda je toho
dosaženo přímými inhibičními účinky na sympatikus nebo resenzibilizací vazomotorických
mechanismů.