Dabigatran etexilate accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, který je účinnou
formou v plazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní dabigatran, které je
katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní biologická dostupnost
dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu byla přibližně 6,5 %. Po perorálním podání
dabigatran-etexilátu zdravým dobrovolníkům je farmakokinetický profil dabigatranu v plazmě
charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s dosažením Cmax do 0,5 až 2,0 hodin po
podání.

Absorpce
Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1-3 hodiny po chirurgickém výkonu
prokázala jeho relativně pomalou absorpci v porovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se plynulý
profil plazmatických koncentrací v čase s absencí výrazných vrcholových plazmatických koncentrací.
Vrcholových plazmatických koncentrací je v pooperačním období dosaženo za 6 hodin po podání díky
přispívajícím faktorům, jako je anestezie, gastrointestinální paréza a vliv chirurgického výkonu, a to
nezávisle na perorální formě léčivého přípravku. V další studii bylo prokázáno, že zpomalení
a opoždění absorpce se obvykle objevuje pouze v den operace. V následujících dnech je absorpce
dabigatranu rychlá s dosažením vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny po podání
léčivého přípravku.

Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení maximální
plazmatické koncentrace o 2 hodiny.

Hodnoty Cmax a AUC byly úměrné dávce.

Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o 75 % po podání jedné dávky
a o 37 % v rovnovážném stavu ve srovnání s referenční tobolkou, pokud jsou pelety přijímány bez
HPMC celistvost HPMC tobolky, aby se zabránilo nežádoucímu zvýšení biologické dostupnosti
dabigatran-etexilátu
Distribuce
U člověka byla zjištěna nízká vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny koncentraci. Distribuční objem dabigatranu 60–70 l převyšuje objem celkové tělesné vody, což svědčí
o středně významné tkáňové distribuci dabigatranu.

Biotransformace
Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jedné intravenózní dávky
radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých jedinců mužského pohlaví. Po podání intravenózní
dávky byla radioaktivita spojená s dabigatranem vylučována zejména do moči vyloučilo 6 % podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88-94 %
podané dávky za 168 hodin po jejím podání.
Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují
čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O- a 4-O-acylglukuronid, a na každý z nich připadá méně než
10 % z celkového množství dabigatranu v plazmě. Stopy dalších metabolitů byly zjistitelné jen vysoce
citlivými analytickými metodami. Dabigatran je vylučován zejména v nezměněné formě močí
rychlostí přibližně 100 ml/min, což odpovídá rychlosti glomerulární filtrace.

Eliminace
Plazmatické koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s průměrným terminálním
poločasem 11 hodin u zdravých jedinců vyššího věku. Po opakovaném podání dávek byl pozorován
terminální poločas okolo 12–14 hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při
poruše funkce ledvin, což ukazuje tabulka 16.

Zvláštní populace

Insuficience ledvin
Ve studiích fáze I je expozice 2,7krát vyšší u dospělých dobrovolníků se středně těžkou insuficiencí ledvin 30 a 50 ml/min
U nízkého počtu dospělých dobrovolníků s těžkou insuficiencí ledvin expozice parametry zjištěné u populace bez insuficience ledvin
Tabulka 16: Poločas celkového dabigatranu u zdravých jedinců a jedinců s poruchou funkce
ledvin

Rychlost glomerulární filtrace
[ml/min]
g průměr poločas
[h]
≥ 80 13,4 ≥ 50–< 80 15,3 ≥ 30–< 50 18,4 < 30 27,2
Kromě toho byla expozice dabigatranu otevřené, randomizované farmakokinetické studii u pacientů s NVFS s těžkou poruchou funkce ledvin
v dávce 75 mg dvakrát denně.
Tento režim vedl ke geometrické průměrné minimální koncentraci 155 ng/ml ihned před podáním další dávky, a geometrické průměrné maximální koncentraci 202 ng/ml 70,6 %
Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena u 7 dospělých pacientů v konečném stádiu
renálního onemocnění dialyzačního roztoku 700 ml/min po dobu čtyř hodin a při krevním průtoku buď 200 ml/min nebo
350–390 ml/min. To vedlo k odstranění 50 % až 60 % koncentrace dabigatranu. Množství látky
odstraněné dialýzou je úměrné rychlosti krevního průtoku až k hodnotě rychlosti krevního průtoku
300 ml/min. Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla s klesajícími plazmatickými koncentracemi
a FK/FD
Starší pacienti
Studie farmakokinetiky fáze I provedené specificky u jedinců ve vyšším věku prokázaly zvýšení
hodnot AUC o 40 až 60 % a zvýšení hodnot Cmax o více než 25 % ve srovnání s mladými jedinci.
Vliv věku na expozici dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY asi o 31 % vyššími minimálními
koncentracemi u jedinců ve věku 75 let a starších a asi o 22 % nižšími minimálními hladinami
u jedinců mladších než 65 let ve srovnání s jedinci ve věku mezi 65 a 75 lety
Porucha funkce jater
Nebyla zjištěna žádná změna v expozici dabigatranu u 12 dospělých jedinců se středně těžkou
insuficiencí jater
Tělesná hmotnost
Minimální koncentrace dabigatranu byly asi o 20 % nižší u dospělých pacientů s tělesnou hmotností
> 100 kg ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností 50-100 kg. Většina jedinců hmotnostní kategorie ≥ 50 kg až < 100 kg a v této skupině nebyly zjištěny zjevné rozdíly
Pohlaví
Expozice léčivé látce byla ve studiích primární prevence žilní tromboembolie asi o 40 % až 50 %
vyšší u žen a nedoporučuje se žádná úprava dávky.

Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty, pokud jde o farmakokinetiku a farmakodynamiku
dabigatranu.

Pediatrická populace
Perorální podávání dabigatran-etexilátu podle protokolem definovaného dávkovacího algoritmu vedlo
k expozici v rozsahu pozorovaném u dospělých s DVT/PE. Na základě sdružené analýzy
farmakokinetických údajů ve studiích DIVERSITY a 1160.108 byly pozorované geometrické průměry
minimálních expozic 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml u pediatrických pacientů s VTE ve věku až < 2 roky, od 2 do < 12 let a od 12 do < 18 let.

Farmakokinetické interakce
Studie interakcí in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů
cytochromu P450. To bylo potvrzeno in vivo studiemi u zdravých dobrovolníků, u kterých nebyly
zjištěny žádné interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin digoxin