PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dabigatran etexilate Accord 75 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dabigatran-etexilát-mesilát odpovídající 75 mg dabigatran-etexilátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka
Tobolka o velikosti „2“ „MD“ a bílým neprůhledným tělem s černým potiskem „75“, která obsahuje směs bílých až světle
žlutých pelet a světle žlutého granulátu.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Primární prevence žilních tromboembolických příhod elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.

Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů od narození do 18 let věku.

Dávky příslušných lékových forem vhodné pro jednotlivé věkové kategorie jsou uvedeny v bodě 4.2.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Tvrdé tobolky přípravku Dabigatran etexilate Accord mohou užívat dospělí a děti od 8 let věku, kteří
jsou schopni spolknout tobolky vcelku. U této populace mohou být k podávání přípravku vhodnější
jiné lékové formy, jako například potahované granule, které lze používat u dětí ve věku do 12 let,
jakmile je dítě schopno polykat měkkou stravu. Jiné lékové formy, jako například prášek a
rozpouštědlo pro perorální roztok, se mají používat pouze u dětí mladších než 1 rok.

Při změně lékové formy může nastat nutnost úpravy předepsané dávky. Dávka uvedená v příslušné
dávkovací tabulce pro lékovou formu má být předepsána podle tělesné hmotnosti a věku dítěte.

Primární prevence VTE při ortopedických operacích
Doporučené dávky dabigatran­etexilátu a doba trvání léčby v primární prevenci VTE při
ortopedických operacích jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučení pro dávkování a dobu trvání léčby v primární prevenci VTE při
ortopedických operacích

Zahájení léčby v den
operace 1–4 hodiny
po dokončené operaci
Udržovací
dávka od
prvního dne po
operaci
Doba trvání
udržovací dávky
Pacienti po elektivní náhradě
kolenního kloubu
Jedna tobolka
dabigatran-etexilátu
110 mg
220 mg
dabigatran-
etexilátu
užívaných
jednou denně ve
formě 2 tobolek
o síle 110 mg
10 dní
Pacienti po elektivní náhradě
kyčelního kloubu
28–35 dní
Doporučeno snížení dávky
Pacienti se středně těžkou poruchou
funkce ledvin dabigatran-etexilátu
75 mg
150 mg
dabigatran-
etexilátu
užívaných
jednou denně ve
formě 2 tobolek
o síle 75 mg
10 dní kolenního kloubunebo 28–35 dní
kloubuPacienti, kteří současně užívají
verapamil*, amiodaron, chinidin
Pacienti ve věku 75 let nebo starší
*U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin současně léčených verapamilem viz Zvláštní
populace

U obou typů operací platí, že pokud není zabezpečena hemostáza, je nutno zahájení léčby odložit.
Pokud léčba není zahájena v den operace, pak je třeba ji zahájit podáním 2 tobolek jednou denně.

Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby dabigatran-etexilátem
U všech pacientů, a zvláště u starších pacientů častá porucha funkce ledvin:
 Funkce ledvin má být zhodnocena výpočtem clearance kreatininu dabigatran-etexilátem, aby byli z léčby vyloučeni pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin CrCL < 30 ml/min Funkce ledvin má být také zhodnocena během léčby, pokud je podezření na pokles funkce
ledvin přípravky
Ke zhodnocení funkce ledvin
Vynechaná dávka
Je doporučeno pokračovat v užívání zbývajících denních dávek dabigatran­etexilátu ve stejnou dobu
další den.

Pro náhradu vynechaných jednotlivých dávek se nemá dávka zdvojnásobovat.

Vysazení dabigatran-etexilátu
Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti mají být poučeni, aby
kontaktovali svého ošetřujícího lékaře, pokud se u nich projeví gastrointestinální příznaky, jako je
dyspepsie
Převod na jinou léčbu
Z léčby dabigatran­etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu:
S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 24 hodin od podání poslední
dávky dabigatran-etexilátu
Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatran­etexilátem:
Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat
dabigatran-etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby,
nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby nefrakcionovaným heparinem
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin kontraindikována
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin dávky
Současné podávání dabigatran­etexilátu se slabými až středně silnými inhibitory glykoproteinu P
Dávka se má snížit, jak je uvedeno v tabulce 1 užívat dabigatran­etexilát a zmíněné léčivé přípravky ve stejnou dobu.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a současně léčených verapamilem je třeba zvážit
snížení dávky dabigatran­etexilátu na 75 mg denně
Starší pacienti
U starších pacientů
Tělesná hmotnost
Existuje velice omezená klinická zkušenost s podáváním doporučených dávek u pacientů s tělesnou
hmotností < 50 kg nebo > 110 kg. Vzhledem k dostupným klinickým a farmakokinetickým údajům
není nutná žádná úprava dávky
Pohlaví
Není nutná žádná úprava dávky
Pediatrická populace
Použití dabigatran­etexilátu v indikaci primární prevence VTE u pacientů, kteří podstoupili elektivní
totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu, není u pediatrické populace relevantní.

Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů
Léčba VTE u pediatrických pacientů má být zahájena po léčbě parenterálním antikoagulačním
přípravkem, která trvala nejméně 5 dní. V prevenci recidivující VTE má být léčba zahájena po
předchozí léčbě.

Tobolky dabigatran-etexilátu se mají užívat dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna dávka večer,
každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší 12 hodinám.

Doporučená dávka tobolek dabigatran­etexilátu vychází z tělesné hmotnosti a věku pacienta, jak je
uvedeno v tabulce 2. Dávka se má v průběhu léčby upravovat podle tělesné hmotnosti a věku.

Pro kombinace tělesné hmotnosti a věku, které nejsou uvedeny v tabulce dávkování, nelze poskytnout
žádné doporučení pro dávkování.

Tabulka 2: Jednotlivé a celkové denní dávky dabigatran-etexilátu v miligramech tělesné hmotnosti v kilogramech
Kombinace tělesné hmotnosti/věku Jednotlivá dávka
v mg
Celková denní dávka
v mg Tělesná hmotnost v kg Věk v rocích
11 až < 13 8 až < 9 75 13 až < 16 8 až < 11 110 16 až < 21 8 až < 14 110 21 až < 26 8 až < 16 150 26 až < 31 8 až < 18 150 31 až < 41 8 až <18 185 41 až < 51 8 až < 18 220 51 až < 61 8 až < 18 260 61 až < 71 8 až < 18 300 71 až < 81 8 až < 18 300 > 81 10 až < 18 300 Jednotlivé dávky vyžadující kombinaci více než jedné tobolky:
300 mg: dvě 150mg tobolky nebo
čtyři 75mg tobolky
260 mg: jedna 110mg plus jedna 150mg tobolka nebo
jedna 110mg plus dvě 75mg tobolky
220 mg: jako dvě 110mg tobolky
185 mg: jako jedna 75mg plus jedna 110mg tobolka
150 mg: jako jedna 150mg tobolka nebo
dvě 75mg tobolky

Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby
Před zahájením léčby má být odhadnuta odhadovaná glomerulární filtrace Schwartzova vzorce
U pediatrických pacientů s eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 je léčba dabigatran­etexilátem
kontraindikována
Pacienti s eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 mají být léčeni dávkou stanovenou podle tabulky 2.

Během léčby má být zhodnocena funkce ledvin v určitých klinických situacích, existuje-li podezření,
že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin souběžné léčbě určitými léčivými přípravky
Doba použití
Délku léčby je nutno stanovit individuálně na základě posouzení poměru přínosu a rizik.

Vynechaná dávka
Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být podána ještě do 6 hodin před podáním následující
plánované dávky. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno
zapomenutou dávku vynechat.
Nikdy se nesmí podat dvojnásobná dávka jako náhrada vynechaných jednotlivých dávek.

Vysazení dabigatran-etexilátu
Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti nebo jejich pečovatelé mají být
poučeni, aby kontaktovali ošetřujícího lékaře, pokud se u nich vyvinou gastrointestinální příznaky,
jako je dyspepsie
Převod na jinou léčbu
Z léčby dabigatran­etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu:
S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 12 hodin od podání poslední
dávky dabigatran-etexilátu Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatran­etexilátem:
Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat
dabigatran-etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby,
nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby nefrakcionovaným heparinem
Z léčby dabigatran­etexilátem na antagonistu vitaminu K U pacientů se má zahájit léčba VKA 3 dny před vysazením dabigatran-etexilátu.
Protože dabigatran-etexilát může ovlivnit mezinárodní normalizovaný poměr INR lépe odrážet účinek VKA teprve poté, co bylo podávání dabigatran-etexilátu zastaveno na dobu
nejméně 2 dní. Do té doby je třeba interpretovat hodnoty INR s opatrností.

Z VKA na léčbu dabigatran­etexilátem:
Podávání VKA je nutno ukončit. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile hodnota INR je < 2,0.

Způsob podání
Tento léčivý přípravek je určen pro perorální podání.
Tobolky mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla. Tobolky je třeba polykat vcelku a zapíjet sklenicí
vody, aby se usnadnil transport tobolky do žaludku.
Pacienti mají být poučeni, aby tobolku neotvírali, protože tím mohou zvýšit riziko krvácení body 5.2 a 6.6
4.3 Kontraindikace

 Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6. Těžká porucha funkce ledvin  eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 u pediatrických pacientů
 Klinicky významné aktivní krvácení
 Léze nebo stavy, jestliže jsou považovány za významný rizikový faktor závažného krvácení.
Mohou to být současné nebo nedávné gastrointestinální ulcerace, přítomnost maligních nádorů
s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo páteře, nedávný chirurgický výkon
v oblasti mozku, páteře nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známá přítomnost nebo
podezření na jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneurysmata nebo závažné
intraspinální či intracerebrální cévní anomálie
 Souběžná léčba jinými antikoagulancii, např. nefrakcionovaným heparinem nízkomolekulárními hepariny apod.situací. Jedná se o převod na jinou antikoagulační léčbu v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katétru nebo
když je UFH podáván během katetrizační ablace u fibrilace síní  Porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití
 Souběžná léčba následujícími silnými inhibitory P-gp: systémově podávaným ketokonazolem,
cyklosporinem, itrakonazolem, dronedaronem a fixní kombinací dávek
glekapreviru/pibrentasviru  Umělé srdeční chlopně vyžadující antikoagulační léčbu
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko krvácení
Dabigatran-etexilát má být podáván opatrně u stavů se zvýšeným rizikem krvácení nebo při
současném podávání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu inhibicí agregace trombocytů.
Během léčby může dojít ke krvácení v jakékoliv lokalizaci. Neobjasněný pokles hemoglobinu a/nebo
hematokritu nebo krevního tlaku má vést k hledání zdroje krvácení.

Při život ohrožujícím nebo nekontrolovaném krvácení u dospělých pacientů, kdy je nutno rychle
zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, je k dispozici specifický reverzní přípravek idarucizumab.
Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze
odstranit hemodialýzou. U dospělých pacientů jsou dalšími možnostmi čerstvá plná krev nebo čerstvě
zmrazená plazma, koncentrát koagulačních faktorů faktor VIIa nebo trombocytární koncentráty
Riziko gastrointestinálního klopidogrel a kyselina acetylsalicylová
Rizikové faktory
Tabulka 3 shrnuje faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení.

Tabulka 3: Faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení

Rizikový faktor
Farmakodynamické a farmakokinetické faktory Věk ≥ 75 let
Faktory zvyšující plazmatické hladiny
dabigatranu
Hlavní:
 středně těžká porucha funkce ledvin
u dospělých pacientů  silné inhibitory P-gp  současné podávání slabých až středně
silných inhibitorů P-gp verapamil, chinidin a tikagrelor; viz
bod 4.5
Vedlejší:
 nízká tělesná hmotnost u dospělých pacientů
Farmakodynamické interakce trombocytů, jako je klopidogrel
 NSAID
 SSRI nebo SNRI
 jiné léčivé přípravky, jež mohou ovlivnit
hemostázu
Onemocnění/výkony, u nichž je riziko krvácení
zvýšené
 vrozené nebo získané poruchy koagulace
 trombocytopenie nebo poruchy funkce
trombocytů
 nedávná biopsie, závažné zranění
 bakteriální endokarditida
 ezofagitida, gastritida nebo
gastroezofageální reflux

U dospělých pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg jsou k dispozici omezené údaje
Současné použití dabigatran-etexilátu s inhibitory P-gp nebylo u pediatrických pacientů zkoumáno, ale
může zvýšit riziko krvácení
Opatření a léčba při riziku krvácení
Pro léčbu krvácivých komplikací viz také bod 4.9.

Hodnocení přínosu a rizika
Léze, stavy, postupy a/nebo druhy farmakologické léčby a SNRI, viz bod 4.5poměru přínos-riziko. Dabigatran-etexilát je možné podávat, pouze pokud přínos převáží nad rizikem
krvácení.

U pediatrických pacientů s rizikovými faktory včetně pacientů s aktivní meningitidou, encefalitidou
a intrakraniálním abscesem jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje pacientů se má dabigatran-etexilát podávat, pouze pokud předpokládaný přínos převáží nad rizikem
krvácení.

Pečlivý klinický dohled
V průběhu léčebné fáze je doporučeno pečlivé sledování známek krvácení nebo anémie, zejména
pokud se rizikové faktory kombinují situacím, kdy je dabigatran-etexilát podáván současně s verapamilem, amiodaronem, chinidinem nebo
klarithromycinem funkcí ledvin U pacientů, kteří jsou současně léčeni pomocí NSAID, je doporučeno pečlivé sledování známek
krvácení
Ukončení léčby dabigatran-etexilátem
Pacienti, u kterých dojde k akutnímu selhání ledvin, musí dabigatran-etexilát přestat užívat bod 4.3
Když se objeví závažné krvácení, musí být léčba ukončena, zdroj krvácení musí být vyšetřen
a u dospělých pacientů může být zváženo podání specifického reverzního přípravku Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze
odstranit hemodialýzou.

Použití inhibitorů protonové pumpy
Pro prevenci gastrointestinálního krvácení může být zváženo podávání inhibitoru protonové pumpy
doporučeními uvedenými v informacích o přípravku.

Laboratorní koagulační parametry
Ačkoli při podávání tohoto léčivého přípravku obecně není nutno rutinně monitorovat antikoagulační
účinek, měření úrovně antikoagulace související s dabigatranem může být užitečné pro detekci
nadměrně vysoké expozice dabigatranu v případě přítomnosti dalších rizikových faktorů.
Dilutovaný trombinový čas tromboplastinový čas interpretovat s opatrností v důsledku intertestové variability Test mezinárodního normalizovaného poměru nespolehlivý a byla hlášena falešně pozitivní zvýšení INR. Proto nemá být test INR prováděn.

Tabulka 4 uvádí prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci pacientů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení. Příslušné prahové hodnoty
u pediatrických pacientů nejsou známy
Tabulka 4: Prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci u dospělých
pacientů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení

Test koncentraciPráh
dTT normálního rozmezíúdaje nejsou k dispozici
aPTT normálního rozmezí> 1,INR nemá být prováděn

Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody
Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody lze zvážit u pacientů
s hodnotami dTT, ECT nebo aPTT nepřesahujícími horní hranice normálního rozmezí referenčních hodnot.

Chirurgické a jiné výkony
Pacientům, kterým je podáván dabigatran-etexilát a kteří podstupují chirurgické nebo jiné invazivní
výkony, hrozí zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu může být nutné dabigatran-etexilát před
chirurgickými výkony dočasně vysadit.

Pokud je léčba z důvodu nějakého výkonu dočasně přerušena, je třeba postupovat s opatrností
a antikoagulační účinek je vhodné monitorovat. Clearance dabigatranu u pacientů s insuficiencí ledvin
může trvat déle případech mohou koagulační testy
Neodkladné chirurgické nebo urgentní výkony
Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je nutno antikoagulační účinek
dabigatranu rychle zvrátit, je pro dospělé pacienty k dispozici specifický reverzní přípravek pro
dabigatran stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.

Reverze antikoagulačního účinku dabigatranu vystavuje pacienty riziku trombózy, které vyplývá
z jejich základního onemocnění. Léčbu dabigatran-etexilátem lze znovu zahájit 24 hodin po podání
idarucizumabu, pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo adekvátní hemostázy.

Subakutní operace/výkony
Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je to možné, mají být operace či
výkony odloženy po dobu nejméně 12 hodin od podání poslední dávky. Jestliže operaci nelze odložit,
riziko krvácení může být zvýšené. Toto riziko krvácení je nutno zvažovat oproti naléhavosti výkonu.

Elektivní chirurgické výkony
Pokud je to možné, je třeba podávání dabigatran-etexilátu přerušit nejméně 24 hodin před
chirurgickým nebo invazivním výkonem. U pacientů s vyšším rizikem krvácení nebo při rozsáhlém
chirurgickém výkonu, který může vyžadovat kompletní hemostázu, je třeba zvážit vysazení
dabigatran-etexilátu 2-4 dny před operací.

Tabulka 5 shrnuje pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony
u dospělých pacientů.

Tabulka 5: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony
u dospělých pacientů

Funkce ledvin
v ml/minOdhadovaný
poločas
Podávání dabigatran-etexilátu se má před elektivním
výkonem ukončit
Vysoké riziko krvácení nebo
rozsáhlý chirurgický výkon
Běžné riziko
≥ 80 asi 13 2 dny před 24 hodin před
≥ 50–< 80 asi 15 2–3 dny před 1–2 dny před
≥ 30–< 50 asi 18 4 dny před 2–3 dny před
Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony u pediatrických pacientů
jsou shrnuta v tabulce 6.

Tabulka 6: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony
u pediatrických pacientů

Funkce ledvin
Vysazení dabigatranu před elektivním chirurgickým
výkonem
>80 24 hodin před
50 – 80 2 dny před
< 50 Tito pacienti nebyli zkoumáni
Spinální anestezie/epidurální anestezie/lumbální punkce
Výkony, jako je spinální anestezie, mohou vyžadovat plně funkční hemostázu.

Riziko vývoje spinálního nebo epidurálního hematomu může být zvýšeno v případě traumatické nebo
opakované punkce a při dlouhodobém používání epidurálních katétrů. Po odstranění katétru je nutný
nejméně dvouhodinový interval před podáním první dávky dabigatran-etexilátu. Tyto pacienty je
nutno často sledovat, zda se u nich nerozvíjí neurologické známky a příznaky spinálního nebo
epidurálního hematomu.

Pooperační fáze
Léčba dabigatran-etexilátem má být po invazivní proceduře nebo chirurgickém výkonu zahájena co
nejdříve, jakmile to umožní klinický stav a je dosaženo adekvátní hemostázy.

Pacienti s rizikem krvácení nebo pacienti s rizikem nadměrné expozice, zejména pacienti se zhoršenou
funkcí ledvin
Pacienti s vysokým rizikem mortality při chirurgickém výkonu a s vnitřními rizikovými faktory pro
tromboembolické příhody
Údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu u těchto pacientů jsou omezené, a proto
musí být tito pacienti léčeni s opatrností.

Chirurgický výkon při zlomenině kyčelního kloubu
Údaje o podávání dabigatran-etexilátu u pacientů podstupujících chirurgický výkon při zlomenině
kyčelního kloubu nejsou k dispozici. Z tohoto důvodu se léčba nedoporučuje.

Porucha funkce jater
Z hlavních klinických hodnocení byli vyloučeni pacienti, u kterých byly hodnoty jaterních enzymů
zvýšeny nad dvojnásobek ULN. Pro tuto subpopulaci neexistují žádné zkušenosti s léčbou, a proto se
podávání dabigatran-etexilátu u těchto pacientů nedoporučuje. Poruchy funkce jater nebo jaterní
onemocnění s očekávaným dopadem na přežití jsou kontraindikovány
Interakce s induktory P-gp
Očekává se, že současné podávání dabigatran-etexilátu s induktory P-gp povede ke snížení
plazmatické koncentrace dabigatranu, a proto je třeba se mu vyhnout
Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia u pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště
u pacientů s trojí pozitivitou beta 2-glykoproteinu Itrombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Pacienti s aktivním maligním nádorovým onemocněním U pediatrických pacientů s aktivním maligním nádorovým onemocněním jsou k dispozici pouze
omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti.

Pediatrická populace
U některých velmi specifických pediatrických pacientů, např. u pacientů s onemocněním tenkého
střeva, u nichž může být postižena absorpce, je nutno zvážit užívání antikoagulantu podávaného
parenterální cestou.

Informace o pomocných látkách
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce transportérů
Dabigatran-etexilát je substrátem efluxního transportéru P-gp. Očekává se, že současné podávání
inhibitorů P-gp
Pokud není jinak specificky popsáno, je při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory
P-gp nutné pacienta pečlivě klinicky sledovat kombinaci s některými inhibitory P-gp může být nutné snížení dávky
Tabulka 7: Interakce transportérů

Inhibitory P-gp
Současné použití je kontraindikováno Ketokonazol Po podání jedné dávky 400 mg ketokonazolu perorálně došlo ke zvýšení
celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu 2,38násobně a celkové hodnoty
Cmax dabigatranu 2,35násobně, při opakovaném podávání 400 mg
ketokonazolu jednou denně perorálně byly tyto hodnoty zvýšeny
2,53násobně, respektive 2,49násobně.
Dronedaron Při současném podávání dabigatran-etexilátu a dronedaronu se zvýšily
celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu asi 2,4násobně a celkové hodnoty
Cmax dabigatranu asi 2,3násobně, a to při opakovaném podávání dávky
400 mg dronedaronu dvakrát denně, a asi 2,1násobně, respektive
1,9násobně, po jedné dávce 400 mg.
Itrakonazol, cyklosporin Z výsledků in vitro lze očekávat podobný účinek jako u ketokonazolu.
Glekaprevir/pibrentasvir Bylo zjištěno, že při souběžném podávání dabigatran-etexilátu s fixní
kombinací dávek inhibitorů P-gp glekapreviru/pibrentasviru se zvýšila
expozice dabigatranu a může se zvýšit riziko krvácení.
Současné použití není doporučeno

Takrolimus In vitro bylo zjištěno, že takrolimus má podobnou míru inhibičního
účinku na P-gp, jaká byla pozorována u itrakonazolu a cyklosporinu.
Dabigatran-etexilát nebyl klinicky studován společně s takrolimem.
Omezená klinická data s dalším substrátem P-gp naznačují, že inhibice P-gp takrolimem je slabší než inhibice pozorovaná
u silných inhibitorů P-gp.
Opatrnost je nutná v případě současného použití
Verapamil Při současném podávání dabigatran-etexilátu podávaným perorálně byly hodnoty Cmax a AUC dabigatranu zvýšeny,
ale velikost této změny se liší v závislosti na načasování podání a lékové
formě verapamilu
Největší zvýšení expozice dabigatranu bylo pozorováno s první dávkou
verapamilu, lékové formy s okamžitým uvolňováním, podávaného jednu
hodinu před podáním dabigatran-etexilátu přibližně 2,8násobné a hodnoty AUC asi 2,5násobnépostupně snižoval po podání lékové formy s prodlouženým
uvolňováním přibližně 1,7násobné
Nebyla pozorována významná interakce, pokud byl verapamil podáván
hodiny po podání dabigatran-etexilátu 1,1násobné a hodnoty AUC asi 1,2násobnéabsorpce dabigatranu po 2 hodinách.
Amiodaron Při současném podání dabigatran-etexilátu s jednorázovou dávkou
600 mg amiodaronu podaného perorálně se rozsah a rychlost absorpce
amiodaronu a jeho aktivního metabolitu DEA podstatně nezměnily.
Hodnota AUC dabigatranu se zvýšila asi 1,6násobně, hodnota jeho Cmax
asi 1,5násobně. S ohledem na dlouhý poločas amiodaronu může
potenciál pro interakci přetrvávat týdny po vysazení amiodaronu body 4.2 a 4.4Chinidin Chinidin byl podáván v dávce 200 mg každou druhou hodinu až do
celkové dávky 1 000 mg. Dabigatran-etexilát byl podáván dvakrát
denně po tři za sebou následující dny, 3. den buď s chinidinem nebo bez
něj. Při současném podávání s chinidinem se hodnota AUCτ,ss
dabigatranu zvýšila v průměru 1,53násobně a hodnota Cmax,ss
dabigatranu průměrně 1,56násobně Klarithromycin Pokud byl klarithromycin s dabigatran-etexilátem zdravým dobrovolníkům, bylo pozorováno
zvýšení hodnoty AUC přibližně 1,19násobné a hodnoty Cmax asi
1,15násobné.
Tikagrelor Pokud byla jedna dávka 75 mg dabigatran-etexilátu podána současně
s nasycovací dávkou 180 mg tikagreloru, došlo ke zvýšení hodnoty
AUC dabigatranu 1,73násobně a hodnoty Cmax 1,95násobně. Po podání
vícenásobných dávek tikagreloru 90 mg dvakrát denně došlo ke zvýšení
expozice dabigatranu 1,56násobně u Cmax a 1,46násobně u AUC.

Současné podávání nasycovací dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg
dabigatran-etexilátu dabigatranu 1,49násobně a hodnotu Cmax,ss dabigatranu 1,65násobně ve
srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Pokud byla
nasycovací dávka 180 mg tikagreloru podána 2 hodiny po podání dávky
110 mg dabigatran-etexilátu AUCτ,ss dabigatranu bylo sníženo 1,27násobně a hodnoty Cmax,ss
dabigatranu 1,23násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem
podávaným samostatně. Toto stupňované podávání se doporučuje pro
zahájení podávání tikagreloru nasycovací dávkou.

Současné podávání 90 mg tikagreloru dvakrát denně se 110 mg dabigatran-etexilátu zvýšilo upravené hodnoty AUCτ,ss
dabigatranu 1,26násobně a Cmax,ss dabigatranu 1,29násobně ve srovnání
s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně.
Posakonazol Posakonazol také inhibuje P-gp do určité míry, ale nebyl klinicky
studován. Při současném podávání dabigatran-etexilátu
s posakonazolem je nutná opatrnost.
Induktory P-gp
Současnému použití je třeba se vyhnout
Např. rifampicin,
třezalka tečkovaná
karbamazepin nebo
fenytoin
Očekává se, že současné podávání bude mít za následek snížené
koncentrace dabigatranu.

Předcházející podávání rifampicinu jako zkušebního induktoru v dávce
600 mg jednou denně po dobu 7 dní snížilo celkovou vrcholovou
koncentraci dabigatranu o 65,5 % a celkovou expozici dabigatranu
o 67 %. Do 7. dne po ukončení léčby rifampicinem se indukční efekt
oslabil, a v důsledku toho se expozice dabigatranu blížila referenční
hodnotě. Po dalších 7 dnech nebyl pozorován žádný další nárůst
biologické dostupnosti.
Inhibitory proteázy, jako je ritonavir
Současné použití není doporučeno
Např. ritonavir a jeho
kombinace s jinými
inhibitory proteázy
Mají vliv na P-gp se jejich současné podávání s dabigatran-etexilátem nedoporučuje.
Substrát P-gp
Digoxin Ve studii provedené u 24 zdravých jedinců byl dabigatran-etexilát
podáván s digoxinem. Nebyly zjištěny žádné změny expozice digoxinu
a žádné klinicky relevantní změny expozice dabigatranu.

Antikoagulancia a antiagregační léčivé přípravky
Nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti s následujícími léčivými přípravky, které mohou zvýšit
riziko krvácení při jejich souběžném podávání s dabigatran-etexilátem: antikoagulancia, jako je
nefrakcionovaný heparin antikoagulancia receptoru GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon
UFH lze podávat v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního
katétru nebo během katetrizační ablace u fibrilace síní
Tabulka 8: Interakce s antikoagulancii a antiagregačními léčivými přípravky

NSAID Bylo prokázáno, že podávání NSAID ke krátkodobé analgezii není spojeno se
zvýšeným rizikem krvácení při společném podávání s dabigatran-etexilátem.
Při dlouhodobém podávání v klinickém hodnocení fáze III porovnávajícím
dabigatran s warfarinem v prevenci cévní mozkové příhody u pacientů
s fibrilací síní u dabigatran-etexilátu i warfarinu.
Klopidogrel U zdravých mladých dobrovolníků mužského pohlaví nevedlo současné
podávání dabigatran-etexilátu a klopidogrelu k žádnému dalšímu prodloužení
časů kapilárního krvácení v porovnání s monoterapií klopidogrelem. Vedle
toho zůstaly hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu a koagulační parametry
účinku dabigatranu či inhibice agregace trombocytů jako ukazatel účinku
klopidogrelu v podstatě beze změny při srovnání kombinované léčby
s odpovídajícími monoterapiemi. Při nasycovací dávce 300 mg nebo 600 mg
klopidogrelu se hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu zvýšily asi o 30-40 % bod 4.4ASA Současné podávání ASA a 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně může
zvýšit riziko jakéhokoliv krvácení z 12 % na 18 %, respektive 24 %, při
podávání 81 mg, respektive 325 mg ASA Nízkomolekulární
hepariny
Současné podávání nízkomolekulárních heparinů, jako je enoxaparin,
s dabigatran-etexilátem nebylo specificky hodnoceno. Po převodu z 3 dny
trvajícího podávání enoxaparinu s.c. v dávce 40 mg jednou denně byla
expozice dabigatranu 24 hodin po poslední dávce enoxaparinu lehce nižší než
expozice po podávání dabigatran-etexilátu samotného 220 mgdabigatran-etexilátu s předléčením enoxaparinem v porovnání s léčbou
dabigatran-etexilátem samotným. Má se za to, že jde o následek léčby
enoxaparinem, a není to považováno za klinicky relevantní. Jiné testy
koagulace ve vztahu k dabigatranu se předléčením enoxaparinem významně
nezměnily.

Další interakce

Tabulka 9: Další interakce

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu vychytávání serotoninu a noradrenalinu SSRI, SNRI SSRI a SNRI zvyšovaly riziko krvácení ve všech léčebných skupinách klinického
hodnocení fáze III porovnávajícího dabigatran s warfarinem v prevenci cévní
mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní Látky ovlivňující žaludeční pH
Pantoprazol Při současném podávání dabigatran-etexilátu s pantoprazolem bylo pozorováno
přibližně 30% snížení hodnoty AUC dabigatranu. Spolu s dabigatran-etexilátem
byly v klinických hodnoceních podávány vedle pantoprazolu i jiné inhibitory
protonové pumpy účinnost dabigatran-etexilátu.
Ranitidin Současné podávání dabigatran-etexilátu s ranitidinem nemělo žádný klinicky
relevantní účinek na rozsah absorpce dabigatranu.

Interakce spojené s dabigatran-etexilátem a metabolickým profilem dabigatranu
Dabigatran-etexilát ani dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450 a in vitro
nemají žádný účinek na enzymy lidského cytochromu P450. Proto u dabigatranu nejsou
předpokládány související lékové interakce.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku se během léčby dabigatran-etexilátem musí vyhnout otěhotnění.

Těhotenství
Údaje o podávání dabigatran-etexilátu těhotným ženám jsou omezené.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu známé.

Dabigatran-etexilát nesmí být podáván během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné.

Kojení
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku dabigatranu na kojence během kojení.
Kojení má být během léčby dabigatran-etexilátem přerušeno.

Fertilita
U člověka nejsou k dispozici žádné údaje.

Ve studiích na zvířatech byl pozorován účinek na samičí fertilitu ve formě snížení počtu implantací
a zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg expoziční hladinu ve srovnání s pacientkamipozorovány. Nedošlo k žádnému ovlivnění samčí fertility. Při dávkách toxických pro matky představuje 5- až 10násobně vyšší plazmatickou expoziční hladinu ve srovnání s pacientkamiu potkanů a králíků pozorováno snížení fetální tělesné hmotnosti a snížení embryofetální
životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno
zvýšení fetální mortality při dávkách, které byly toxické pro matky expoziční hladině 4násobně vyšší než hladiny pozorované u pacientek
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Dabigatran-etexilát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Dabigatran-etexilát byl posuzován v klinických hodnoceních celkem u přibližně 64 000 pacientů;
z toho přibližně 35 000 pacientů bylo léčeno dabigatran-etexilátem.

V klinických hodnoceních prevence VTE s aktivní kontrolou bylo léčeno 6 684 pacientů
dabigatran-etexilátem v denní dávce 150 mg nebo 220 mg.

Nejčastěji hlášenou nežádoucí příhodou je krvácení, které nastalo přibližně u 14 % pacientů; frekvence
závažného krvácení
Může se vyskytnout významné nebo závažné krvácení, ačkoli v klinických hodnoceních bylo hlášeno
pouze vzácně. Bez ohledu na jeho lokalizaci může toto krvácení vést k poškození zdraví, ohrožení na
životě nebo dokonce k úmrtí.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Tabulka 10 uvádí nežádoucí účinky rozdělené podle názvů tříd orgánových systémů a frekvence výskytu za použití následujícího pravidla: velmi časté méně časté známo
Tabulka 10: Nežádoucí účinky

Třídy orgánových systémů / Preferovaný termín Frekvence
Poruchy krve a lymfatického systému
Hemoglobin snížený Časté
Anémie Méně časté
Hematokrit snížený Méně časté
Trombocytopenie Vzácné
Neutropenie Není známo
Agranulocytóza Není známo
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita na léčivý přípravek Méně časté
Anafylaktická reakce Vzácné
Angioedém Vzácné
Kopřivka Vzácné
Vyrážka Vzácné
Pruritus Vzácné
Bronchospasmus Není známo
Poruchy nervového systému
Intrakraniální krvácení Vzácné
Cévní poruchy
Hematom Méně časté
Krvácení z rány Méně časté
Krvácení Vzácné
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Méně časté
Hemoptýza Vzácné
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální krvácení Méně časté
Rektální krvácení Méně časté
Hemoroidální krvácení Méně časté
Průjem Méně časté
Nauzea Méně časté
Zvracení Méně časté
Gastrointestinální vřed, včetně jícnového vředu Vzácné
Gastroezofagitida Vzácné
Refluxní choroba jícnu Vzácné
Bolest břicha Vzácné
Dyspepsie Vzácné
Dysfagie Vzácné
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální jaterní funkce/abnormální funkční
jaterní testy
Časté
Alaninaminotransferáza zvýšená Méně časté
Aspartátaminotransferáza zvýšená Méně časté
Jaterní enzymy zvýšené Méně časté
Hyperbilirubinemie Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Krvácení kůže Méně časté
Alopecie Není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Hemartros Méně časté
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální krvácení, včetně hematurie Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Krvácení v místě injekce Vzácné
Krvácení v místě katétru Vzácné
Krvavý výtok Vzácné
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Traumatické krvácení Méně časté
Hematom po výkonu Méně časté
Krvácení po výkonu Méně časté
Výtok po výkonu Méně časté
Sekrece z rány Méně časté
Krvácení v místě incize Vzácné
Pooperační anémie Vzácné
Chirurgické a léčebné postupy
Drenáž rány Vzácné
Drenáž po výkonu Vzácné

Popis vybraných nežádoucích účinků

Krvácivé reakce
V důsledku farmakologického mechanismu účinku může použití dabigatran-etexilátu souviset se
zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu. Známky, příznaky
a závažnost rozsahu krvácení a/nebo anémie. V klinických studiích bylo častěji pozorováno slizniční krvácení
s léčbou pomocí VKA. Kromě odpovídajícího klinického dohledu je proto laboratorní vyšetření
hemoglobinu/hematokritu přínosné pro detekci okultního krvácení. Riziko krvácení se může zvýšit
u určitých skupin pacientů, např. u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a/nebo při
současné léčbě ovlivňující hemostázu či silnými inhibitory P-gp Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako slabost, bledost, závratě, bolest hlavy nebo
nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok.

U dabigatran-etexilátu byly hlášeny známé krvácivé komplikace, jako je kompartmentový syndrom
a akutní renální selhání v důsledku hypoperfuze a antikoagulancii indukovaná nefropatie u pacientů
s predisponujícími rizikovými faktory. Proto má být zvážena možnost krvácení při vyšetření stavu
u jakéhokoli pacienta podstupujícího antikoagulaci. V případě nekontrolovaného krvácení je pro
dospělé pacienty k dispozici specifická látka idarucizumab, která zvrátí antikoagulační účinek
dabigatranu
Tabulka 11 ukazuje počet pacientů v indikaci primární prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu ve dvou pivotních
klinických hodnoceních, uvedený podle podané dávky.

Tabulka 11: Počet pacientů
Dabigatran-etexilát
150 mg
n Dabigatran-etexilát
220 mg
n Enoxaparin

n Léčených 1 866 Závažné krvácení 24 Jakékoli krvácení 258
Agranulocytóza a neutropenie
Agranulocytóza a neutropenie byly po schválení dabigatran-etexilátu k použití hlášeny velmi vzácně.
Protože jsou nežádoucí účinky ze sledování po uvedení přípravku na trh hlášeny z populace o neurčité
velikosti, není možné stanovit spolehlivě jejich frekvenci. Četnost hlášení se odhaduje na 7 příhod na
milion paciento-roků u agranulocytózy a na 5 příhod na 1 milion paciento-roků u neutropenie.

Pediatrická populace
Bezpečnost dabigatran-etexilátu při léčbě VTE a v prevenci recidivujících VTE u pediatrických
pacientů byla zkoumána ve dvou klinických hodnoceních fáze III bylo dabigatran-etexilátem léčeno 328 pediatrických pacientů. Pacienti dostávali dabigatran-etexilát
v lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou kategorii a v dávkách upravených podle věku a tělesné
hmotnosti.

Celkově se předpokládá, že bezpečnostní profil u dětí je stejný jako u dospělých.

Nežádoucí účinky se vyskytly celkem u 26 % pediatrických pacientů, jimž byl dabigatran-etexilát
podáván při léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 12 jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné u pediatrických pacientů ve studiích při léčbě
VTE a v prevenci recidivující VTE. Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd orgánových
systémů vzácné
Tabulka 12: Nežádoucí účinky

Frekvence

Třídy orgánových systémů / Preferovaný
termín
léčba VTE a prevence recidivujících VTE
u pediatrických pacientů
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie Časté
Hemoglobin snížený Méně časté
Trombocytopenie Časté
Hematokrit snížený Méně časté
Neutropenie Méně časté
Agranulocytóza Není známo
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita na léčivý přípravek Méně časté
Vyrážka Časté
Pruritus Méně časté
Anafylaktická reakce Není známo
Angioedém Není známo
Kopřivka Časté
Bronchospasmus Není známo
Poruchy nervového systému
Intrakraniální krvácení Méně časté
Cévní poruchy
Hematom Časté
Krvácení Není známo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Časté
Hemoptýza Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální krvácení Méně časté
Bolest břicha Méně časté
Průjem Časté
Dyspepsie Časté
Nauzea Časté
Rektální krvácení Méně časté
Hemoroidální krvácení Není známo
Gastrointestinální vřed, včetně jícnového
vředu
Není známo
Gastroezofagitida Méně časté
Refluxní choroba jícnu Časté
Zvracení Časté
Dysfagie Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální jaterní funkce/abnormální
funkční jaterní testy
Není známo
Alaninaminotransferáza zvýšená Méně časté
Aspartátaminotransferáza zvýšená Méně časté
Jaterní enzymy zvýšené Časté
Hyperbilirubinemie Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Krvácení kůže Méně časté
Alopecie Časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Hemartros Není známo
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální krvácení, včetně hematurie Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Krvácení v místě injekce Není známo
Krvácení v místě katétru Není známo
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Traumatické krvácení Méně časté
Krvácení v místě incize Není známo

Krvácivé reakce
Ve dvou klinických hodnoceních fáze III mělo v indikaci léčby VTE a v prevenci recidivující VTE
u pediatrických pacientů celkem 7 pacientů klinicky významnou nezávažnou krvácivou příhodu a 75 pacientů příhodu. Frekvence krvácení byla celkově vyšší v nejstarší věkové skupině než v mladších věkových skupinách Významné nebo závažné krvácení, bez ohledu na jeho lokalizaci, může vést k poškození zdraví,
ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Dávky dabigatran-etexilátu překračující dávky doporučené vystavují pacienta zvýšenému riziku
krvácení.

V případě podezření na předávkování mohou koagulační testy pomoci při určení rizika krvácení body 4.4 a 5.1dobu, kdy budou dosaženy určité hladiny dabigatranu dodatečná opatření, například dialýza.

Nadměrná antikoagulace si může vyžádat přerušení léčby dabigatran-etexilátem. Protože se dabigatran
vylučuje převážně renálně, musí být udržována adekvátní diuréza. Vzhledem k nízké vazbě na
bílkoviny lze dabigatran dialyzovat; existuje omezená klinická zkušenost prokazující užitečnost
takového přístupu v klinických studiích
Léčba krvácivých komplikací
V případě krvácivých komplikací musí být léčba dabigatran-etexilátem přerušena a vyšetřen zdroj
krvácení. V závislosti na klinické situaci a podle úvahy ošetřujícího lékaře má být zajištěna vhodná
podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a náhrada krevního objemu.

Pro situace, které vyžadují rychlou reverzi antikoagulačního účinku dabigatranu, je pro dospělé
pacienty dostupný specifický reverzní přípravek farmakodynamický účinek dabigatranu. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických
pacientů stanoveny
Je možné zvážit podání koncentrátů koagulačních faktorů rekombinantního faktoru VIIa. Existuje jistý experimentální důkaz, že tyto léčivé přípravky mohou
zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, ale údaje o jejich použitelnosti v klinické praxi a také
o možném riziku rebound tromboembolie jsou velmi omezené. Koagulační testy mohou být po podání
navrhovaných koncentrátů koagulačních faktorů nespolehlivé. Opatrnosti je třeba při interpretaci
výsledků těchto vyšetření. Zvážit je třeba také podání koncentrátů trombocytů v případech, kdy je
přítomna trombocytopenie nebo byly použity dlouhodobě působící antiagregační léčivé přípravky.
Veškerá symptomatická léčba má být podána dle zvážení lékaře.

V závislosti na místní dostupnosti je třeba v případě závažného krvácení zvážit konzultaci
s hematologem.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, přímé inhibitory trombinu, ATC kód: B01AE07.

Mechanismus účinku
Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu.
Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává a je v plazmě a v játrech konvertován na
dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je silným, kompetitivním,
reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu a je hlavní účinnou složkou v plazmě.
Protože trombin jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje volný trombin, trombin navázaný na fibrin
a trombinem navozenou agregaci trombocytů.

Farmakodynamické účinky
Ve studiích in vivo a ex vivo u zvířat byla prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační aktivita
dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání na různých
zvířecích modelech trombózy.

Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a stupněm
antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas
Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný TT test v plazmě, který lze porovnávat s očekávanými plazmatickými koncentracemi dabigatranu. Když je
výsledek plazmatické koncentrace dabigatranu v kalibrovaném dTT testu na hranici kvantifikace nebo
pod ní, je třeba zvážit provedení dalšího koagulačního testu, jako je TT, ECT nebo aPTT.

ECT umožňuje přímé měření aktivity přímých inhibitorů trombinu.

Test aPTT je široce dostupný a poskytuje přibližný údaj o intenzitě antikoagulace dosažené
dabigatranem. Test aPTT má však omezenou senzitivitu a není vhodný pro přesnou kvantifikaci
antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. I když je
nutné interpretovat vysoké hodnoty v testu aPTT s opatrností, svědčí vysoká hodnota aPTT o tom, že
je pacient antikoagulován.

Obecně lze předpokládat, že tato měření antikoagulační aktivity mohou odrážet hodnotu hladiny
dabigatranu a poskytovat vodítko pro hodnocení rizika krvácení, tj. překročení 90. percentilu
minimální koncentrace v okamžiku minimální koncentrace situaci spojenou se zvýšeným rizikem krvácení.

Primární prevence VTE při ortopedických operacích
Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v rovnovážném
stavu 70,8 ng/ml, s rozpětím 35,2-162 ng/ml minimálních koncentrací dabigatranu měřených na konci dávkovacího intervalu podání dávky 220 mg dabigatranu25.-75. percentilu
Ve studii určené k provedení výlučně u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin kreatininu CrCL 30-50 ml/mingeometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené na konci dávkovacího intervalu
průměrně 47,5 ng/ml, s rozpětím 29,6-72,2 ng/ml
U pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci prevence VTE po
náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu byl 67 ng/ml při měření v okamžiku
minimální koncentrace  90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace dávky
ECT nebyl měřen u pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci
prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Etnický původ

Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty.

Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů
Ve dvou rozsáhlých, dvojitě zaslepených, randomizovaných hodnoceních k potvrzení dávky
s paralelním uspořádáním skupin dostávali pacienti podstupující elektivní velké ortopedické operace
dabigatran-etexilát v dávce 75 mg nebo 110 mg během 1-4 hodin po operaci, poté v dávce 150 mg
nebo 220 mg jednou denně při zabezpečené hemostáze, nebo enoxaparin 40 mg den před operací
a poté denně.
V hodnocení RE-MODEL RE-NOVATE
Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla kombinace celkového počtu VTE embolie asymptomatické, zjištěné rutinní venografiíparametrem, který je považován za klinicky relevantnější, byla kombinace závažných žilních
tromboembolií asymptomatické, zjištěné rutinní venografiíVýsledky obou studií ukázaly, že antitrombotický účinek dabigatran-etexilátu v dávce 220 mg
a 150 mg byl statisticky non-inferiorní ve srovnání s účinkem enoxaparinu, pokud jde o celkový počet
žilních tromboembolií a mortalitu z jakékoliv příčiny. Bodový odhad výskytu závažných žilních
tromboembolií a mortality spojené s žilní tromboembolií byl u dávky 150 mg mírně horší než
u enoxaparinu odhad výskytu závažných žilních tromboembolií mírně lepší než u enoxaparinu
Klinické studie byly provedeny u populace pacientů s průměrným věkem > 65 let.

V klinických studiích fáze 3 nebyly žádné rozdíly mezi muži a ženami, pokud jde o údaje týkající se
účinnosti a bezpečnosti.

Ve studované populaci pacientů RE-MODEL a RE-NOVATE současně trpělo hypertenzí, 9 % mělo současně diabetes, 9 % mělo současně onemocnění koronárních
tepen a 20 % mělo v anamnéze žilní nedostatečnost. Nebylo pozorováno, že by tato onemocnění
ovlivňovala účinek dabigatranu na prevenci žilních tromboembolií nebo frekvenci krvácení.

Údaje týkající se cílového parametru závažných žilních tromboembolií a mortality spojené s žilními
tromboemboliemi byly homogenní, pokud jde o primární cílový parametr účinnosti, a jsou uvedeny
v tabulce 13.

Údaje týkající se cílového parametru celkového počtu žilních tromboembolií a mortality z jakékoliv
příčiny jsou uvedeny v tabulce 14.

Údaje týkající se posuzovaných cílových parametrů závažného krvácení jsou uvedeny níže
v tabulce 15.

Tabulka 13: Analýza závažných VTE a mortality spojené s VTE během léčebného období ve
studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg
Dabigatran-etexilát
150 mg
Enoxaparin
40 mg
RE-NOVATE n 909 888 Incidence Poměr rizika oproti
enoxaparinu 0,78 1,09
95% interval
spolehlivosti 0,48; 1,27 0,70; 1,70
RE-MODEL n 506 527 Incidence Poměr rizika oproti
enoxaparinu 0,73 1,08
95% interval
spolehlivosti 0,36; 1,47 0,58; 2,01

Tabulka 14: Analýza celkového počtu VTE a mortality z jakékoliv příčiny během léčebného
období ve studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg
Dabigatran-etexilát
150 mg
Enoxaparin 40 mg
RE-NOVATE n 880 874 Incidence Poměr rizika oproti
enoxaparinu
0,9 1,28
95% interval
spolehlivosti
RE-MODEL n 503 526 Incidence Poměr rizika oproti
enoxaparinu
0,97 1,07
95% interval
spolehlivosti

Tabulka 15: Závažné krvácivé příhody podle druhu léčby pro každou ze studií RE-MODEL
a RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg
Dabigatran-etexilát
150 mg
Enoxaparin
40 mg
RE-NOVATE Počet léčených
pacientů 146 1 163 1 Počet VKP RE-MODEL Počet léčených
pacientů 679 703 Počet VKP
Klinická hodnocení prevence tromboembolické nemoci u pacientů s umělou náhradou srdeční chlopně
Studie fáze II hodnotila dabigatran-etexilát a warfarin celkem u 252 pacientů po operační mechanické
náhradě srdeční chlopně v časné pooperační době operaciU dabigatran-etexilátu bylo pozorováno více tromboembolických příhod příhody a symptomatické/asymptomatické trombózy umělé chlopněu warfarinu. U pacientů v časné pooperační fázi se závažné krvácení projevilo zejména ve formě
hemoragických perikardiálních výpotků, hlavně u pacientů, u kterých bylo podávání
dabigatran-etexilátu zahájeno časně
Pediatrická populace

Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím dabigatran-etexilát u všech podskupin pediatrické
populace v prevenci tromboembolických příhod pro indikaci primární prevence VTE u pacientů, kteří
podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu bod 4.2
Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů
Studie DIVERSITY byla provedena k průkazu účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu
v porovnání se standardní péčí věku. Studie byla navržena jako otevřená randomizovaná studie noninferiority s paralelními
skupinami. Zařazení pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď k dabigatran-etexilátu upraveny podle věku a tělesné hmotnostihepariny Primární cílový parametr byl složený cílový parametr počtu pacientů s úplným rozpuštěním trombu,
nepřítomností recidivující VTE a nulové mortality související s VTE. Kritéria pro vyloučení
zahrnovala aktivní meningitidu, encefalitidu a intrakraniální absces.
Celkem bylo randomizováno 267 pacientů. Z nich bylo 176 pacientů léčeno dabigatran-etexilátem a
90 pacientů dostávalo SOC Z 267 randomizovaných pacientů splňovalo 81 pacientů 38 pacientů trombu, nepřítomnost recidivující VTE a nulová mortalita související s VTEvýskytu prokázal noninferioritu dabigatran-etexilátu proti SOC. Konzistentní výsledky byly rovněž
celkově zjištěny napříč podskupinami: v podskupinách podle věku, pohlaví, regionu a přítomnosti
určitých rizikových faktorů nebyly žádné významné rozdíly v léčebném účinku. Ve 3 různých
věkových skupinách byly podíly pacientů, kteří splňovali primární cílový parametr účinnosti, ve
skupině s dabigatran-etexilátem a ve skupině se SOC 13/22 narození do < 2 let, 21/43 Klasifikovaná závažná krvácení byla hlášena u 4 pacientů a u 2 pacientů statisticky významný rozdíl. Třicet osm pacientů 22 pacientů klasifikována jako méně závažné. Složený cílový parametr klasifikovaných závažných krvácivých
příhod u 6 pacientů
Byla provedena prospektivní otevřená kohortová multicentrická studie fáze III s jedním ramenem
hodnotící bezpečnost pacientů ve věku od narození do  18 let. Do studie mohli být zařazeni pacienti, kteří potřebovali další
antikoagulační léčbu vzhledem přítomnosti klinických rizikových faktorů po dokončení počáteční
léčby pro potvrzenou VTE Pacienti ve studii dostávali dávky dabigatran-etexilátu upravené podle věku a tělesné hmotnosti
v lékové formě vhodné pro příslušný věk vymizení klinických rizikových faktorů, nebo maximálně po dobu 12 měsíců. Primární cílové
parametry studie zahrnovaly recidivu VTE, závažné i méně závažné krvácivé příhody a mortalitu
Výsledky příhod byly posuzovány nezávislou zaslepenou hodnoticí komisí.
Celkem bylo do studie zařazeno 214 pacientů; mezi nimi 162 pacientů ve věkové skupině 1  18 let věkuskupině 3 12 měsících po zahájení léčby potvrzena recidiva VTE. Potvrzené krvácivé příhody během léčebného
období byly v prvních 12 měsících hlášeny u 48 pacientů méně závažných. U 3 pacientů potvrzená při posouzení. U 3 pacientů potvrzené při posouzení. Během léčby nedošlo k žádnému úmrtí. Během léčebného období se
u 3 pacientů zhoršení PTS.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, který je účinnou
formou v plazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní dabigatran, které je
katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní biologická dostupnost
dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu byla přibližně 6,5 %. Po perorálním podání
dabigatran-etexilátu zdravým dobrovolníkům je farmakokinetický profil dabigatranu v plazmě
charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s dosažením Cmax do 0,5 až 2,0 hodin po
podání.

Absorpce
Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1-3 hodiny po chirurgickém výkonu
prokázala jeho relativně pomalou absorpci v porovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se plynulý
profil plazmatických koncentrací v čase s absencí výrazných vrcholových plazmatických koncentrací.
Vrcholových plazmatických koncentrací je v pooperačním období dosaženo za 6 hodin po podání díky
přispívajícím faktorům, jako je anestezie, gastrointestinální paréza a vliv chirurgického výkonu, a to
nezávisle na perorální formě léčivého přípravku. V další studii bylo prokázáno, že zpomalení
a opoždění absorpce se obvykle objevuje pouze v den operace. V následujících dnech je absorpce
dabigatranu rychlá s dosažením vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny po podání
léčivého přípravku.

Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení maximální
plazmatické koncentrace o 2 hodiny.

Hodnoty Cmax a AUC byly úměrné dávce.

Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o 75 % po podání jedné dávky
a o 37 % v rovnovážném stavu ve srovnání s referenční tobolkou, pokud jsou pelety přijímány bez
HPMC celistvost HPMC tobolky, aby se zabránilo nežádoucímu zvýšení biologické dostupnosti
dabigatran-etexilátu
Distribuce
U člověka byla zjištěna nízká vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny koncentraci. Distribuční objem dabigatranu 60–70 l převyšuje objem celkové tělesné vody, což svědčí
o středně významné tkáňové distribuci dabigatranu.

Biotransformace
Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jedné intravenózní dávky
radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých jedinců mužského pohlaví. Po podání intravenózní
dávky byla radioaktivita spojená s dabigatranem vylučována zejména do moči vyloučilo 6 % podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88-94 %
podané dávky za 168 hodin po jejím podání.
Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují
čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O- a 4-O-acylglukuronid, a na každý z nich připadá méně než
10 % z celkového množství dabigatranu v plazmě. Stopy dalších metabolitů byly zjistitelné jen vysoce
citlivými analytickými metodami. Dabigatran je vylučován zejména v nezměněné formě močí
rychlostí přibližně 100 ml/min, což odpovídá rychlosti glomerulární filtrace.

Eliminace
Plazmatické koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s průměrným terminálním
poločasem 11 hodin u zdravých jedinců vyššího věku. Po opakovaném podání dávek byl pozorován
terminální poločas okolo 12–14 hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při
poruše funkce ledvin, což ukazuje tabulka 16.

Zvláštní populace

Insuficience ledvin
Ve studiích fáze I je expozice 2,7krát vyšší u dospělých dobrovolníků se středně těžkou insuficiencí ledvin 30 a 50 ml/min
U nízkého počtu dospělých dobrovolníků s těžkou insuficiencí ledvin expozice parametry zjištěné u populace bez insuficience ledvin
Tabulka 16: Poločas celkového dabigatranu u zdravých jedinců a jedinců s poruchou funkce
ledvin

Rychlost glomerulární filtrace
[ml/min]
g průměr poločas
[h]
≥ 80 13,4 ≥ 50–< 80 15,3 ≥ 30–< 50 18,4 < 30 27,2
Kromě toho byla expozice dabigatranu otevřené, randomizované farmakokinetické studii u pacientů s NVFS s těžkou poruchou funkce ledvin
v dávce 75 mg dvakrát denně.
Tento režim vedl ke geometrické průměrné minimální koncentraci 155 ng/ml ihned před podáním další dávky, a geometrické průměrné maximální koncentraci 202 ng/ml 70,6 %
Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena u 7 dospělých pacientů v konečném stádiu
renálního onemocnění dialyzačního roztoku 700 ml/min po dobu čtyř hodin a při krevním průtoku buď 200 ml/min nebo
350–390 ml/min. To vedlo k odstranění 50 % až 60 % koncentrace dabigatranu. Množství látky
odstraněné dialýzou je úměrné rychlosti krevního průtoku až k hodnotě rychlosti krevního průtoku
300 ml/min. Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla s klesajícími plazmatickými koncentracemi
a FK/FD
Starší pacienti
Studie farmakokinetiky fáze I provedené specificky u jedinců ve vyšším věku prokázaly zvýšení
hodnot AUC o 40 až 60 % a zvýšení hodnot Cmax o více než 25 % ve srovnání s mladými jedinci.
Vliv věku na expozici dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY asi o 31 % vyššími minimálními
koncentracemi u jedinců ve věku 75 let a starších a asi o 22 % nižšími minimálními hladinami
u jedinců mladších než 65 let ve srovnání s jedinci ve věku mezi 65 a 75 lety
Porucha funkce jater
Nebyla zjištěna žádná změna v expozici dabigatranu u 12 dospělých jedinců se středně těžkou
insuficiencí jater
Tělesná hmotnost
Minimální koncentrace dabigatranu byly asi o 20 % nižší u dospělých pacientů s tělesnou hmotností
> 100 kg ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností 50-100 kg. Většina jedinců hmotnostní kategorie ≥ 50 kg až < 100 kg a v této skupině nebyly zjištěny zjevné rozdíly
Pohlaví
Expozice léčivé látce byla ve studiích primární prevence žilní tromboembolie asi o 40 % až 50 %
vyšší u žen a nedoporučuje se žádná úprava dávky.

Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty, pokud jde o farmakokinetiku a farmakodynamiku
dabigatranu.

Pediatrická populace
Perorální podávání dabigatran-etexilátu podle protokolem definovaného dávkovacího algoritmu vedlo
k expozici v rozsahu pozorovaném u dospělých s DVT/PE. Na základě sdružené analýzy
farmakokinetických údajů ve studiích DIVERSITY a 1160.108 byly pozorované geometrické průměry
minimálních expozic 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml u pediatrických pacientů s VTE ve věku až < 2 roky, od 2 do < 12 let a od 12 do < 18 let.

Farmakokinetické interakce
Studie interakcí in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů
cytochromu P450. To bylo potvrzeno in vivo studiemi u zdravých dobrovolníků, u kterých nebyly
zjištěny žádné interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin digoxin
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly způsobeny nadměrným
farmakodynamickým účinkem dabigatranu.

Účinek na fertilitu samic byl pozorován ve formě poklesu počtu implantací a zvýšení
předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg dávkách, které byly pro matky toxické u pacientekživotaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno
zvýšení mortality plodu při dávkách, které byly toxické pro matky expoziční hladině 4násobně vyšší než hladina pozorovaná u pacientek
Ve studii juvenilní toxicity provedené na potkanech Han Wistar byla mortalita spojena s krvácivými
příhodami při podobných expozicích, při jakých bylo krvácení pozorováno u dospělých zvířat.
U dospělých i u dospívajících potkanů se předpokládá, že mortalita souvisí s nadměrnou
farmakologickou aktivitou dabigatranu spolu s uplatněním mechanických sil při podávání a při
manipulaci. Údaje ze studie juvenilní toxicity neukazují na zvýšenou citlivost na toxické působení, ani
na jakoukoli toxicitu specifickou pro dospívající zvířata.

V celoživotních studiích toxicity na potkanech a myších nebyl nalezen žádný důkaz pro onkogenní
potenciál dabigatranu až do maximálních dávek 200 mg/kg.

Dabigatran, účinná složka dabigatran-etexilát-mesilátu, přetrvává v životním prostředí.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Kyselina vinná Hypromelosa Mastek Hyprolosa Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát
Obal tobolky
Oxid titaničitý Hypromelosa
Černý potiskový inkoust
Šelak Propylenglykol Černý oxid železitý Hydroxid draselný
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Lahvička: Po prvním otevření: 60 dní

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE blistry obsahující 10, 30 a 60 tvrdých tobolek v krabičce.

OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE perforované jednodávkové blistry obsahující 10 x 1, 30 x 1 a 60 x tvrdou tobolku v krabičce.

Polypropylenová lahvička s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 60 tvrdých tobolek
v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.















1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dabigatran etexilate Accord 110 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dabigatran-etexilát-mesilát odpovídající 110 mg dabigatran-etexilátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka
Tobolka o velikosti „1“ „MD“ a bílým neprůhledným tělem s černým potiskem „110“, která obsahuje směs bílých až světle
žlutých pelet a světle žlutého granulátu.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Primární prevence žilních tromboembolických příhod elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací
síní ischemická ataka mellitus, hypertenze.

Léčba hluboké žilní trombózy u dospělých.

Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů od narození do 18 let věku.

Dávky příslušných lékových forem vhodné pro jednotlivé věkové kategorie jsou uvedeny v bodě 4.2.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Tvrdé tobolky přípravku Dabigatran etexilate Accord mohou užívat dospělí a děti od 8 let věku, kteří
jsou schopni spolknout tobolky vcelku. U této populace mohou být k podávání přípravku vhodnější
jiné lékové formy, jako například potahované granule, které lze používat u dětí ve věku do 12 let,
jakmile je dítě schopno polykat měkkou stravu. Jiné lékové formy, jako například prášek a
rozpouštědlo pro perorální roztok, se mají používat pouze u dětí mladších než 1 rok.

Při změně lékové formy může nastat nutnost úpravy předepsané dávky. Dávka uvedená v příslušné
dávkovací tabulce pro lékovou formu má být předepsána podle tělesné hmotnosti a věku dítěte.

Primární prevence VTE při ortopedických operacích
Doporučené dávky dabigatran-etexilátu a doba trvání léčby v primární prevenci VTE při
ortopedických operacích jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučení pro dávkování a dobu trvání léčby v primární prevenci VTE při
ortopedických operacích

Zahájení léčby v den
operace 1–4 hodiny
po dokončené operaci
Udržovací
dávka od
prvního dne po
operaci
Doba trvání
udržovací dávky
Pacienti po elektivní náhradě
kolenního kloubu
Jedna tobolka
dabigatran-etexilátu
110 mg
220 mg
dabigatran-
etexilátu
užívaných
jednou denně ve
formě 2 tobolek
o síle 110 mg
10 dní
Pacienti po elektivní náhradě
kyčelního kloubu
28–35 dní
Doporučeno snížení dávky
Pacienti se středně těžkou poruchou
funkce ledvin dabigatran-etexilátu
75 mg
150 mg
dabigatran-
etexilátu
užívaných
jednou denně ve
formě 2 tobolek
o síle 75 mg
10 dní kolenního kloubunebo 28–35 dní
kloubuPacienti, kteří současně užívají
verapamil*, amiodaron, chinidin
Pacienti ve věku 75 let nebo starší
*U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin současně léčených verapamilem viz Zvláštní
populace

U obou typů operací platí, že pokud není zabezpečena hemostáza, je nutno zahájení léčby odložit.
Pokud léčba není zahájena v den operace, pak je třeba ji zahájit podáním 2 tobolek jednou denně.

Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby dabigatran-etexilátem
U všech pacientů, a zvláště u starších pacientů častá porucha funkce ledvin:
 Funkce ledvin má být zhodnocena výpočtem clearance kreatininu dabigatran-etexilátem, aby byli z léčby vyloučeni pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin CrCL < 30 ml/min Funkce ledvin má být také zhodnocena během léčby, pokud je podezření na pokles funkce
ledvin přípravky
Ke zhodnocení funkce ledvin
Vynechaná dávka
Je doporučeno pokračovat v užívání zbývajících denních dávek dabigatran-etexilátu ve stejnou dobu
další den.

Pro náhradu vynechaných jednotlivých dávek se nemá dávka zdvojnásobovat.

Vysazení dabigatran-etexilátu
Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti mají být poučeni, aby
kontaktovali svého ošetřujícího lékaře, pokud se u nich projeví gastrointestinální příznaky, jako je
dyspepsie
Převod na jinou léčbu
Z léčby dabigatran-etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu:
S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 24 hodin od podání poslední
dávky dabigatran-etexilátu
Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatran-etexilátem:
Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat
dabigatran-etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby,
nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby nefrakcionovaným heparinem
Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin kontraindikována
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin dávky
Současné podávání dabigatran-etexilátu se slabými až středně silnými inhibitory glykoproteinu P

Dávka se má snížit, jak je uvedeno v tabulce 1 užívat dabigatran­etexilát a zmíněné léčivé přípravky ve stejnou dobu.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a současně léčených verapamilem je třeba zvážit
snížení dávky dabigatran­etexilátu na 75 mg denně
Starší pacienti
U starších pacientů
Tělesná hmotnost
Existuje velice omezená klinická zkušenost s podáváním doporučených dávek u pacientů s tělesnou
hmotností < 50 kg nebo > 110 kg. Vzhledem k dostupným klinickým a farmakokinetickým údajům
není nutná žádná úprava dávky
Pohlaví
Není nutná žádná úprava dávky
Pediatrická populace
Použití dabigatran-etexilátu v indikaci primární prevence VTE u pacientů, kteří podstoupili elektivní
totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu, není u pediatrické populace relevantní.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo
více rizikovými faktory Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých Doporučené dávky dabigatran-etexilátu v indikacích SPAF, DVT a PE jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Doporučení pro dávkování u SPAF, DVT a PE

Doporučení pro dávkování
Prevence cévní mozkové příhody
a systémové embolie u dospělých pacientů
s NVFS s jedním nebo více rizikovými
faktory 300 mg dabigatran-etexilátu užívaných ve formě jedné
tobolky o síle 150 mg dvakrát denně
Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT
a PE u dospělých 300 mg dabigatran-etexilátu užívaných ve formě jedné
tobolky o síle 150 mg dvakrát denně po léčbě
parenterálním antikoagulačním přípravkem, která
trvala nejméně 5 dní
Doporučeno snížení dávky
Pacienti ve věku ≥ 80 let Denní dávka dabigatran-etexilátu 220 mg ve formě
jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně Pacienti, kteří dostávají současně verapamil
Snížení dávky je třeba zvážit
Pacienti ve věku 75–80 let
Má být zvolena denní dávka dabigatran-etexilátu
300 mg nebo 220 mg na základě individuálního
posouzení rizika tromboembolie a rizika krvácení
Pacienti se středně těžkou poruchou funkce
ledvin Pacienti s gastritidou, ezofagitidou nebo
gastroezofageálním refluxem
Ostatní pacienti se zvýšeným rizikem
krvácení
U indikace DVT/PE je doporučení pro užívání dabigatran-etexilátu 220 mg ve formě jedné tobolky
o síle 110 mg dvakrát denně založeno na farmakokinetických a farmakodynamických analýzách
a nebylo zkoumáno v tomto klinickém prostředí. Viz dále níže a body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2.

Pacienti mají být poučeni, aby se v případě nesnášenlivosti dabigatran-etexilátu okamžitě poradili se
svým ošetřujícím lékařem, aby mohli být převedeni na přijatelnou alternativní léčbu k prevenci cévní
mozkové příhody a systémové embolie spojené s fibrilací síní nebo k prevenci a léčbě DVT/PE.

Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby dabigatran­etexilátem
U všech pacientů, a zvláště u starších pacientů častá porucha funkce ledvin:
 Funkce ledvin má být zhodnocena výpočtem clearance kreatininu dabigatran-etexilátem, aby byli z léčby vyloučeni pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin CrCL < 30 ml/min Funkce ledvin má být také zhodnocena během léčby, pokud je podezření na pokles funkce
ledvin přípravky
Další požadavky u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů ve věku
nad 75 let:
 Během léčby dabigatran-etexilátem má být funkce ledvin posouzena nejméně jednou ročně
nebo častěji podle potřeby, pokud je pacient v takovém klinickém stavu, u kterého je podezření,
že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin a souběžná léčba určitými léčivými přípravky
Ke zhodnocení funkce ledvin
Doba použití
Doba použití dabigatran-etexilátu v indikacích SPAF, DVT a PE je uvedena v tabulce 3.

Tabulka 3: Doba použití u SPAF a DVT/PE

Indikace Doba použití
SPAF Léčba má být dlouhodobá.
DVT/PE Délku léčby je nutno stanovit individuálně po pečlivém posouzení přínosu léčby
oproti riziku krvácení Krátké trvání léčby přechodných rizikových faktorů traumatem, imobilizacírizikovými faktory nebo diagnózou idiopatické DVT či PE.

Vynechaná dávka
Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být užita ještě do 6 hodin před podáním následující
plánované dávky. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno
zapomenutou dávku vynechat.

Pro náhradu vynechaných jednotlivých dávek se nemá dávka zdvojnásobovat.

Vysazení dabigatran-etexilátu
Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti mají být poučeni, aby
kontaktovali svého ošetřujícího lékaře, pokud se u nich projeví gastrointestinální příznaky, jako je
dyspepsie
Převod na jinou léčbu
Z léčby dabigatran-etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu:
S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 12 hodin od podání poslední
dávky dabigatran-etexilátu
Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatran­etexilátem:
Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat
dabigatran-etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby,
nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby nefrakcionovaným heparinem
Z léčby dabigatran-etexilátem na antagonistu vitaminu K Zahájení léčby pomocí VKA je třeba upravit podle hodnoty CrCL následujícím způsobem:
 CrCL ≥ 50 ml/min: podávání VKA je třeba zahájit 3 dny před vysazením dabigatran-etexilátu
 CrCL ≥ 30-< 50 ml/min: podávání VKA je třeba zahájit 2 dny před vysazením
dabigatran-etexilátu

Protože dabigatran-etexilát může ovlivnit mezinárodní normalizovaný poměr INR lépe odrážet účinek VKA teprve poté, co bylo podávání dabigatran-etexilátu zastaveno na dobu
nejméně 2 dní. Do té doby je třeba interpretovat hodnoty INR s opatrností.

Z VKA na léčbu dabigatran-etexilátem:
Podávání VKA je nutno ukončit. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile hodnota INR je < 2,0.

Kardioverze Léčbu dabigatran-etexilátem není nutno přerušovat z důvodu kardioverze.

Katetrizační ablace u fibrilace síní Nejsou dostupné žádné údaje pro léčbu dabigatran-etexilátem 110 mg dvakrát denně.

Perkutánní koronární intervence Pacienty s nevalvulární fibrilací síní podstupující perkutánní koronární intervenci se zavedením stentu
lze po dosažení hemostázy léčit dabigatran-etexilátem v kombinaci s antiagregancii
Zvláštní populace
Starší pacienti
Pro úpravy dávky u této populace viz tabulka 2 výše.

Pacienti s rizikem krvácení
Pacienti se zvýšeným rizikem krvácení sledováni po zhodnocení potenciálního přínosu a rizika u jednotlivých pacientů identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem krvácení způsobeným nadměrnou expozicí dabigatranu
mohou napomoci koagulační testy u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení, doporučuje se podávání snížené dávky 220 mg užívané ve
formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně. Pokud dojde ke klinicky významnému krvácení, je
třeba léčbu přerušit.

U jedinců s gastritidou, ezofagitidou nebo s gastroezofageálním refluxem lze zvážit snížení dávky
z důvodu zvýšeného rizika závažného gastrointestinálního krvácení
Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin kontraindikována
Není nutná žádná úprava dávky u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce ledvin dabigatran-etexilátu také 300 mg užívaná ve formě jedné tobolky o síle 150 mg dvakrát denně.
U pacientů s vysokým rizikem krvácení je však třeba zvážit snížení dávky dabigatran­etexilátu na
220 mg užívaných ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje pečlivý klinický dohled.

Současné podávání dabigatran-etexilátu se slabými až středně silnými inhibitory glykoproteinu P
Není nutná žádná úprava dávky pro současné podávání amiodaronu nebo chinidinu
Je doporučeno snížit dávky u pacientů, kteří současně užívají verapamil
Tělesná hmotnost
Není nutná žádná úprava dávky s tělesnou hmotností < 50 kg
Pohlaví
Není nutná žádná úprava dávky
Pediatrická populace

Použití dabigatran­etexilátu v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie
u pacientů s NVFS není u pediatrické populace relevantní.

Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů
Léčba VTE u pediatrických pacientů má být zahájena po léčbě parenterálním antikoagulačním
přípravkem, která trvala nejméně 5 dní. V prevenci recidivující VTE má být léčba zahájena po
předchozí léčbě.

Tobolky dabigatran-etexilátu se mají užívat dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna dávka večer,
každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší 12 hodinám.

Doporučená dávka tobolek dabigatran­etexilátu vychází z tělesné hmotnosti a věku pacienta, jak je
uvedeno v tabulce 4. Dávka se má v průběhu léčby upravovat podle tělesné hmotnosti a věku.

Pro kombinace tělesné hmotnosti a věku, které nejsou uvedeny v tabulce dávkování, nelze poskytnout
žádné doporučení pro dávkování.

Tabulka 4: Jednotlivá a celková denní dávka dabigatran-etexilátu v miligramech tělesné hmotnosti v kilogramech
Kombinace tělesné hmotnosti/věku Jednotlivá dávka
v mg
Celková denní
dávka
v mg
Tělesná hmotnost v kg Věk v rocích
11 až < 13 8 až < 9 75 13 až < 16 8 až < 11 110 16 až < 21 8 až < 14 110 21 až < 26 8 až < 16 150 26 až < 31 8 až < 18 150 31 až < 41 8 až <18 185 41 až < 51 8 až < 18 220 51 až < 61 8 až < 18 260 61 až < 71 8 až < 18 300 71 až < 81 8 až < 18 300 > 81 10 až < 18 300 Jednotlivé dávky vyžadující kombinaci více než jedné tobolky:
300 mg: dvě 150mg tobolky nebo
čtyři 75mg tobolky
260 mg: jedna 110mg plus jedna 150mg tobolka nebo
jedna 110mg plus dvě 75mg tobolky
220 mg: jako dvě 110mg tobolky
185 mg: jako jedna 75mg plus jedna 110mg tobolka
150 mg: jako jedna 150mg tobolka nebo
dvě 75mg tobolky

Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby
Před zahájením léčby má být odhadnuta odhadovaná glomerulární filtrace Schwartzova vzorce
U pediatrických pacientů s eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 je léčba dabigatran­etexilátem
kontraindikována
Pacienti s eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 mají být léčeni dávkou stanovenou podle tabulky 4.

Během léčby má být zhodnocena funkce ledvin v určitých klinických situacích, existuje-li podezření,
že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin souběžné léčbě určitými léčivými přípravky
Doba použití
Délku léčby je nutno stanovit individuálně na základě posouzení poměru přínosu a rizik.

Vynechaná dávka
Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být podána ještě do 6 hodin před podáním následující
plánované dávky. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno
zapomenutou dávku vynechat.
Nikdy se nesmí podat dvojnásobná dávka jako náhrada vynechaných jednotlivých dávek.

Vysazení dabigatran-etexilátu
Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti nebo jejich pečovatelé mají být
poučeni, aby kontaktovali ošetřujícího lékaře, pokud se u nich vyvinou gastrointestinální příznaky,
jako je dyspepsie
Převod na jinou léčbu
Z léčby dabigatran­etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu:
S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 12 hodin od podání poslední
dávky dabigatran-etexilátu
Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatran­etexilátem:
Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat
dabigatran-etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby,
nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby nefrakcionovaným heparinem
Z léčby dabigatran-etexilátem na antagonistu vitaminu K U pacientů se má zahájit léčba VKA 3 dny před vysazením dabigatran-etexilátu.
Protože dabigatran-etexilát může ovlivnit mezinárodní normalizovaný poměr INR lépe odrážet účinek VKA teprve poté, co bylo podávání dabigatran-etexilátu zastaveno na dobu
nejméně 2 dní. Do té doby je třeba interpretovat hodnoty INR s opatrností.

Z VKA na léčbu dabigatran-etexilátem:
Podávání VKA je nutno ukončit. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile hodnota INR je < 2,0.

Způsob podání
Tento léčivý přípravek je určen pro perorální podání.
Tobolky mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla. Tobolky je třeba polykat vcelku a zapíjet sklenicí
vody, aby se usnadnil transport tobolky do žaludku.
Pacienti mají být poučeni, aby tobolku neotvírali, protože tím mohou zvýšit riziko krvácení body 5.2 a 6.6
4.3 Kontraindikace

 Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6. Těžká porucha funkce ledvin  eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 u pediatrických pacientů
 Klinicky významné aktivní krvácení
 Léze nebo stavy, jestliže jsou považovány za významný rizikový faktor závažného krvácení.
Mohou to být současné nebo nedávné gastrointestinální ulcerace, přítomnost maligních nádorů
s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo páteře, nedávný chirurgický výkon
v oblasti mozku, páteře nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známá přítomnost nebo
podezření na jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneurysmata nebo závažné
intraspinální či intracerebrální cévní anomálie
 Souběžná léčba jinými antikoagulancii, např. nefrakcionovaným heparinem nízkomolekulárními hepariny apod.situací. Jedná se o převod na jinou antikoagulační léčbu v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katétru nebo
když je UFH podáván během katetrizační ablace u fibrilace síní  Porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití
 Souběžná léčba následujícími silnými inhibitory P-gp: systémově podávaným ketokonazolem,
cyklosporinem, itrakonazolem, dronedaronem a fixní kombinací dávek
glekapreviru/pibrentasviru  Umělé srdeční chlopně vyžadující antikoagulační léčbu
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko krvácení
Dabigatran-etexilát má být podáván opatrně u stavů se zvýšeným rizikem krvácení nebo při
současném podávání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu inhibicí agregace trombocytů.
Během léčby může dojít ke krvácení v jakékoliv lokalizaci. Neobjasněný pokles hemoglobinu a/nebo
hematokritu nebo krevního tlaku má vést k hledání zdroje krvácení.

Při život ohrožujícím nebo nekontrolovaném krvácení u dospělých pacientů, kdy je nutno rychle
zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, je k dispozici specifický reverzní přípravek idarucizumab.
Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze
odstranit hemodialýzou. U dospělých pacientů jsou dalšími možnostmi čerstvá plná krev nebo čerstvě
zmrazená plazma, koncentrát koagulačních faktorů faktor VIIa nebo trombocytární koncentráty
V klinických hodnoceních byl dabigatran-etexilát spojen s vyšším výskytem závažných
gastrointestinálních s dávkou 150 mg dvakrát denně. Další rizikové faktory podávání inhibitorů agregace trombocytů, jako je klopidogrel a kyselina acetylsalicylová nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků gastritidy nebo gastroezofageálního refluxu.

Rizikové faktory
Tabulka 5 shrnuje faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení.

Tabulka 5: Faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení

Rizikový faktor
Farmakodynamické
a farmakokinetické faktory
Věk ≥ 75 let
Faktory zvyšující plazmatické
hladiny dabigatranu
Hlavní:
 středně těžká porucha funkce ledvin u dospělých pacientů
 silné inhibitory P-gp  současné podávání slabých až středně silných inhibitorů
P-gp viz bod 4.5
Vedlejší:
 nízká tělesná hmotnost Farmakodynamické interakce
 ASA a další inhibitory agregace trombocytů, jako je
klopidogrel
 NSAID
 SSRI nebo SNRI
 jiné léčivé přípravky, jež mohou ovlivnit hemostázu
Onemocnění/výkony, u nichž je
riziko krvácení zvýšené
 vrozené nebo získané poruchy koagulace
 trombocytopenie nebo poruchy funkce trombocytů
 nedávná biopsie, závažné zranění
 bakteriální endokarditida
 ezofagitida, gastritida nebo gastroezofageální reflux

U dospělých pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg jsou k dispozici omezené údaje
Současné použití dabigatran-etexilátu s inhibitory P-gp nebylo u pediatrických pacientů zkoumáno, ale
může zvýšit riziko krvácení
Opatření a léčba při riziku krvácení
Pro léčbu krvácivých komplikací viz také bod 4.9.

Hodnocení přínosu a rizika
Léze, stavy, postupy a/nebo druhy farmakologické léčby a SNRI, viz bod 4.5poměru přínos-riziko. Dabigatran-etexilát je možné podávat, pouze pokud přínos převáží nad rizikem
krvácení.

U pediatrických pacientů s rizikovými faktory včetně pacientů s aktivní meningitidou, encefalitidou
a intrakraniálním abscesem jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje pacientů se má dabigatran-etexilát podávat, pouze pokud předpokládaný přínos převáží nad rizikem
krvácení.

Pečlivý klinický dohled
V průběhu léčebné fáze je doporučeno pečlivé sledování známek krvácení nebo anémie, zejména
pokud se rizikové faktory kombinují situacím, kdy je dabigatran-etexilát podáván současně s verapamilem, amiodaronem, chinidinem nebo
klarithromycinem funkcí ledvin U pacientů, kteří jsou současně léčeni pomocí NSAID, je doporučeno pečlivé sledování známek
krvácení
Vysazení dabigatran-etexilátu
Pacienti, u kterých dojde k akutnímu selhání ledvin, musí dabigatran-etexilát přestat užívat bod 4.3
Když se objeví závažné krvácení, musí být léčba ukončena, zdroj krvácení musí být vyšetřen
a u dospělých pacientů může být u dospělých pacientů zváženo podání specifického reverzního
přípravku stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.

Použití inhibitorů protonové pumpy
Pro prevenci gastrointestinálního krvácení může být zváženo podávání inhibitoru protonové pumpy
doporučeními uvedenými v informacích o přípravku.

Laboratorní koagulační parametry
Ačkoli při podávání tohoto léčivého přípravku obecně není nutno rutinně monitorovat antikoagulační
účinek, měření úrovně antikoagulace související s dabigatranem může být užitečné pro detekci
nadměrně vysoké expozice dabigatranu v případě přítomnosti dalších rizikových faktorů.
Dilutovaný trombinový čas tromboplastinový čas interpretovat s opatrností v důsledku intertestové variability Test mezinárodního normalizovaného poměru nespolehlivý a byla hlášena falešně pozitivní zvýšení INR. Proto nemá být test INR prováděn.

Tabulka 6 uvádí prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci pacientů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení. Příslušné prahové hodnoty
u pediatrických pacientů nejsou známy
Tabulka 6: Prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci u dospělých
pacientů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení

Test koncentraciIndikace
Primární prevence VTE
při ortopedických
operacích
SPAF a DVT/PE
dTT normálního rozmezíúdaje nejsou k dispozici > aPTT normálního rozmezí> 1,3 > INR nemá být prováděn nemá být prováděn

Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody
Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody lze zvážit u pacientů
s hodnotami dTT, ECT nebo aPTT nepřesahujícími horní hranice normálního rozmezí referenčních hodnot.

Chirurgické a jiné výkony
Pacientům, kterým je podáván dabigatran-etexilát a kteří podstupují chirurgické nebo jiné invazivní
výkony, hrozí zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu může být nutné dabigatran-etexilát před
chirurgickými výkony dočasně vysadit.

Léčbu dabigatran-etexilátem není nutno přerušovat z důvodu kardioverze. Nejsou dostupné žádné
údaje pro léčbu dabigatran-etexilátem 110 mg dvakrát denně u pacientů podstupujících katetrizační
ablaci u fibrilace síní
Pokud je léčba z důvodu nějakého výkonu dočasně přerušena, je třeba postupovat s opatrností
a antikoagulační účinek je vhodné monitorovat. Clearance dabigatranu u pacientů s insuficiencí ledvin
může trvat déle případech mohou koagulační testy
Neodkladné chirurgické nebo urgentní výkony
Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je nutno antikoagulační účinek
dabigatranu rychle zvrátit, je pro dospělé pacienty k dispozici specifický reverzní přípravek pro
dabigatran stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.

Reverze antikoagulačního účinku dabigatranu vystavuje pacienty riziku trombózy, které vyplývá
z jejich základního onemocnění. Léčbu dabigatran-etexilátem lze znovu zahájit 24 hodin po podání
idarucizumabu, pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo adekvátní hemostázy.

Subakutní operace/výkony
Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je to možné, mají být operace či
výkony odloženy po dobu nejméně 12 hodin od podání poslední dávky. Jestliže operaci nelze odložit,
riziko krvácení může být zvýšené. Toto riziko krvácení je nutno zvažovat oproti naléhavosti výkonu.

Elektivní chirurgické výkony
Pokud je to možné, je třeba podávání dabigatran-etexilátu přerušit nejméně 24 hodin před
chirurgickým nebo invazivním výkonem. U pacientů s vyšším rizikem krvácení nebo při rozsáhlém
chirurgickém výkonu, který může vyžadovat kompletní hemostázu, je třeba zvážit vysazení
dabigatran-etexilátu 2-4 dny před operací.

Tabulka 7 shrnuje pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony
u dospělých pacientů.

Tabulka 7: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony
u dospělých pacientů

Funkce ledvin
v ml/minOdhadovaný
poločas
Podávání dabigatran-etexilátu se má před elektivním
výkonem ukončit
Vysoké riziko krvácení nebo
rozsáhlý chirurgický výkon
Běžné riziko
≥ 80 asi 13 2 dny před 24 hodin před
≥ 50–< 80 asi 15 2–3 dny před 1–2 dny před
≥ 30–< 50 asi 18 4 dny před 2–3 dny před
Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony u pediatrických pacientů
jsou shrnuta v tabulce 8.

Tabulka 8: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony
u pediatrických pacientů

Funkce ledvin
Vysazení dabigatranu před elektivním chirurgickým
výkonem
> 80 24 hodin před
50–80 2 dny před
< 50 Tito pacienti nebyli zkoumáni
Spinální anestezie/epidurální anestezie/lumbální punkce
Výkony, jako je spinální anestezie, mohou vyžadovat plně funkční hemostázu.

Riziko vývoje spinálního nebo epidurálního hematomu může být zvýšeno v případě traumatické nebo
opakované punkce a při dlouhodobém používání epidurálních katétrů. Po odstranění katétru je nutný
nejméně dvouhodinový interval před podáním první dávky dabigatran-etexilátu. Tyto pacienty je
nutno často sledovat, zda se u nich nerozvíjí neurologické známky a příznaky spinálního nebo
epidurálního hematomu.

Pooperační fáze
Léčba dabigatran-etexilátem má být po invazivní proceduře nebo chirurgickém výkonu znovu
zahájena/zahájena co nejdříve, jakmile to umožní klinický stav a je dosaženo adekvátní hemostázy.

Pacienti s rizikem krvácení nebo pacienti s rizikem nadměrné expozice, zejména pacienti se zhoršenou
funkcí ledvin
Pacienti s vysokým rizikem mortality při chirurgickém výkonu a s vnitřními rizikovými faktory pro
tromboembolické příhody
Údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu u těchto pacientů jsou omezené, a proto
musí být tito pacienti léčeni s opatrností.

Chirurgický výkon při zlomenině kyčelního kloubu
Údaje o podávání dabigatran-etexilátu u pacientů podstupujících chirurgický výkon při zlomenině
kyčelního kloubu nejsou k dispozici. Z tohoto důvodu se léčba nedoporučuje.

Porucha funkce jater
Z hlavních klinických hodnocení byli vyloučeni pacienti, u kterých byly hodnoty jaterních enzymů
zvýšeny nad dvojnásobek ULN. Pro tuto subpopulaci neexistují žádné zkušenosti s léčbou, a proto se
podávání dabigatran-etexilátu u těchto pacientů nedoporučuje. Poruchy funkce jater nebo jaterní
onemocnění s očekávaným dopadem na přežití jsou kontraindikovány
Interakce s induktory P-gp
Očekává se, že současné podávání dabigatran-etexilátu s induktory P-gp povede ke snížení
plazmatické koncentrace dabigatranu, a proto je třeba se mu vyhnout
Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia u pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště
u pacientů s trojí pozitivitou beta 2-glykoproteinu Itrombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Infarkt myokardu Ve studii fáze III RE-LY dabigatran-etexilátu dvakrát denně, 0,81 %/rok při dávce 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně
a 0,64 %/rok při podávání warfarinu, nárůst relativního rizika pro dabigatran je 29 % a 27 %
v porovnání s warfarinem. Bez ohledu na léčbu bylo nejvyšší absolutní riziko IM pozorováno
v následujících podskupinách, a to s podobným relativním rizikem: pacienti s IM v anamnéze, pacienti
ve věku 65 let nebo starší buď s diabetem nebo s ischemickou chorobou srdeční, pacienti s ejekční
frakcí levé komory nižší než 40 % a pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Dále bylo
pozorováno vyšší riziko IM u pacientů současně užívajících ASA s klopidogrelem nebo klopidogrel
samotný.

Ve třech studiích fáze III u DVT/PE kontrolovaných aktivní látkou byl hlášen vyšší výskyt IM
u pacientů, kteří dostávali dabigatran-etexilát, než u těch, kteří dostávali warfarin: 0,4 % oproti 0,2 %
v krátkodobých studiích RE-COVER a RE-COVER II, a 0,8 % oproti 0,1 % v dlouhodobém
hodnocení RE-MEDY. Zvýšení bylo v této studii statisticky významné
Ve studii RE-SONATE, která porovnávala dabigatran-etexilát s placebem, byla frekvence výskytu IM
0,1 % u pacientů, kteří dostávali dabigatran-etexilát, a 0,2 % u pacientů, kteří dostávali placebo.

Pacienti s aktivním maligním nádorovým onemocněním Účinnost a bezpečnost nebyly stanoveny u pacientů s DVT/PE a aktivním maligním nádorovým
onemocněním. U pediatrických pacientů s aktivním maligním nádorovým onemocněním jsou
k dispozici pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti.

Pediatrická populace
U některých velmi specifických pediatrických pacientů, např. u pacientů s onemocněním tenkého
střeva, u nichž může být postižena absorpce, je nutno zvážit užívání antikoagulantu podávaného
parenterální cestou.

Informace o pomocných látkách
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce transportérů
Dabigatran-etexilát je substrátem efluxního transportéru P-gp. Očekává se, že současné podávání
inhibitorů P-gp
Pokud není jinak specificky popsáno, je při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory
P-gp nutné pacienta pečlivě klinicky sledovat kombinaci s některými inhibitory P-gp může být nutné snížení dávky
Tabulka 9: Interakce transportérů

Inhibitory P-gp
Současné použití je kontraindikováno Ketokonazol Po podání jedné dávky 400 mg ketokonazolu perorálně došlo ke zvýšení
celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu 2,38násobně a celkové hodnoty
Cmax dabigatranu 2,35násobně, při opakovaném podávání 400 mg
ketokonazolu jednou denně perorálně byly tyto hodnoty zvýšeny
2,53násobně, respektive 2,49násobně.
Dronedaron Při současném podávání dabigatran-etexilátu a dronedaronu se zvýšily
celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu asi 2,4násobně a celkové hodnoty
Cmax dabigatranu asi 2,3násobně, a to při opakovaném podávání dávky
400 mg dronedaronu dvakrát denně, a asi 2,1násobně, respektive
1,9násobně, po jedné dávce 400 mg.
Itrakonazol, cyklosporin Z výsledků in vitro lze očekávat podobný účinek jako u ketokonazolu.
Glekaprevir/pibrentasvir Bylo zjištěno, že při souběžném podávání dabigatran-etexilátu s fixní
kombinací dávek inhibitorů P-gp glekapreviru/pibrentasviru se zvýšila
expozice dabigatranu a může se zvýšit riziko krvácení.
Současné použití není doporučeno

Takrolimus In vitro bylo zjištěno, že takrolimus má podobnou míru inhibičního
účinku na P-gp, jaká byla pozorována u itrakonazolu a cyklosporinu.
Dabigatran-etexilát nebyl klinicky studován společně s takrolimem.
Omezená klinická data s dalším substrátem P-gp naznačují, že inhibice P-gp takrolimem je slabší než inhibice pozorovaná
u silných inhibitorů P-gp.
Opatrnost je nutná v případě současného použití
Verapamil Při současném podávání dabigatran-etexilátu podávaným perorálně byly hodnoty Cmax a AUC dabigatranu zvýšeny,
ale velikost této změny se liší v závislosti na načasování podání a lékové
formě verapamilu
Největší zvýšení expozice dabigatranu bylo pozorováno s první dávkou
verapamilu, lékové formy s okamžitým uvolňováním, podávaného jednu
hodinu před podáním dabigatran-etexilátu přibližně 2,8násobné a hodnoty AUC asi 2,5násobnépostupně snižoval po podání lékové formy s prodlouženým
uvolňováním přibližně 1,7násobné
Nebyla pozorována významná interakce, pokud byl verapamil podáván
hodiny po podání dabigatran-etexilátu 1,1násobné a hodnoty AUC asi 1,2násobnéabsorpce dabigatranu po 2 hodinách.
Amiodaron Při současném podání dabigatran-etexilátu s jednorázovou dávkou
600 mg amiodaronu podaného perorálně se rozsah a rychlost absorpce
amiodaronu a jeho aktivního metabolitu DEA podstatně nezměnily.
Hodnota AUC dabigatranu se zvýšila asi 1,6násobně, hodnota jeho Cmax
asi 1,5násobně. S ohledem na dlouhý poločas amiodaronu může
potenciál pro interakci přetrvávat týdny po vysazení amiodaronu body 4.2 a 4.4Chinidin Chinidin byl podáván v dávce 200 mg každou druhou hodinu až do
celkové dávky 1 000 mg. Dabigatran-etexilát byl podáván dvakrát
denně po tři za sebou následující dny, 3. den buď s chinidinem nebo bez
něj. Při současném podávání s chinidinem se hodnota AUCτ,ss
dabigatranu zvýšila v průměru 1,53násobně a hodnota Cmax,ss
dabigatranu průměrně 1,56násobně Klarithromycin Pokud byl klarithromycin s dabigatran-etexilátem zdravým dobrovolníkům, bylo pozorováno
zvýšení hodnoty AUC přibližně 1,19násobné a hodnoty Cmax asi
1,15násobné.
Tikagrelor Pokud byla jedna dávka 75 mg dabigatran-etexilátu podána současně
s nasycovací dávkou 180 mg tikagreloru, došlo ke zvýšení hodnoty
AUC dabigatranu 1,73násobně a hodnoty Cmax 1,95násobně. Po podání
vícenásobných dávek tikagreloru 90 mg dvakrát denně došlo ke zvýšení
expozice dabigatranu 1,56násobně u Cmax a 1,46násobně u AUC.

Současné podávání nasycovací dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg
dabigatran-etexilátu dabigatranu 1,49násobně a hodnotu Cmax,ss dabigatranu 1,65násobně ve
srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Pokud byla
nasycovací dávka 180 mg tikagreloru podána 2 hodiny po podání dávky
110 mg dabigatran-etexilátu AUCτ,ss dabigatranu bylo sníženo 1,27násobně a hodnoty Cmax,ss
dabigatranu 1,23násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem
podávaným samostatně. Toto stupňované podávání se doporučuje pro
zahájení podávání tikagreloru nasycovací dávkou.

Současné podávání 90 mg tikagreloru dvakrát denně se 110 mg dabigatran-etexilátu zvýšilo upravené hodnoty AUCτ,ss
dabigatranu 1,26násobně a Cmax,ss dabigatranu 1,29násobně ve srovnání
s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně.
Posakonazol Posakonazol také inhibuje P-gp do určité míry, ale nebyl klinicky
studován. Při současném podávání dabigatran-etexilátu
s posakonazolem je nutná opatrnost.
Induktory P-gp
Současnému použití je třeba se vyhnout
Např. rifampicin,
třezalka tečkovaná
karbamazepin nebo
fenytoin
Očekává se, že současné podávání bude mít za následek snížené
koncentrace dabigatranu.

Předcházející podávání rifampicinu jako zkušebního induktoru v dávce
600 mg jednou denně po dobu 7 dní snížilo celkovou vrcholovou
koncentraci dabigatranu o 65,5 % a celkovou expozici dabigatranu
o 67 %. Do 7. dne po ukončení léčby rifampicinem se indukční efekt
oslabil, a v důsledku toho se expozice dabigatranu blížila referenční
hodnotě. Po dalších 7 dnech nebyl pozorován žádný další nárůst
biologické dostupnosti.
Inhibitory proteázy, jako je ritonavir
Současné použití není doporučeno
Např. ritonavir a jeho
kombinace s jinými
inhibitory proteázy
Mají vliv na P-gp se jejich současné podávání s dabigatran-etexilátem nedoporučuje.
Substrát P-gp
Digoxin Ve studii provedené u 24 zdravých jedinců byl dabigatran-etexilát
podáván s digoxinem. Nebyly zjištěny žádné změny expozice digoxinu
a žádné klinicky relevantní změny expozice dabigatranu.

Antikoagulancia a antiagregační léčivé přípravky
Nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti s následujícími léčivými přípravky, které mohou zvýšit
riziko krvácení při jejich souběžném podávání s dabigatran-etexilátem: antikoagulancia, jako je
nefrakcionovaný heparin antikoagulancia receptoru GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon
Z údajů získaných ze studie fáze III RE-LY perorálními nebo parenterálními antikoagulancii zvyšuje míru výskytu závažných krvácivých příhod
jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu přibližně 2,5krát, zejména v souvislosti se situacemi, kdy se
pacient převádí z jednoho antikoagulans na druhé nebo klopidogrelem dále přibližně zdvojnásobila míru výskytu závažných krvácivých příhod jak
u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu
UFH lze podávat v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního
katétru nebo během katetrizační ablace u fibrilace síní
Tabulka 10: Interakce s antikoagulancii a antiagregačními léčivými přípravky

NSAID Bylo prokázáno, že podávání NSAID ke krátkodobé analgezii není spojeno se
zvýšeným rizikem krvácení při společném podávání s dabigatran-etexilátem.
Při dlouhodobém podávání ve studii RE-LY NSAID zvýšily riziko krvácení
přibližně o 50 % u dabigatran-etexilátu i warfarinu.
Klopidogrel U zdravých mladých dobrovolníků mužského pohlaví nevedlo současné
podávání dabigatran-etexilátu a klopidogrelu k žádnému dalšímu prodloužení
časů kapilárního krvácení v porovnání s monoterapií klopidogrelem. Vedle
toho zůstaly hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu a koagulační parametry
účinku dabigatranu či inhibice agregace trombocytů jako ukazatel účinku
klopidogrelu v podstatě beze změny při srovnání kombinované léčby
s odpovídajícími monoterapiemi. Při nasycovací dávce 300 mg nebo 600 mg
klopidogrelu se hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu zvýšily asi o 30–40 %
ASA Současné podávání ASA a 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně může
zvýšit riziko jakéhokoliv krvácení z 12 % na 18 %, respektive 24 %, při
podávání 81 mg, respektive 325 mg ASA Nízkomolekulární
hepariny
Současné podávání nízkomolekulárních heparinů, jako je enoxaparin,
s dabigatran-etexilátem nebylo specificky hodnoceno. Po převodu z 3 dny
trvajícího podávání enoxaparinu s.c. v dávce 40 mg jednou denně byla
expozice dabigatranu 24 hodin po poslední dávce enoxaparinu lehce nižší než
expozice po podávání dabigatran-etexilátu samotného 220 mgdabigatran-etexilátu s předléčením enoxaparinem v porovnání s léčbou
dabigatran-etexilátem samotným. Má se za to, že jde o následek léčby
enoxaparinem, a není to považováno za klinicky relevantní. Jiné testy
koagulace ve vztahu k dabigatranu se předléčením enoxaparinem významně
nezměnily.

Další interakce

Tabulka 11: Další interakce

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu vychytávání serotoninu a noradrenalinu SSRI, SNRI SSRI a SNRI zvyšovaly riziko krvácení ve všech léčebných skupinách studie
RE-LY.
Látky ovlivňující žaludeční pH
Pantoprazol Při současném podávání dabigatran etexilátu s pantoprazolem bylo pozorováno
přibližně 30% snížení hodnoty AUC dabigatranu. Spolu s dabigatran-etexilátem
byly v klinických hodnoceních podávány vedle pantoprazolu i jiné inhibitory
protonové pumpy účinnost dabigatran-etexilátu.
Ranitidin Současné podávání dabigatran-etexilátu s ranitidinem nemělo žádný klinicky
relevantní účinek na rozsah absorpce dabigatranu.

Interakce spojené s dabigatran-etexilátem a metabolickým profilem dabigatranu
Dabigatran-etexilát ani dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450 a in vitro
nemají žádný účinek na enzymy lidského cytochromu P450. Proto u dabigatranu nejsou
předpokládány související lékové interakce.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku se během léčby dabigatran-etexilátem musí vyhnout otěhotnění.

Těhotenství
Údaje o podávání dabigatran-etexilátu těhotným ženám jsou omezené.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu známé.

Dabigatran-etexilát nesmí být podáván během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné.

Kojení
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku dabigatranu na kojence během kojení.
Kojení má být během léčby dabigatran-etexilátem přerušeno.

Fertilita
U člověka nejsou k dispozici žádné údaje.

Ve studiích na zvířatech byl pozorován účinek na samičí fertilitu ve formě snížení počtu implantací
a zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg expoziční hladinu ve srovnání s pacientkamipozorovány. Nedošlo k žádnému ovlivnění samčí fertility. Při dávkách toxických pro matky představuje 5- až 10násobně vyšší plazmatickou expoziční hladinu ve srovnání s pacientkamiu potkanů a králíků pozorováno snížení fetální tělesné hmotnosti a snížení embryofetální
životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno
zvýšení fetální mortality při dávkách, které byly toxické pro matky expoziční hladině 4násobně vyšší než hladiny pozorované u pacientek
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Dabigatran-etexilát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Dabigatran-etexilát byl posuzován v klinických hodnoceních celkem u přibližně 64 000 pacientů;
z toho přibližně 35 000 pacientů bylo léčeno dabigatran-etexilátem.

Nežádoucí účinky zaznamenalo celkově okolo 9 % pacientů léčených pro elektivní náhradu kyčelního
nebo kolenního kloubu účelem prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie 14 % pacientů léčených pro DVT/PE a 15 % pacientů léčených za účelem prevence DVT/PE.

Nejčastěji hlášenou nežádoucí příhodou je krvácení, které nastalo přibližně u 14 % pacientů léčených
krátkodobě pro elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu, u 16,6 % pacientů s fibrilací síní
léčených dlouhodobě k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie a u 14,4 % dospělých
pacientů léčených pro DVT/PE. Dále se krvácení vyskytlo u 19,4 % pacientů v klinickém hodnocení
prevence DVT/PE s názvem RE-MEDY prevence DVT/PE s názvem RE-SONATE
Jelikož populace pacientů léčených ve výše uvedených třech indikacích nejsou srovnatelné a krvácivé
příhody jsou rozloženy do několika tříd orgánových systémů krvácení a jakýchkoliv krvácení rozdělen podle indikace a uveden v tabulkách 13-17 níže.
Může se vyskytnout významné nebo závažné krvácení, ačkoli v klinických hodnoceních bylo hlášeno
pouze s nízkou frekvencí. Bez ohledu na jeho lokalizaci může toto krvácení vést k poškození zdraví,
ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Tabulka 12 uvádí nežádoucí účinky hlášené ve studiích a zjištěné z údajů po uvedení přípravku na trh
v indikacích primární prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu, prevence
tromboembolické cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní a léčby
a prevence DVT/PE. Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd orgánových systémů frekvence výskytu za použití následujícího pravidla: velmi časté méně časté známo
Tabulka 12: Nežádoucí účinky

Frekvence

Třídy orgánových systémů /
Preferovaný termín
Primární prevence VTE
po operativní náhradě
kyčelního nebo
kolenního kloubu
Prevence cévní
mozkové příhody
a systémové
embolie u pacientů
s fibrilací síní
Léčba
a prevence
DVT/PE
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie Méně časté Časté Méně časté
Hemoglobin snížený Časté Méně časté Není známo
Trombocytopenie Vzácné Méně časté Vzácné
Hematokrit snížený Méně časté Vzácné Není známo
Neutropenie Není známo Není známo Není známo
Agranulocytóza Není známo Není známo Není známo
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita na léčivý
přípravek
Méně časté Méně časté Méně časté
Vyrážka Vzácné Méně časté Méně časté
Pruritus Vzácné Méně časté Méně časté
Anafylaktická reakce Vzácné Vzácné Vzácné
Angioedém Vzácné Vzácné Vzácné
Kopřivka Vzácné Vzácné Vzácné
Bronchospasmus Není známo Není známo Není známo
Poruchy nervového systému
Intrakraniální krvácení Vzácné Méně časté Vzácné
Cévní poruchy
Hematom Méně časté Méně časté Méně časté
Krvácení Vzácné Méně časté Méně časté
Krvácení z rány Méně časté -
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Méně časté Časté Časté
Hemoptýza Vzácné Méně časté Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální krvácení Méně časté Časté Časté
Bolest břicha Vzácné Časté Méně časté
Průjem Méně časté Časté Méně časté
Dyspepsie Vzácné Časté Časté
Nauzea Méně časté Časté Méně časté
Rektální krvácení Méně časté Méně časté Časté
Hemoroidální krvácení Méně časté Méně časté Méně časté
Gastrointestinální vřed,
včetně jícnového vředu
Vzácné Méně časté Méně časté
Gastroezofagitida Vzácné Méně časté Méně časté
Refluxní choroba jícnu Vzácné Méně časté Méně časté
Zvracení Méně časté Méně časté Méně časté
Dysfagie Vzácné Méně časté Vzácné
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální jaterní
funkce/abnormální funkční
jaterní testy
Časté Méně časté Méně časté
Alaninaminotransferáza
zvýšená
Méně časté Méně časté Méně časté
Aspartátaminotransferáza
zvýšená
Méně časté Méně časté Méně časté
Jaterní enzymy zvýšené Méně časté Vzácné Méně časté
Hyperbilirubinemie Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Krvácení kůže Méně časté Časté Časté
Alopecie Není známo Není známo Není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Hemartros Méně časté Vzácné Méně časté
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální krvácení,
včetně hematurie
Méně časté Časté Časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Krvácení v místě injekce Vzácné Vzácné Vzácné
Krvácení v místě katétru Vzácné Vzácné Vzácné
Krvavý výtok Vzácné -
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Traumatické krvácení Méně časté Vzácné Méně časté
Krvácení v místě incize Vzácné Vzácné Vzácné
Hematom po výkonu Méně časté - -
Krvácení po výkonu Méně časté -
Pooperační anémie Vzácné - -
Výtok po výkonu Méně časté - -
Sekrece z rány Méně časté - -
Chirurgické a léčebné postupy
Drenáž rány Vzácné - -
Drenáž po výkonu Vzácné - -

Popis vybraných nežádoucích účinků
Krvácivé reakce
V důsledku farmakologického mechanismu účinku může použití dabigatran-etexilátu souviset se
zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu. Známky, příznaky
a závažnost rozsahu krvácení a/nebo anémie. V klinických studiích bylo častěji pozorováno slizniční krvácení
s léčbou pomocí VKA. Kromě odpovídajícího klinického dohledu je proto laboratorní vyšetření
hemoglobinu/hematokritu přínosné pro detekci okultního krvácení. Riziko krvácení se může zvýšit
u určitých skupin pacientů, např. u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a/nebo při
současné léčbě ovlivňující hemostázu či silnými inhibitory P-gp Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako slabost, bledost, závratě, bolest hlavy nebo
nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok.

U dabigatran-etexilátu byly hlášeny známé krvácivé komplikace, jako je kompartmentový syndrom
a akutní renální selhání v důsledku hypoperfuze a antikoagulancii indukovaná nefropatie u pacientů
s predisponujícími rizikovými faktory. Proto má být zvážena možnost krvácení při vyšetření stavu
u jakéhokoli pacienta podstupujícího antikoagulaci. V případě nekontrolovaného krvácení je pro
dospělé pacienty k dispozici specifická látka idarucizumab, která zvrátí antikoagulační účinek
dabigatranu
Primární prevence VTE při ortopedických operacích

Tabulka 13 ukazuje počet pacientů prevenci VTE ve dvou pivotních klinických hodnoceních, uvedený podle podané dávky.

Tabulka 13: Počet pacientů
Dabigatran-etexilát
150 mg jednou denně
n Dabigatran-etexilát
220 mg jednou denně
n Enoxaparin

n Léčených 1 866 Závažné krvácení 24 Jakékoli krvácení 258
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo
více rizikovými faktory

Tabulka 14 uvádí krvácivé příhody rozdělené na závažné a jakékoliv krvácení v pivotní studii
hodnotící prevenci tromboembolické cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů
s fibrilací síní.

Tabulka 14: Krvácivé příhody ve studii hodnotící prevenci tromboembolické cévní mozkové
příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát
denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát
denně
Warfarin

Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 Závažné krvácení 347 Intrakraniální krvácení 27 Gastrointestinální
Krvácení
134 Fatální krvácení 26 Méně závažné krvácení 1 566 Jakékoliv krvácení 1 759
Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 110 mg dvakrát denně nebo 150 mg
dvakrát denně měli výrazně nižší riziko život ohrožujícího krvácení a intrakraniálního krvácení ve
srovnání s warfarinem [p < 0,05]. Obě síly dabigatran-etexilátu měly také statisticky významně nižší
frekvenci výskytu všech krvácení. Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce
110 mg dvakrát denně měli výrazně nižší riziko závažného krvácení ve srovnání s warfarinem rizika 0,81 [p = 0,0027]dvakrát denně měli významně vyšší riziko závažného gastrointestinálního krvácení ve srovnání
s warfarinem věku ≥ 75 let.
Klinický přínos podávání dabigatranu ve srovnání s warfarinem, pokud jde o prevenci cévní mozkové
příhody a systémové embolie a snížení rizika intrakraniálního krvácení, je zachován napříč
jednotlivými podskupinami, například v podskupině s poruchou funkce ledvin, věkových
podskupinách či podskupinách se současným užíváním léčivých přípravků, jako jsou antiagregancia
nebo inhibitory P-gp. Zatímco riziko závažného krvácení je při podávání antikoagulancií zvýšené
u určitých podskupin pacientů, vyšší riziko krvácení u dabigatranu je dáno gastrointestinálním
krvácením typicky pozorovaným během prvních 3-6 měsíců po zahájení léčby dabigatran-etexilátem.

Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých
Tabulka 15 uvádí krvácivé příhody v souhrnu pivotních studií RE-COVER a RE-COVER II, které
hodnotily léčbu DVT a PE. V souhrnu studií byly na nominální hladině významnosti primární cílové parametry bezpečnosti - závažné krvácení, závažné nebo klinicky významné krvácení
a jakékoliv krvácení - významně nižší než u warfarinu.

Tabulka 15: Krvácivé příhody ve studiích RE-COVER a RE-COVER II, které hodnotily léčbu
DVT a PE

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně

Warfarin

Poměr rizika oproti
warfarinu
spolehlivostiPacienti zahrnutí do analýzy
bezpečnosti
456 2 462
Závažné krvácivé příhody 24 Intrakraniální krvácení 2 Závažné GI krvácení 10 Život ohrožující
krvácení
Závažné krvácivé příhody /
klinicky významné krvácení
109 Jakékoliv krvácení 354 Jakékoliv GI krvácení 70
Krvácivé příhody pro oba druhy léčby jsou počítány od prvního užití dabigatran-etexilátu nebo
warfarinu po přerušení parenterální léčby všechny krvácivé příhody, které nastaly během léčby dabigatran-etexilátem. Jsou zde zahrnuty
všechny krvácivé příhody, ke kterým došlo během léčby warfarinem, s výjimkou těch, které se
vyskytly během období překrytí parenterální léčby a léčby warfarinem.

Tabulka 16 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE-MEDY, hodnotící prevenci DVT a PE. Některé
krvácivé příhody byly významně nižší na nominální hladině významnosti dabigatran-etexilát ve srovnání s pacienty, kteří užívali warfarin.

Tabulka 16: Krvácivé příhody ve studii RE-MEDY, hodnotící prevenci DVT a PE

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně

Warfarin Poměr rizika
oproti warfarinu
spolehlivostiPočet léčených pacientů 1 430 1 426
Závažné krvácivé příhody 13 Intrakraniální krvácení 2 Závažné GI krvácení 4 Život ohrožující
krvácení
Závažné krvácivé příhody /
klinicky významné krvácení
80
Jakékoliv krvácení 278
Jakékoliv GI krvácení 45 *HR z kohort/druhů léčby

Tabulka 17 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE-SONATE, hodnotící prevenci DVT a PE.
Frekvence výskytu kombinace závažná krvácivá příhoda/klinicky významná krvácivá příhoda
a frekvence výskytu jakéhokoli krvácení byly významně nižší na nominální hladině významnosti % u pacientů užívajících placebo ve srovnání s pacienty, kteří užívali dabigatran-etexilát.

Tabulka 17: Krvácivé příhody ve studii RE-SONATE, hodnotící prevenci DVT a PE

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně

Placebo Poměr rizika
oproti placebu
spolehlivostiPočet léčených pacientů 684 659
Závažné krvácivé příhody 2 vypočítat*
Intrakraniální
krvácení
0 Nelze
vypočítat*
Závažné GI krvácení 2 vypočítat*
Život ohrožující
krvácení
0 Nelze
vypočítat*
Závažné krvácivé příhody /
klinicky významné krvácení
36 Jakékoliv krvácení 72 Jakékoliv GI krvácení 5 *HR z druhů léčby

Agranulocytóza a neutropenie
Agranulocytóza a neutropenie byly po schválení dabigatran-etexilátu k použití hlášeny velmi vzácně.
Protože jsou nežádoucí účinky ze sledování po uvedení přípravku na trh hlášeny z populace o neurčité
velikosti, není možné stanovit spolehlivě jejich frekvenci. Četnost hlášení se odhaduje na 7 příhod na
milion paciento-roků u agranulocytózy a na 5 příhod na 1 milion paciento-roků u neutropenie.

Pediatrická populace
Bezpečnost dabigatran-etexilátu při léčbě VTE a v prevenci recidivujících VTE u pediatrických
pacientů byla zkoumána ve dvou klinických hodnoceních fáze III bylo dabigatran-etexilátem léčeno 328 pediatrických pacientů. Pacienti dostávali dabigatran-etexilát
v lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou kategorii a v dávkách upravených podle věku a tělesné
hmotnosti.

Celkově se předpokládá, že bezpečnostní profil u dětí je stejný jako u dospělých.

Nežádoucí účinky se vyskytly celkem u 26 % pediatrických pacientů, jimž byl dabigatran-etexilát
podáván při léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 18 jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné u pediatrických pacientů ve studiích při léčbě
VTE a v prevenci recidivující VTE. Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd orgánových
systémů vzácné
Tabulka 18: Nežádoucí účinky

Frekvence

Třídy orgánových systémů / Preferovaný
termín
léčba VTE a prevence recidivujících VTE
u pediatrických pacientů
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie Časté
Hemoglobin snížený Méně časté
Trombocytopenie Časté
Hematokrit snížený Méně časté
Neutropenie Méně časté
Agranulocytóza Není známo
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita na léčivý přípravek Méně časté
Vyrážka Časté
Pruritus Méně časté
Anafylaktická reakce Není známo
Angioedém Není známo
Kopřivka Časté
Bronchospasmus Není známo
Poruchy nervového systému
Intrakraniální krvácení Méně časté
Cévní poruchy
Hematom Časté
Krvácení Není známo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Časté
Hemoptýza Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální krvácení Méně časté
Bolest břicha Méně časté
Průjem Časté
Dyspepsie Časté
Nauzea Časté
Rektální krvácení Méně časté
Hemoroidální krvácení Není známo
Gastrointestinální vřed, včetně jícnového
vředu
Není známo
Gastroezofagitida Méně časté
Refluxní choroba jícnu Časté
Zvracení Časté
Dysfagie Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální jaterní funkce/abnormální
funkční jaterní testy
Není známo
Alaninaminotransferáza zvýšená Méně časté
Aspartátaminotransferáza zvýšená Méně časté
Jaterní enzymy zvýšené Časté
Hyperbilirubinemie Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Krvácení kůže Méně časté
Alopecie Časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Hemartros Není známo
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální krvácení, včetně hematurie Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Krvácení v místě injekce Není známo
Krvácení v místě katétru Není známo
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Traumatické krvácení Méně časté
Krvácení v místě incize Není známo

Krvácivé reakce
Ve dvou klinických hodnoceních fáze III mělo v indikaci léčby VTE a v prevenci recidivující VTE
u pediatrických pacientů celkem 7 pacientů klinicky významnou nezávažnou krvácivou příhodu a 75 pacientů příhodu. Frekvence krvácení byla celkově vyšší v nejstarší věkové skupině než v mladších věkových skupinách Významné nebo závažné krvácení, bez ohledu na jeho lokalizaci, může vést k poškození zdraví,
ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Dávky dabigatran-etexilátu překračující dávky doporučené vystavují pacienta zvýšenému riziku
krvácení.

V případě podezření na předávkování mohou koagulační testy pomoci při určení rizika krvácení body 4.4 a 5.1dobu, kdy budou dosaženy určité hladiny dabigatranu dodatečná opatření, například dialýza.

Nadměrná antikoagulace si může vyžádat přerušení léčby dabigatran-etexilátem. Protože se dabigatran
vylučuje převážně renálně, musí být udržována adekvátní diuréza. Vzhledem k nízké vazbě na
bílkoviny lze dabigatran dialyzovat; existuje omezená klinická zkušenost prokazující užitečnost
takového přístupu v klinických studiích
Léčba krvácivých komplikací
V případě krvácivých komplikací musí být léčba dabigatran-etexilátem přerušena a vyšetřen zdroj
krvácení. V závislosti na klinické situaci a podle úvahy ošetřujícího lékaře má být zajištěna vhodná
podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a náhrada krevního objemu.

Pro situace, které vyžadují rychlou reverzi antikoagulačního účinku dabigatranu, je pro dospělé
pacienty dostupný specifický reverzní přípravek farmakodynamický účinek dabigatranu. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických
pacientů stanoveny
Je možné zvážit podání koncentrátů koagulačních faktorů rekombinantního faktoru VIIa. Existuje jistý experimentální důkaz, že tyto léčivé přípravky mohou
zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, ale údaje o jejich použitelnosti v klinické praxi a také
o možném riziku rebound tromboembolie jsou velmi omezené. Koagulační testy mohou být po podání
navrhovaných koncentrátů koagulačních faktorů nespolehlivé. Opatrnosti je třeba při interpretaci
výsledků těchto vyšetření. Zvážit je třeba také podání koncentrátů trombocytů v případech, kdy je
přítomna trombocytopenie nebo byly použity dlouhodobě působící antiagregační léčivé přípravky.
Veškerá symptomatická léčba má být podána dle zvážení lékaře.
V závislosti na místní dostupnosti je třeba v případě závažného krvácení zvážit konzultaci
s hematologem.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, přímé inhibitory trombinu, ATC kód: B01AE07.

Mechanismus účinku
Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu.
Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává a je v plazmě a v játrech konvertován na
dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je silným, kompetitivním,
reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu a je hlavní účinnou složkou v plazmě.
Protože trombin jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje volný trombin, trombin navázaný na fibrin
a trombinem navozenou agregaci trombocytů.

Farmakodynamické účinky
Ve studiích in vivo a ex vivo u zvířat byla prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační aktivita
dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání na různých
zvířecích modelech trombózy.

Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a stupněm
antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas
Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný TT test v plazmě, který lze porovnávat s očekávanými plazmatickými koncentracemi dabigatranu. Když je
výsledek plazmatické koncentrace dabigatranu v kalibrovaném dTT testu na hranici kvantifikace nebo
pod ní, je třeba zvážit provedení dalšího koagulačního testu, jako je TT, ECT nebo aPTT.

ECT umožňuje přímé měření aktivity přímých inhibitorů trombinu.

Test aPTT je široce dostupný a poskytuje přibližný údaj o intenzitě antikoagulace dosažené
dabigatranem. Test aPTT má však omezenou senzitivitu a není vhodný pro přesnou kvantifikaci
antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. I když je
nutné interpretovat vysoké hodnoty v testu aPTT s opatrností, svědčí vysoká hodnota aPTT o tom, že
je pacient antikoagulován.

Obecně lze předpokládat, že tato měření antikoagulační aktivity mohou odrážet hodnotu hladiny
dabigatranu a poskytovat vodítko pro hodnocení rizika krvácení, tj. překročení 90. percentilu
minimální koncentrace v okamžiku minimální koncentrace situaci spojenou se zvýšeným rizikem krvácení.

Primární prevence VTE při ortopedických operacích
Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v rovnovážném
stavu 70,8 ng/ml, s rozpětím 35,2-162 ng/ml minimálních koncentrací dabigatranu měřených na konci dávkovacího intervalu podání dávky 220 mg dabigatranu25.-75. percentilu
Ve studii určené k provedení výlučně u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin kreatininu CrCL 30-50 ml/mingeometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené na konci dávkovacího intervalu
průměrně 47,5 ng/ml, s rozpětím 29,6-72,2 ng/ml
U pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci prevence VTE po
náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu byl 67 ng/ml při měření v okamžiku
minimální koncentrace  90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace dávky
ECT nebyl měřen u pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci
prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo
více rizikovými faktory Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v rovnovážném
stavu měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 150 mg dabigatran-etexilátu v režimu dvakrát
denně byl 175 ng/ml s rozpětím 117-275 ng/ml minimálních koncentrací dabigatranu měřených v době ranního minima na konci dávkovacího
intervalu s rozpětím 61,0-143 ng/ml
U pacientů s NVFS léčených v rámci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie dávkou
150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně
 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální
koncentrace  ECT v okamžiku minimální koncentrace přibližně na trojnásobek horní hranice normálního rozmezí se vztahuje k pozorovanému
90. percentilu prodloužení ECT na 103 sekundy,
 aPTT poměr vyšší než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí hodnotu kolem 80 sekundpředchozí dávky
Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých U pacientů léčených pro DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně byl
geometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené během 10-16 hodin po podání dávky
na konci dávkovacího intervalu 59,7 ng/ml, s rozpětím 38,6-94,5 ng/ml dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně
 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální
koncentrace  ECT v okamžiku minimální koncentrace přibližně 2,3krát v porovnání s výchozím stavem odpovídá pozorovanému 90. percentilu
prodloužení ECT 74 sekund,
 90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace dávky
U pacientů léčených pro prevenci rekurence DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát
denně nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje.

Klinická účinnost a bezpečnost

Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty.

Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů
Ve dvou rozsáhlých, dvojitě zaslepených, randomizovaných hodnoceních k potvrzení dávky
s paralelním uspořádáním skupin dostávali pacienti podstupující elektivní velké ortopedické operace
dabigatran-etexilát v dávce 75 mg nebo 110 mg během 1-4 hodin po operaci, poté v dávce 150 mg
nebo 220 mg jednou denně při zabezpečené hemostáze, nebo enoxaparin 40 mg den před operací
a poté denně.
V hodnocení RE-MODEL RE-NOVATE
Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla kombinace celkového počtu VTE proximální a distální DVT, symptomatické či asymptomatické, zjištěné rutinní venografiíz jakékoliv příčiny. Sekundárním cílovým parametrem, který je považován za klinicky relevantnější,
byla kombinace závažných žilních tromboembolií trombózy, symptomatické či asymptomatické, zjištěné rutinní venografiítromboembolií.
Výsledky obou studií ukázaly, že antitrombotický účinek dabigatran-etexilátu v dávce 220 mg
a 150 mg byl statisticky non-inferiorní ve srovnání s účinkem enoxaparinu, pokud jde o celkový počet
žilních tromboembolií a mortalitu z jakékoliv příčiny. Bodový odhad výskytu závažných žilních
tromboembolií a mortality spojené s žilní tromboembolií byl u dávky 150 mg mírně horší než
u enoxaparinu odhad výskytu závažných žilních tromboembolií mírně lepší než u enoxaparinu
Klinické studie byly provedeny u populace pacientů s průměrným věkem > 65 let.

V klinických studiích fáze 3 nebyly žádné rozdíly mezi muži a ženami, pokud jde o údaje týkající se
účinnosti a bezpečnosti.

Ve studované populaci pacientů RE-MODEL a RE-NOVATE současně trpělo hypertenzí, 9 % mělo současně diabetes, 9 % mělo současně onemocnění koronárních
tepen a 20 % mělo v anamnéze žilní nedostatečnost. Nebylo pozorováno, že by tato onemocnění
ovlivňovala účinek dabigatranu na prevenci žilních tromboembolií nebo frekvenci krvácení.

Údaje týkající se cílového parametru závažných žilních tromboembolií a mortality spojené s žilními
tromboemboliemi byly homogenní, pokud jde o primární cílový parametr účinnosti, a jsou uvedeny
v tabulce 19.

Údaje týkající se cílového parametru celkového počtu žilních tromboembolií a mortality z jakékoliv
příčiny jsou uvedeny v tabulce 20.

Údaje týkající se posuzovaných cílových parametrů závažného krvácení jsou uvedeny níže
v tabulce 21.

Tabulka 19: Analýza závažných VTE a mortality spojené s VTE během léčebného období ve
studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg jednou denně
Dabigatran-etexilát
150 mg jednou denně
Enoxaparin
40 mg
RE-NOVATE n 909 888 Incidence Poměr rizika oproti
enoxaparinu 0,78 1,09
95% interval spolehlivosti 0,48; 1,27 0,70; 1,70
RE-MODEL n 506 527 Incidence Poměr rizika oproti
enoxaparinu 0,73 1,08
95% interval spolehlivosti 0,36; 1,47 0,58; 2,01

Tabulka 20: Analýza celkového počtu VTE a mortality z jakékoliv příčiny během léčebného
období ve studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg jednou denně
Dabigatran-etexilát
150 mg jednou denně
Enoxaparin 40 mg
RE-NOVATE n 880 874 Incidence Poměr rizika oproti
enoxaparinu
0,9 1,28
95% interval spolehlivosti RE-MODEL n 503 526 Incidence Poměr rizika oproti
enoxaparinu
0,97 1,07
95% interval spolehlivosti
Tabulka 21: Závažné krvácivé příhody podle druhu léčby pro každou ze studií RE-MODEL
a RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg jednou denně
Dabigatran-etexilát
150 mg jednou denně
Enoxaparin
40 mg
RE-NOVATE Počet léčených pacientů RE-MODEL Počet léčených pacientů
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více
rizikovými faktory
Klinický důkaz účinnosti dabigatran-etexilátu pochází ze studie RE-LY Long-term anticoagulant therapy = Randomizované hodnocení dlouhodobé antikoagulační léčbymulticentrické, mezinárodní randomizované studie s paralelním uspořádáním skupin, ve které byly
srovnávány dvě dávky dabigatran-etexilátu způsobem s otevřeným podáváním warfarinu u pacientů s fibrilací síní se středním až vysokým
rizikem cévní mozkové příhody a systémové embolie. Primárním cílem této studie bylo prokázat, zda
je dabigatran-etexilát ve vztahu k warfarinu non-inferiorní ve snížení výskytu složeného cílového
parametru, jímž byla cévní mozková příhoda a systémová embolie. Byla také analyzována statistická
superiorita.

Ve studii RE-LY bylo randomizováno celkem 18 113 pacientů s průměrným věkem 71,5 roku
a s průměrným CHADS2 skóre 2,1. Populaci pacientů tvořili ze 64 % muži, 70 % bylo bělochů a 16 %
Asiatů. U pacientů randomizovaných k warfarinu bylo průměrné procento času v terapeutickém
rozpětí
Studie RE-LY ukázala, že dabigatran-etexilát v dávce 110 mg dvakrát denně je ve vztahu k warfarinu
non-inferiorní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u jedinců s fibrilací síní, a to
při sníženém riziku intrakraniálního krvácení, celkového krvácení a závažného krvácení. Dávka
150 mg dvakrát denně významně snižuje riziko ischemické a krvácivé cévní mozkové příhody, úmrtí
z vaskulárních příčin, intrakraniálního krvácení a celkového krvácení ve srovnání s warfarinem.
Frekvence výskytu závažného krvácení byla u této dávky srovnatelná s warfarinem. Frekvence
výskytu infarktu myokardu byla ve srovnání s warfarinem mírně zvýšená u dabigatran-etexilátu
110 mg dvakrát denně denně dabigatran-etexilátu v porovnání s warfarinem snižují.

Tabulky 22-24 uvádějí podrobné klíčové výsledky u celkové populace:

Tabulka 22: Analýza prvního výskytu cévní mozkové příhody nebo systémové embolie

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin

Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 CMP a/nebo systémová
embolie

Incidence Poměr rizika
vs. warfarin interval
spolehlivosti0,89
0,65

p-hodnota
superiority
p = 0,2721 p = 0,0001
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulka 23: Analýza prvního výskytu ischemických nebo krvácivých cévních mozkových
příhod během sledovaného období studie RE-LY

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin

Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 Cévní mozková příhoda
Incidence Poměr rizika
vs. warfarin interval
spolehlivosti0,91 p-hodnota 0,3553 0,0001
Systémová embolie
Incidence Poměr rizika
vs. warfarin interval
spolehlivosti0,71 p-hodnota 0,3099 0,1582
Ischemická CMP
Incidence Poměr rizika
vs. warfarin interval
spolehlivosti1,13 p-hodnota 0,3138 0,0351
Krvácivá CMP
Incidence Poměr rizika
vs. warfarin interval
spolehlivosti0,31 p-hodnota 0,0001 < 0,0001
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulka 24: Analýza úmrtí z jakékoliv příčiny a kardiovaskulárního přežití během sledovaného
období studie RE-LY

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin

Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 Úmrtí z jakékoliv příčiny
Incidence Poměr rizika
vs. warfarin interval
spolehlivosti0,91 p-hodnota 0,1308 0,0517
Úmrtí z vaskulárních
příčin

Incidence Poměr rizika
vs. warfarin interval
spolehlivosti0,90 p-hodnota 0,2081 0,0430
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulky 25–26 uvádějí výsledky primárního cílového parametru účinnosti a bezpečnosti
v odpovídajících subpopulacích:

Pro primární cílový parametr cévní mozkové příhody a systémové embolie nebyly zjištěny žádné
podskupiny rizika ve srovnání s warfarinem.

Tabulka 25: Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti pro cévní mozkovou
příhodu/systémovou embolii podle podskupin

Cílový parametr Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Věk < 65 1,10 65 ≤ a < 75 0,86 ≥ 75 0,88 ≥ 80 0,68 CrCL 30 ≤ a < 50 0,89 50 ≤ a < 80 0,91 ≥ 80 0,81
Pro závažné krvácení, primární cílový parametr bezpečnosti, existovala interakce léčebného účinku
a věku. Relativní riziko krvácení se u dabigatranu ve srovnání s warfarinem zvyšovalo s věkem.
Relativní riziko bylo nejvyšší u pacientů ve věku 75 let a starších. Souběžná léčba antiagregancii,
ASA nebo klopidogrelem přibližně zdvojnásobuje míru výskytu závažných krvácivých příhod jak
u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu. Neexistovala žádná významná interakce léčebných účinků
u podskupin dle renálních funkcí a skóre CHADS2.

Tabulka 26: Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti pro závažné krvácení podle podskupin

Cílový parametr Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Věk < 65 0,32 65 ≤ a < 75 0,71 ≥ 75 1,01 ≥ 80 1,14 CrCL 30 ≤ a < 50 1,02 50 ≤ a < 80 0,75 ≥ 80 0,59 Podávání ASA 0,84 Podávání klopidogrelu 0,89
RELY-ABLE kteří dokončili studii RE-LY
Prodloužení studie RE-LY pacientů, kteří pokračovali v užívání stejné dávky dabigatran-etexilátu, jakou měli v hodnocení
RE-LY. Pacienti byli vhodní pro studii RELY-ABLE, pokud trvale neukončili hodnocenou léčbu
v době své závěrečné návštěvy ve studii RE-LY. Zařazení pacienti pokračovali v užívání stále stejné
dvojitě zaslepené dávky dabigatran-etexilátu náhodně přidělené ve studii RE-LY, a to po dobu
následného sledování až 43 měsíců po ukončení studie RE-LY sledování ve studiích RE-LY a RELY-ABLE byla 4,5 rokucož představuje 49 % pacientů původně náhodně přidělených k užívání dabigatran-etexilátu ve studii
RE-LY a 86 % pacientů vhodných pro studii RELY­ABLE.
Během dalších 2,5 let léčby ve studii RELY­ABLE s maximální expozicí trvání přes 6 let expozice ve studii RE-LY a RELY­ABLEdabigatran­etexilátu pro obě hodnocené dávky 110 mg dvakrát denně a 150 mg dvakrát denně. Nebyla
pozorována žádná nová bezpečnostní zjištění.
Frekvence výskytu sledovaných příhod zahrnujících závažné krvácení a další krvácivé příhody byla
shodná s frekvencí výskytu pozorovanou ve studii RE-LY.

Data z neintervenčních studií
V neintervenční studii o bezpečnosti a účinnosti u pacientů s nově diagnostikovanou NVFS léčených dabigatran-etexilátem
v reálné praxi. Studie se účastnilo 4 859 pacientů léčených dabigatran­etexilátem dávkou 150 mg dvakrát denně, 43 % bylo léčeno dávkou 110 mg dvakrát denně, 2 % byla léčena
dávkou 75 mg dvakrát denně1,9, průměrné skóre HAS-BLED bylo 1,2. Průměrná doba sledování při léčbě byla 18,3 měsíce.
K závažnému krvácení došlo v 0,97 případu na 100 paciento­roků. Život ohrožující krvácení bylo
hlášeno v 0,46 případu na 100 paciento­roků, intrakraniální krvácení v 0,17 případu na
100 paciento­roků a gastrointestinální krvácení v 0,60 případu na 100 paciento­roků. Cévní mozková
příhoda se vyskytla v 0,65 případu na 100 paciento­roků.

Kromě toho v neintervenční studii [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] provedené ve
Spojených státech u více než 134 000 starších pacientů s NVFS léčbě více než 37 500 paciento-roky150 mg dvakrát denně, 16 % pacientů bylo léčeno dávkou 75 mg dvakrát denněs warfarinem se sníženým rizikem ischemické cévní mozkové příhody interval spolehlivosti [CI] 0,67-0,96a mortality 0,97; CI 0,88-1,07
Tato pozorování v reálné praxi odpovídají stanovenému profilu bezpečnosti a účinnosti
u dabigatran-etexilátu v této indikaci ve studii RE-LY.

Pacienti, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci U 2 725 pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením stentu, bylo
provedeno prospektivní, randomizované, otevřené klinické hodnocení vyhodnocením cílových parametrů v porovnání s trojkombinací warfarinu dvakrát denně, do skupiny s duální léčbou 150 mg dabigatran­etexilátu dvakrát denně nebo do skupiny
s léčbou trojkombinací s warfarinem. Starší pacienti mimo území Spojených států amerických
léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu nebo do skupiny s léčbou trojkombinací s warfarinem. Primární
cílový parametr byl složený z parametru závažného krvácení na základě definice ISTH nebo klinicky
významného nezávažného krvácení.

Incidence primárního cílového parametru byla 15,4 % 110 mg dabigatran-etexilátu ve srovnání s 26,9 % s warfarinem superiorituv porovnání s 25,7 % V rámci deskriptivní analýzy byl výskyt příhod závažného krvácení dle klasifikace TIMI
v porovnání se skupinou s léčbou trojkombinací s warfarinem nižší: 14 příhod s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 37 příhodami trojkombinací s warfarinem skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 30 příhodami v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem p = 0,03intrakraniálního krvácení nižší než v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem:
příhody p = 0,06s 8 příhodami 95% CI 0,02, 0,98; p = 0,047z úmrtí, tromboembolických příhod emboliedabigatran­etexilátem vzhledem ke skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem non-inferiorní
non-inferioritumezi skupinami s duální léčbou dabigatran-etexilátem a skupinou s léčbou trojkombinací
s warfarinem.

V této studii bylo prokázáno, že u pacientů s fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením stentu,
duální léčba dabigatran-etexilátem a antagonistou P2Y12 v porovnání s léčbou trojkombinací
s warfarinem významně snížila riziko krvácení, přičemž u kombinace tromboembolických příhod byla
zjištěna non-inferiorita.

Léčba DVT a PE u dospělých Účinnost a bezpečnost byly zkoumány ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě
zaslepených totožných studiích RE­COVER a RE-COVER II s paralelním uspořádáním skupin. Tyto
studie srovnávaly dabigatran-etexilát u pacientů s akutní DVT a/nebo PE. Primárním cílem těchto studií bylo prokázat, že
dabigatran-etexilát je ve vztahu k warfarinu non­inferiorní ve snížení výskytu primárního cílového
parametru, který byl složený z rekurence symptomatické DVT a/nebo PE a s ní spojenými úmrtími
během 6měsíčního léčebného období.

V souhrnu studií RE-COVER a RE-COVER II bylo randomizováno celkem 5 153 pacientů a 5 z nich bylo léčeno.

Doba léčby fixní dávkou dabigatranu byla 174,0 dní bez monitorování koagulace. U pacientů
randomizovaných k warfarinu byl medián času v léčebném rozmezí
Hodnocení ukázala, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve vztahu
k warfarinu non-inferiorní rizika a 2,75 pro poměr rizika
Tabulka 27: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti z DVT a/nebo PEobdobí po léčbě

Dabigatran-etexilát 150 mg
dvakrát denně Warfarin
Počet léčených pacientů 2 553 2 Rekurence
symptomatické VTE
a úmrtí ve spojitosti
s VTE
68 Poměr rizika
vs. warfarin
spolehlivosti1,Sekundární cílové
parametry účinnosti
Rekurence
symptomatické VTE
a úmrtí z jakékoliv
příčiny
109 95% interval
spolehlivosti 3,52; 5,13 3,34; 4,Symptomatická DVT 45 95% interval
spolehlivosti 1,29; 2,35 1,09; 2,Symptomatická PE 27 95% interval
spolehlivosti 0,70; 1,54 0,67; 1,Úmrtí ve spojitosti
s VTE 4 95% interval
spolehlivosti 0,04; 0,40 0,02; 0,Úmrtí z jakékoliv
příčiny 51 95% interval
spolehlivosti 1,49; 2,62 1,52; 2,
Prevence rekurence DVT a PE u dospělých Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené studie s paralelním uspořádáním skupin
u pacientů dříve léčených antikoagulační léčbou. RE-MEDY, warfarinem kontrolovaná studie,
zahrnovala pacienty již léčené po dobu 3 až 12 měsíců s potřebou další antikoagulační léčby
a RE-SONATE, placebem kontrolovaná studie, zahrnovala pacienty již léčené po dobu 6 až 18 měsíců
inhibitory vitaminu K.

Cílem studie RE-MEDY bylo porovnat bezpečnost a účinnost perorálně podávaného
dabigatran-etexilátu léčbě a prevenci rekurence symptomatické DVT a/nebo PE. Celkem bylo randomizováno
866 pacientů a 2 856 pacientů bylo léčeno. Trvání léčby dabigatran-etexilátem se pohybovalo
v rozmezí od 6 do 36 měsíců medián času v terapeutickém rozmezí
Studie RE-MEDY prokázala, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve
vztahu k warfarinu non-inferiorní rizika
Tabulka 28: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti z DVT a/nebo PE
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát
denně

Warfarin
Počet léčených pacientů 1 430 1 Rekurence symptomatické VTE a úmrtí
ve spojitosti s VTE 26 Poměr rizika vs. warfarin
1,Hranice pro non-inferioritu 2,85
Pacienti s příhodou za 18 měsíců 22 Kumulativní riziko za 18 měsíců 95% interval spolehlivosti
Hranice pro non-inferioritu 2,8
Sekundární cílové parametry účinnosti
Rekurence symptomatické VTE a úmrtí
z jakékoliv příčiny 42 95% interval spolehlivosti 2,12; 3,95 1,77; 3,Symptomatická DVT 17 95% interval spolehlivosti 0,69; 1,90 0,49; 1,Symptomatická PE 10 95% interval spolehlivosti 0,34; 1,28 0,11; 0,Úmrtí ve spojitosti s VTE 1 95% interval spolehlivosti 0,00; 0,39 0,00; 0,Úmrtí z jakékoliv příčiny 17 95% interval spolehlivosti 0,69; 1,90 0,80; 2,
Cílem studie RE-SONATE bylo zhodnotit superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu v prevenci
rekurence symptomatické DVT a/nebo PE u pacientů, kteří již dokončili 6 až 18 měsíců léčby pomocí
VKA. Zamýšlenou léčbou bylo 6 měsíců podávání dabigatran-etexilátu v dávce 150 mg dvakrát denně
bez potřeby monitorace.

Studie RE-SONATE prokázala, že dabigatran-etexilát byl superiorní oproti placebu v prevenci
rekurencí symptomatických příhod DVT/PE zahrnujících nevysvětlená úmrtí, se snížením rizika
z 5,6 % na 0,4 % období a všech sekundárních cílových parametrů ukázaly superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu.

Studie zahrnovala observační následné sledování po dobu 12 měsíců po ukončení léčby. Po přerušení
podávání hodnocené medikace účinek přetrval až do konce sledování, což svědčí o tom, že se
počáteční léčebný účinek dabigatran-etexilátu udržel. Nebyl pozorován žádný rebound efekt. Na konci
období následného sledování byly VTE příhody u pacientů léčených dabigatran­etexilátem 6,9 %
oproti 10,7 % ve skupině placeba
Tabulka 29: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti z DVT a/nebo PE
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně

Placebo
Počet léčených pacientů 681 Rekurence
symptomatické VTE
a úmrtí ve spojitosti
s VTE
Poměr rizika
vs. placebo
spolehlivosti0,p-hodnota pro
superioritu < 0,0001
Sekundární cílové
parametry účinnosti
Rekurence
symptomatické VTE
a úmrtí z jakékoliv
příčiny
95% interval
spolehlivosti 0,09; 1,28 3,97; 7,Symptomatická DVT 2 95% interval
spolehlivosti 0,04; 1,06 2,21; 5,Symptomatická PE 1 95% interval
spolehlivosti 0,00; 0,82 1,16; 3,Úmrtí ve spojitosti
s VTE 0 95% interval
spolehlivosti 0,00; 0,54 0,00; 0,Nevysvětlená úmrtí 0 95% interval
spolehlivosti 0,00; 0,54 0,04; 1,Úmrtí z jakékoliv
příčiny 0 95% interval
spolehlivosti 0,00; 0,54 0,04; 1,
Klinická hodnocení prevence tromboembolické nemoci u pacientů s umělou náhradou srdeční chlopně
Studie fáze II hodnotila dabigatran-etexilát a warfarin celkem u 252 pacientů po operační mechanické
náhradě srdeční chlopně v časné pooperační době operaciU dabigatran-etexilátu bylo pozorováno více tromboembolických příhod příhody a symptomatické/asymptomatické trombózy umělé chlopněu warfarinu. U pacientů v časné pooperační fázi se závažné krvácení projevilo zejména ve formě
hemoragických perikardiálních výpotků, hlavně u pacientů, u kterých bylo podávání
dabigatran-etexilátu zahájeno časně
Pediatrická populace

Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo
více rizikovými faktory
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím dabigatran-etexilát u všech podskupin pediatrické populace
v indikaci primární prevence VTE u pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního
nebo kolenního kloubu a v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u
pacientů s NVFS
Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů
Studie DIVERSITY byla provedena k průkazu účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu
v porovnání se standardní péčí věku. Studie byla navržena jako otevřená randomizovaná studie noninferiority s paralelními
skupinami. Zařazení pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď k dabigatran-etexilátu upraveny podle věku a tělesné hmotnostihepariny Primární cílový parametr byl složený cílový parametr počtu pacientů s úplným rozpuštěním trombu,
nepřítomností recidivující VTE a nulové mortality související s VTE. Kritéria pro vyloučení
zahrnovala aktivní meningitidu, encefalitidu a intrakraniální absces.
Celkem bylo randomizováno 267 pacientů. Z nich bylo 176 pacientů léčeno dabigatran-etexilátem a
90 pacientů dostávalo SOC Z 267 randomizovaných pacientů splňovalo 81 pacientů 38 pacientů trombu, nepřítomnost recidivující VTE a nulová mortalita související s VTEvýskytu prokázal noninferioritu dabigatran-etexilátu proti SOC. Konzistentní výsledky byly rovněž
celkově zjištěny napříč podskupinami: v podskupinách podle věku, pohlaví, regionu a přítomnosti
určitých rizikových faktorů nebyly žádné významné rozdíly v léčebném účinku. Ve 3 různých
věkových skupinách byly podíly pacientů, kteří splňovali primární cílový parametr účinnosti, ve
skupině s dabigatran-etexilátem a ve skupině se SOC 13/22 narození do < 2 let, 21/43 Klasifikovaná závažná krvácení byla hlášena u 4 pacientů a u 2 pacientů statisticky významný rozdíl. Třicet osm pacientů 22 pacientů klasifikována jako méně závažné. Složený cílový parametr klasifikovaných závažných krvácivých
příhod u 6 pacientů
Byla provedena prospektivní otevřená kohortová multicentrická studie fáze III s jedním ramenem
hodnotící bezpečnost pacientů ve věku od narození do  18 let. Do studie mohli být zařazeni pacienti, kteří potřebovali další
antikoagulační léčbu vzhledem přítomnosti klinických rizikových faktorů po dokončení počáteční
léčby pro potvrzenou VTE Pacienti ve studii dostávali dávky dabigatran-etexilátu upravené podle věku a tělesné hmotnosti
v lékové formě vhodné pro příslušný věk vymizení klinických rizikových faktorů, nebo maximálně po dobu 12 měsíců. Primární cílové
parametry studie zahrnovaly recidivu VTE, závažné i méně závažné krvácivé příhody a mortalitu
Výsledky příhod byly posuzovány nezávislou zaslepenou hodnoticí komisí.
Celkem bylo do studie zařazeno 214 pacientů; mezi nimi 162 pacientů ve věkové skupině 1  18 let věkuskupině 3 12 měsících po zahájení léčby potvrzena recidiva VTE. Potvrzené krvácivé příhody během léčebného
období byly v prvních 12 měsících hlášeny u 48 pacientů méně závažných. U 3 pacientů potvrzená při posouzení. U 3 pacientů potvrzené při posouzení. Během léčby nedošlo k žádnému úmrtí. Během léčebného období se
u 3 pacientů zhoršení PTS.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, který je účinnou
formou v plazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní dabigatran, které je
katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní biologická dostupnost
dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu byla přibližně 6,5 %.
Po perorálním podání dabigatran-etexilátu zdravým dobrovolníkům je farmakokinetický profil
dabigatranu v plazmě charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s dosažením Cmax
do 0,5 až 2,0 hodin po podání.

Absorpce
Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1-3 hodiny po chirurgickém výkonu
prokázala jeho relativně pomalou absorpci v porovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se plynulý
profil plazmatických koncentrací v čase s absencí výrazných vrcholových plazmatických koncentrací.
Vrcholových plazmatických koncentrací je v pooperačním období dosaženo za 6 hodin po podání díky
přispívajícím faktorům, jako je anestezie, gastrointestinální paréza a vliv chirurgického výkonu, a to
nezávisle na perorální formě léčivého přípravku. V další studii bylo prokázáno, že zpomalení
a opoždění absorpce se obvykle objevuje pouze v den operace. V následujících dnech je absorpce
dabigatranu rychlá s dosažením vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny po podání
léčivého přípravku.

Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení maximální
plazmatické koncentrace o 2 hodiny.

Hodnoty Cmax a AUC byly úměrné dávce.

Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o 75 % po podání jedné dávky
a o 37 % v rovnovážném stavu ve srovnání s referenční tobolkou, pokud jsou pelety přijímány bez
HPMC celistvost HPMC tobolky, aby se zabránilo nežádoucímu zvýšení biologické dostupnosti
dabigatran-etexilátu
Distribuce
U člověka byla zjištěna nízká vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny koncentraci. Distribuční objem dabigatranu 60-70 l převyšuje objem celkové tělesné vody, což svědčí
o středně významné tkáňové distribuci dabigatranu.

Biotransformace
Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jedné intravenózní dávky
radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých jedinců mužského pohlaví. Po podání intravenózní
dávky byla radioaktivita spojená s dabigatranem vylučována zejména do moči vyloučilo 6 % podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88-94 %
podané dávky za 168 hodin po jejím podání.
Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují
čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O- a 4-O-acylglukuronid, a na každý z nich připadá méně než
10 % z celkového množství dabigatranu v plazmě. Stopy dalších metabolitů byly zjistitelné jen vysoce
citlivými analytickými metodami. Dabigatran je vylučován zejména v nezměněné formě močí
rychlostí přibližně 100 ml/min, což odpovídá rychlosti glomerulární filtrace.

Eliminace
Plazmatické koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s průměrným terminálním
poločasem 11 hodin u zdravých jedinců vyššího věku. Po opakovaném podání dávek byl pozorován
terminální poločas okolo 12-14 hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při
poruše funkce ledvin, což ukazuje tabulka 30.

Zvláštní populace

Insuficience ledvin
Ve studiích fáze I je expozice 2,7krát vyšší u dospělých dobrovolníků se středně těžkou insuficiencí ledvin 30 a 50 ml/min
U nízkého počtu dospělých dobrovolníků s těžkou insuficiencí ledvin expozice parametry zjištěné u populace bez insuficience ledvin
Tabulka 30: Poločas celkového dabigatranu u zdravých jedinců a jedinců s poruchou funkce
ledvin

Rychlost glomerulární filtrace
[ml/min]
g průměr poločas
[h]
≥ 80 13,4 ≥ 50–< 80 15,3 ≥ 30–< 50 18,4 < 30 27,2
Kromě toho byla expozice dabigatranu otevřené, randomizované farmakokinetické studii u pacientů s NVFS s těžkou poruchou funkce ledvin
v dávce 75 mg dvakrát denně. Tento režim vedl ke geometrické průměrné minimální koncentraci
155 ng/ml maximální koncentraci 202 ng/ml
Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena u 7 dospělých pacientů v konečném stádiu
renálního onemocnění dialyzačního roztoku 700 ml/min po dobu čtyř hodin a při krevním průtoku buď 200 ml/min nebo
350-390 ml/min. To vedlo k odstranění 50 % až 60 % koncentrace dabigatranu. Množství látky
odstraněné dialýzou je úměrné rychlosti krevního průtoku až k hodnotě rychlosti krevního průtoku
300 ml/min. Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla s klesajícími plazmatickými koncentracemi
a FK/FD
Medián CrCL ve studii RE-LY byl 68,4 ml/min. Téměř polovina pacientů měla CrCL > 50-< 80 ml/min. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin 30 a 50 ml/minpodáním dávky a po podání dávky ledvin
Medián CrCL ve studii RE-COVER byl 100,4 ml/min. 21,7 % pacientů mělo lehkou poruchu funkce
ledvin mezi 30 a 50 ml/minv rovnovážném stavu průměrně 1,8krát, respektive 3,6krát, vyšší plazmatickou koncentraci
dabigatranu před podáním dávky v porovnání s pacienty s CrCL > 80 ml/min. Podobné hodnoty CrCL
byly nalezeny ve studii RE-COVER II.

Medián CrCL ve studii RE-MEDY, respektive RE-SONATE, byl 99,0 ml/min, respektive
99,7 ml/min. 22,9 % a 22,5 % pacientů mělo CrCL > 50-< 80 ml/min a 4,1 % a 4,8 % mělo CrCL
mezi 30 a 50 ml/min ve studii RE-MEDY a RE-SONATE.

Starší pacienti
Studie farmakokinetiky fáze I provedené specificky u jedinců ve vyšším věku prokázaly zvýšení
hodnot AUC o 40 až 60 % a zvýšení hodnot Cmax o více než 25 % ve srovnání s mladými jedinci.
Vliv věku na expozici dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY asi o 31 % vyššími minimálními
koncentracemi u jedinců ve věku 75 let a starších a asi o 22 % nižšími minimálními hladinami
u jedinců mladších než 65 let ve srovnání s jedinci ve věku mezi 65 a 75 lety
Porucha funkce jater
Nebyla zjištěna žádná změna v expozici dabigatranu u 12 dospělých jedinců se středně těžkou
insuficiencí jater
Tělesná hmotnost
Minimální koncentrace dabigatranu byly asi o 20 % nižší u dospělých pacientů s tělesnou hmotností
> 100 kg ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností 50-100 kg. Většina jedinců hmotnostní kategorie ≥ 50 kg až < 100 kg a v této skupině nebyly zjištěny zjevné rozdíly
Pohlaví
Expozice léčivé látce byla ve studiích primární prevence žilní tromboembolie asi o 40 % až 50 %
vyšší u žen a nedoporučuje se žádná úprava dávky. Pacientky s fibrilací síní měly v průměru o 30 %
vyšší minimální koncentrace a koncentrace po podání dávky. Není nutná žádná úprava dávky bod 4.2
Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty, pokud jde o farmakokinetiku a farmakodynamiku
dabigatranu.

Pediatrická populace
Perorální podávání dabigatran-etexilátu podle protokolem definovaného dávkovacího algoritmu vedlo
k expozici v rozsahu pozorovaném u dospělých s DVT/PE. Na základě sdružené analýzy
farmakokinetických údajů ve studiích DIVERSITY a 1160.108 byly pozorované geometrické průměry
minimálních expozic 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml u pediatrických pacientů s VTE ve věku
až < 2 roky, od 2 do < 12 let a od 12 do < 18 let.

Farmakokinetické interakce

Studie interakcí in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů
cytochromu P450. To bylo potvrzeno in vivo studiemi u zdravých dobrovolníků, u kterých nebyly
zjištěny žádné interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin digoxin
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly způsobeny nadměrným
farmakodynamickým účinkem dabigatranu.

Účinek na fertilitu samic byl pozorován ve formě poklesu počtu implantací a zvýšení
předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg dávkách, které byly pro matky toxické u pacientekživotaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno
zvýšení mortality plodu při dávkách, které byly toxické pro matky expoziční hladině 4násobně vyšší než hladina pozorovaná u pacientek
Ve studii juvenilní toxicity provedené na potkanech Han Wistar byla mortalita spojena s krvácivými
příhodami při podobných expozicích, při jakých bylo krvácení pozorováno u dospělých zvířat.
U dospělých i u dospívajících potkanů se předpokládá, že mortalita souvisí s nadměrnou
farmakologickou aktivitou dabigatranu spolu s uplatněním mechanických sil při podávání a při
manipulaci. Údaje ze studie juvenilní toxicity neukazují na zvýšenou citlivost na toxické působení, ani
na jakoukoli toxicitu specifickou pro dospívající zvířata.

V celoživotních studiích toxicity na potkanech a myších nebyl nalezen žádný důkaz pro onkogenní
potenciál dabigatranu až do maximálních dávek 200 mg/kg.

Dabigatran, účinná složka dabigatran-etexilát-mesilátu, přetrvává v životním prostředí.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Kyselina vinná Hypromelosa Mastek Hyprolosa Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát
Obal tobolky
Oxid titaničitý Hypromelosa
Černý potiskový inkoust
Šelak Propylenglykol Černý oxid železitý Hydroxid draselný
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Lahvička: Po prvním otevření: 60 dní

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE blistry obsahující 10, 30, 60, 100 a 180 tvrdých tobolek v krabičce.

OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE perforované jednodávkové blistry obsahující 10 x 1, 30 x 1 a 60 x 1,
100 x 1 a 180 x 1 tvrdou tobolku v krabičce.

Polypropylenová lahvička s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 60 tvrdých tobolek
v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dabigatran etexilate Accord 150 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dabigatran-etexilát-mesilát odpovídající 150 mg dabigatran-etexilátu.


Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka
Tobolka o velikosti „0“ „MD“ a bílým neprůhledným tělem s černým potiskem „150“, která obsahuje směs bílých až světle
žlutých pelet a světle žlutého granulátu.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací
síní ischemická ataka mellitus, hypertenze.

Léčba hluboké žilní trombózy u dospělých.

Léčba žilních tromboembolických příhod pacientů od narození do 18 let věku.

Dávky příslušných lékových forem vhodné pro jednotlivé věkové kategorie jsou uvedeny v bodě 4.2.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Tvrdé tobolky přípravku Dabigatran etexilate Accord mohou užívat dospělí a děti od 8 let věku, kteří
jsou schopni spolknout tobolky vcelku. U této populace mohou být k podávání přípravku vhodnější
jiné lékové formy, jako například potahované granule, které lze používat u dětí ve věku do 12 let,
jakmile je dítě schopno polykat měkkou stravu. Jiné lékové formy, jako například prášek a
rozpouštědlo pro perorální roztok, se mají používat pouze u dětí mladších než 1 rok.

Při změně lékové formy může nastat nutnost úpravy předepsané dávky. Dávka uvedená v příslušné
dávkovací tabulce pro lékovou formu má být předepsána podle tělesné hmotnosti a věku dítěte.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo
více rizikovými faktory Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých Doporučené dávky dabigatran-etexilátu v indikacích SPAF, DVT a PE jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1: Doporučení pro dávkování u SPAF, DVT a PE

Doporučení pro dávkování
Prevence cévní mozkové příhody
a systémové embolie u dospělých pacientů
s NVFS s jedním nebo více rizikovými
faktory 300 mg dabigatran-etexilátu užívaných ve formě jedné
tobolky o síle 150 mg dvakrát denně
Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT
a PE u dospělých 300 mg dabigatran-etexilátu užívaných ve formě jedné
tobolky o síle 150 mg dvakrát denně po léčbě
parenterálním antikoagulačním přípravkem, která
trvala nejméně 5 dní
Doporučeno snížení dávky
Pacienti ve věku ≥ 80 let Denní dávka dabigatran-etexilátu 220 mg ve formě
jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně Pacienti, kteří dostávají současně verapamil
Snížení dávky je třeba zvážit
Pacienti ve věku 75–80 let
Má být zvolena denní dávka dabigatran-etexilátu
300 mg nebo 220 mg na základě individuálního
posouzení rizika tromboembolie a rizika krvácení
Pacienti se středně těžkou poruchou funkce
ledvin Pacienti s gastritidou, ezofagitidou nebo
gastroezofageálním refluxem
Ostatní pacienti se zvýšeným rizikem
krvácení
U indikace DVT/PE je doporučení pro užívání dabigatran-etexilátu 220 mg ve formě jedné tobolky
o síle 110 mg dvakrát denně založeno na farmakokinetických a farmakodynamických analýzách
a nebylo zkoumáno v tomto klinickém prostředí. Viz dále níže a body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2.

Pacienti mají být poučeni, aby se v případě nesnášenlivosti dabigatran-etexilátu okamžitě poradili se
svým ošetřujícím lékařem, aby mohli být převedeni na přijatelnou alternativní léčbu k prevenci cévní
mozkové příhody a systémové embolie spojené s fibrilací síní nebo k prevenci a léčbě DVT/PE.

Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby dabigatran­etexilátem
U všech pacientů, a zvláště u starších pacientů častá porucha funkce ledvin:
 Funkce ledvin má být zhodnocena výpočtem clearance kreatininu dabigatran-etexilátem, aby byli z léčby vyloučeni pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin CrCL < 30 ml/min Funkce ledvin má být také zhodnocena během léčby, pokud je podezření na pokles funkce
ledvin přípravky
Další požadavky u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů ve věku
nad 75 let:
 Během léčby dabigatran-etexilátem má být funkce ledvin posouzena nejméně jednou ročně
nebo častěji podle potřeby, pokud je pacient v takovém klinickém stavu, u kterého je podezření,
že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin a souběžná léčba určitými léčivými přípravky
Ke zhodnocení funkce ledvin
Doba použití
Doba použití dabigatran-etexilátu v indikacích SPAF, DVT a PE je uvedena v tabulce 2.

Tabulka 2: Doba použití u SPAF a DVT/PE

Indikace Doba použití
SPAF Léčba má být dlouhodobá.
DVT/PE Délku léčby je nutno stanovit individuálně po pečlivém posouzení přínosu léčby
oproti riziku krvácení Krátké trvání léčby přechodných rizikových faktorů traumatem, imobilizacírizikovými faktory nebo diagnózou idiopatické DVT či PE.

Vynechaná dávka
Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být užita ještě do 6 hodin před podáním následující
plánované dávky. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno
zapomenutou dávku vynechat.

Pro náhradu vynechaných jednotlivých dávek se nemá dávka zdvojnásobovat.

Vysazení dabigatran-etexilátu
Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti mají být poučeni, aby
kontaktovali svého ošetřujícího lékaře, pokud se u nich projeví gastrointestinální příznaky, jako je
dyspepsie
Převod na jinou léčbu
Z léčby dabigatran-etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu:
S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 12 hodin od podání poslední
dávky dabigatran-etexilátu
Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatran­etexilátem:
Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat
dabigatran-etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby,
nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby nefrakcionovaným heparinem
Z léčby dabigatran-etexilátem na antagonistu vitaminu K Zahájení léčby pomocí VKA je třeba upravit podle hodnoty CrCL následujícím způsobem:
 CrCL ≥ 50 ml/min: podávání VKA je třeba zahájit 3 dny před vysazením dabigatran-etexilátu
 CrCL ≥ 30-< 50 ml/min: podávání VKA je třeba zahájit 2 dny před vysazením
dabigatran-etexilátu

Protože dabigatran-etexilát může ovlivnit mezinárodní normalizovaný poměr INR lépe odrážet účinek VKA teprve poté, co bylo podávání dabigatran-etexilátu zastaveno na dobu
nejméně 2 dní. Do té doby je třeba interpretovat hodnoty INR s opatrností.

Z VKA na léčbu dabigatran-etexilátem:
Podávání VKA je nutno ukončit. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile hodnota INR je < 2,0.

Kardioverze Léčbu dabigatran-etexilátem není nutno přerušovat z důvodu kardioverze.

Katetrizační ablace u fibrilace síní Katetrizační ablaci lze provádět u pacientů léčených dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát
denně. Léčba dabigatran-etexilátem se nemusí přerušovat
Perkutánní koronární intervence Pacienty s nevalvulární fibrilací síní podstupující perkutánní koronární intervenci se zavedením stentu
lze po dosažení hemostázy léčit dabigatran-etexilátem v kombinaci s antiagregancii
Zvláštní populace
Starší pacienti
Pro úpravy dávky u této populace viz tabulka 1 výše.

Pacienti s rizikem krvácení
Pacienti se zvýšeným rizikem krvácení sledováni po zhodnocení potenciálního přínosu a rizika u jednotlivých pacientů identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem krvácení způsobeným nadměrnou expozicí dabigatranu
mohou napomoci koagulační testy u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení, doporučuje se podávání snížené dávky 220 mg užívané ve
formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně. Pokud dojde ke klinicky významnému krvácení, je
třeba léčbu přerušit.

U jedinců s gastritidou, ezofagitidou nebo s gastroezofageálním refluxem lze zvážit snížení dávky
z důvodu zvýšeného rizika závažného gastrointestinálního krvácení
Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin kontraindikována
Není nutná žádná úprava dávky u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce ledvin dabigatran-etexilátu také 300 mg užívaná ve formě jedné tobolky o síle 150 mg dvakrát denně.
U pacientů s vysokým rizikem krvácení je však třeba zvážit snížení dávky dabigatran­etexilátu na
220 mg užívaných ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje pečlivý klinický dohled.

Současné podávání dabigatran-etexilátu se slabými až středně silnými inhibitory glykoproteinu P

Není nutná žádná úprava dávky pro současné podávání amiodaronu nebo chinidinu
Je doporučeno snížit dávky u pacientů, kteří současně užívají verapamil
Tělesná hmotnost
Není nutná žádná úprava dávky s tělesnou hmotností < 50 kg
Pohlaví
Není nutná žádná úprava dávky
Pediatrická populace
Použití dabigatran­etexilátu v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie
u pacientů s NVFS není u pediatrické populace relevantní.

Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů
Léčba VTE u pediatrických pacientů má být zahájena po léčbě parenterálním antikoagulačním
přípravkem, která trvala nejméně 5 dní. V prevenci recidivující VTE má být léčba zahájena po
předchozí léčbě.

Tobolky dabigatran-etexilátu se mají užívat dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna dávka večer,
každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší 12 hodinám.

Doporučená dávka tobolek dabigatran­etexilátu vychází z tělesné hmotnosti a věku pacienta, jak je
uvedeno v tabulce 3. Dávka se má v průběhu léčby upravovat podle tělesné hmotnosti a věku.

Pro kombinace tělesné hmotnosti a věku, které nejsou uvedeny v tabulce dávkování, nelze poskytnout
žádné doporučení pro dávkování.

Tabulka 3: Jednotlivá a celková denní dávka dabigatran-etexilátu v miligramech tělesné hmotnosti v kilogramech
Kombinace tělesné hmotnosti/věku Jednotlivá dávka
v mg
Celková denní
dávka
v mg
Tělesná hmotnost v kg Věk v rocích
11 až < 13 8 až < 9 75 13 až < 16 8 až < 11 110 16 až < 21 8 až < 14 110 21 až < 26 8 až < 16 150 26 až < 31 8 až < 18 150 31 až < 41 8 až <18 185 41 až < 51 8 až < 18 220 51 až < 61 8 až < 18 260 61 až < 71 8 až < 18 300 71 až < 81 8 až < 18 300 > 81 10 až < 18 300 Jednotlivé dávky vyžadující kombinaci více než jedné tobolky:
300 mg: dvě 150mg tobolky nebo
čtyři 75mg tobolky
260 mg: jedna 110mg plus jedna 150mg tobolka nebo
jedna 110mg plus dvě 75mg tobolky
220 mg: jako dvě 110mg tobolky
185 mg: jako jedna 75mg plus jedna 110mg tobolka
150 mg: jako jedna 150mg tobolka nebo
dvě 75mg tobolky

Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby
Před zahájením léčby má být odhadnuta odhadovaná glomerulární filtrace Schwartzova vzorce
U pediatrických pacientů s eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 je léčba dabigatran­etexilátem
kontraindikována
Pacienti s eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 mají být léčeni dávkou stanovenou podle tabulky 3.

Během léčby má být zhodnocena funkce ledvin v určitých klinických situacích, existuje-li podezření,
že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin souběžné léčbě určitými léčivými přípravky
Doba použití
Délku léčby je nutno stanovit individuálně na základě posouzení poměru přínosu a rizik.

Vynechaná dávka
Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být podána ještě do 6 hodin před podáním následující
plánované dávky. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno
zapomenutou dávku vynechat.
Nikdy se nesmí podat dvojnásobná dávka jako náhrada vynechaných jednotlivých dávek.

Vysazení dabigatran-etexilátu
Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti nebo jejich pečovatelé mají být
poučeni, aby kontaktovali ošetřujícího lékaře, pokud se u nich vyvinou gastrointestinální příznaky,
jako je dyspepsie
Převod na jinou léčbu
Z léčby dabigatran­etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu:
S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 12 hodin od podání poslední
dávky dabigatran-etexilátu
Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatran­etexilátem:
Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat
dabigatran-etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby,
nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby nefrakcionovaným heparinem
Z léčby dabigatran­etexilátem na antagonistu vitaminu K U pacientů se má zahájit léčba VKA 3 dny před vysazením dabigatran-etexilátu.
Protože dabigatran-etexilát může ovlivnit mezinárodní normalizovaný poměr INR lépe odrážet účinek VKA teprve poté, co bylo podávání dabigatran-etexilátu zastaveno na dobu
nejméně 2 dní. Do té doby je třeba interpretovat hodnoty INR s opatrností.

Z VKA na léčbu dabigatran­etexilátem:
Podávání VKA je nutno ukončit. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile hodnota INR je < 2,0.

Způsob podání
Tento léčivý přípravek je určen pro perorální podání.
Tobolky mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla. Tobolky je třeba polykat vcelku a zapíjet sklenicí
vody, aby se usnadnil transport tobolky do žaludku.
Pacienti mají být poučeni, aby tobolku neotvírali, protože tím mohou zvýšit riziko krvácení body 5.2 a 6.6
4.3 Kontraindikace

 Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6. Těžká porucha funkce ledvin  eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 u pediatrických pacientů
 Klinicky významné aktivní krvácení
 Léze nebo stavy, jestliže jsou považovány za významný rizikový faktor závažného krvácení.
Mohou to být současné nebo nedávné gastrointestinální ulcerace, přítomnost maligních nádorů
s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo páteře, nedávný chirurgický výkon
v oblasti mozku, páteře nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známá přítomnost nebo
podezření na jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneurysmata nebo závažné
intraspinální či intracerebrální cévní anomálie
 Souběžná léčba jinými antikoagulancii, např. nefrakcionovaným heparinem nízkomolekulárními hepariny apod.situací. Jedná se o převod na jinou antikoagulační léčbu v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katétru nebo
když je UFH podáván během katetrizační ablace u fibrilace síní  Porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití
 Souběžná léčba následujícími silnými inhibitory P-gp: systémově podávaným ketokonazolem,
cyklosporinem, itrakonazolem, dronedaronem a fixní kombinací dávek
glekapreviru/pibrentasviru  Umělé srdeční chlopně vyžadující antikoagulační léčbu
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko krvácení
Dabigatran-etexilát má být podáván opatrně u stavů se zvýšeným rizikem krvácení nebo při
současném podávání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu inhibicí agregace trombocytů.
Během léčby může dojít ke krvácení v jakékoliv lokalizaci. Neobjasněný pokles hemoglobinu a/nebo
hematokritu nebo krevního tlaku má vést k hledání zdroje krvácení.

Při život ohrožujícím nebo nekontrolovaném krvácení u dospělých pacientů, kdy je nutno rychle
zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, je k dispozici specifický reverzní přípravek idarucizumab.
Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze
odstranit hemodialýzou. U dospělých pacientů jsou dalšími možnostmi čerstvá plná krev nebo čerstvě
zmrazená plazma, koncentrát koagulačních faktorů faktor VIIa nebo trombocytární koncentráty
V klinických hodnoceních byl dabigatran-etexilát spojen s vyšším výskytem závažných
gastrointestinálních s dávkou 150 mg dvakrát denně. Další rizikové faktory podávání inhibitorů agregace trombocytů, jako je klopidogrel a kyselina acetylsalicylová nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků gastritidy nebo gastroezofageálního refluxu.

Rizikové faktory
Tabulka 4 shrnuje faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení.

Tabulka 4: Faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení

Rizikový faktor
Farmakodynamické
a farmakokinetické faktory
Věk ≥ 75 let
Faktory zvyšující plazmatické
hladiny dabigatranu
Hlavní:
 středně těžká porucha funkce ledvin u dospělých
pacientů  silné inhibitory P-gp  současné podávání slabých až středně silných
inhibitorů P-gp a tikagrelor; viz bod 4.5
Vedlejší:
 nízká tělesná hmotnost Farmakodynamické interakce bod 4.5 ASA a další inhibitory agregace trombocytů, jako je
klopidogrel
 NSAID
 SSRI nebo SNRI
 jiné léčivé přípravky, jež mohou ovlivnit hemostázu
Onemocnění/výkony, u nichž je
riziko krvácení zvýšené
 vrozené nebo získané poruchy koagulace
 trombocytopenie nebo poruchy funkce trombocytů
 nedávná biopsie, závažné zranění
 bakteriální endokarditida
 ezofagitida, gastritida nebo gastroezofageální reflux

U dospělých pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg jsou k dispozici omezené údaje
Současné použití dabigatran-etexilátu s inhibitory P-gp nebylo u pediatrických pacientů zkoumáno, ale
může zvýšit riziko krvácení
Opatření a léčba při riziku krvácení
Pro léčbu krvácivých komplikací viz také bod 4.9.

Hodnocení přínosu a rizika
Léze, stavy, postupy a/nebo druhy farmakologické léčby a SNRI, viz bod 4.5poměru přínos-riziko. Dabigatran-etexilát je možné podávat, pouze pokud přínos převáží nad rizikem
krvácení.

U pediatrických pacientů s rizikovými faktory včetně pacientů s aktivní meningitidou, encefalitidou
a intrakraniálním abscesem jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje pacientů se má dabigatran-etexilát podávat, pouze pokud předpokládaný přínos převáží nad rizikem
krvácení.

Pečlivý klinický dohled
V průběhu léčebné fáze je doporučeno pečlivé sledování známek krvácení nebo anémie, zejména
pokud se rizikové faktory kombinují situacím, kdy je dabigatran-etexilát podáván současně s verapamilem, amiodaronem, chinidinem nebo
klarithromycinem funkcí ledvin U pacientů, kteří jsou současně léčeni pomocí NSAID, je doporučeno pečlivé sledování známek
krvácení
Vysazení dabigatran-etexilátu
Pacienti, u kterých dojde k akutnímu selhání ledvin, musí dabigatran-etexilát přestat užívat bod 4.3
Když se objeví závažné krvácení, musí být léčba ukončena, zdroj krvácení musí být vyšetřen
a u dospělých pacientů může být zváženo podání specifického reverzního přípravku Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze
odstranit hemodialýzou.

Použití inhibitorů protonové pumpy
Pro prevenci gastrointestinálního krvácení může být zváženo podávání inhibitoru protonové pumpy
doporučeními uvedenými v informacích o přípravku.

Laboratorní koagulační parametry
Ačkoli při podávání tohoto léčivého přípravku obecně není nutno rutinně monitorovat antikoagulační
účinek, měření úrovně antikoagulace související s dabigatranem může být užitečné pro detekci
nadměrně vysoké expozice dabigatranu v případě přítomnosti dalších rizikových faktorů.
Dilutovaný trombinový čas tromboplastinový čas interpretovat s opatrností v důsledku intertestové variability Test mezinárodního normalizovaného poměru nespolehlivý a byla hlášena falešně pozitivní zvýšení INR. Proto nemá být test INR prováděn.

Tabulka 5 uvádí prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci pacientů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení. Příslušné prahové hodnoty
u pediatrických pacientů nejsou známy
Tabulka 5 Prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci u dospělých
pacientů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení

Test SPAF a DVT/PE
dTT rozmezí> INR nemá být prováděn

Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody
Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody lze zvážit u pacientů
s hodnotami dTT, ECT nebo aPTT nepřesahujícími horní hranice normálního rozmezí referenčních hodnot.

Chirurgické a jiné výkony
Pacientům, kterým je podáván dabigatran-etexilát a kteří podstupují chirurgické nebo jiné invazivní
výkony, hrozí zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu může být nutné dabigatran-etexilát před
chirurgickými výkony dočasně vysadit.

Léčbu dabigatran-etexilátem není nutno přerušovat z důvodu kardioverze. Léčbu
dabigatran-etexilátem podstupujících katetrizační ablaci u fibrilace síní
Pokud je léčba z důvodu nějakého výkonu dočasně přerušena, je třeba postupovat s opatrností
a antikoagulační účinek je vhodné monitorovat. Clearance dabigatranu u pacientů s insuficiencí ledvin
může trvat déle případech mohou koagulační testy
Neodkladné chirurgické nebo urgentní výkony
Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je nutno antikoagulační účinek
dabigatran rychle zvrátit, je pro dospělé pacienty k dispozici specifický reverzní přípravek pro
dabigatran stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.

Reverze antikoagulačního účinku dabigatranu vystavuje pacienty riziku trombózy, které vyplývá
z jejich základního onemocnění. Léčbu dabigatran-etexilátem lze znovu zahájit 24 hodin po podání
idarucizumabu, pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo adekvátní hemostázy.

Subakutní operace/výkony
Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je to možné, mají být operace či
výkony odloženy po dobu nejméně 12 hodin od podání poslední dávky. Jestliže operaci nelze odložit,
riziko krvácení může být zvýšené. Toto riziko krvácení je nutno zvažovat oproti naléhavosti výkonu.

Elektivní chirurgické výkony
Pokud je to možné, je třeba podávání dabigatran-etexilátu přerušit nejméně 24 hodin před
chirurgickým nebo invazivním výkonem. U pacientů s vyšším rizikem krvácení nebo při rozsáhlém
chirurgickém výkonu, který může vyžadovat kompletní hemostázu, je třeba zvážit vysazení
dabigatran-etexilátu 2-4 dny před operací.

Tabulka 6 shrnuje pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony
u dospělých pacientů.

Tabulka 6: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony
u dospělých pacientů

Funkce ledvin
v ml/minOdhadovaný
poločas
Podávání dabigatran-etexilátu se má před elektivním
výkonem ukončit
Vysoké riziko krvácení nebo
rozsáhlý chirurgický výkon
Běžné riziko
≥ 80 asi 13 2 dny před 24 hodin před
≥ 50–< 80 asi 15 2–3 dny před 1–2 dny před
≥ 30–< 50 asi 18 4 dny před 2–3 dny před
Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony u pediatrických pacientů
jsou shrnuta v tabulce 7.

Tabulka 7: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony
u pediatrických pacientů

Funkce ledvin
Vysazení dabigatranu před elektivním chirurgickým
výkonem
> 80 24 hodin před
50–80 2 dny před
< 50 Tito pacienti nebyli zkoumáni
Spinální anestezie/epidurální anestezie/lumbální punkce
Výkony, jako je spinální anestezie, mohou vyžadovat plně funkční hemostázu.

Riziko vývoje spinálního nebo epidurálního hematomu může být zvýšeno v případě traumatické nebo
opakované punkce a při dlouhodobém používání epidurálních katétrů. Po odstranění katétru je nutný
nejméně dvouhodinový interval před podáním první dávky dabigatran-etexilátu. Tyto pacienty je
nutno často sledovat, zda se u nich nerozvíjí neurologické známky a příznaky spinálního nebo
epidurálního hematomu.

Pooperační fáze
Léčba dabigatran-etexilátem má být po invazivní proceduře nebo chirurgickém výkonu znovu
zahájena/zahájena co nejdříve, jakmile to umožní klinický stav a je dosaženo adekvátní hemostázy.

Pacienti s rizikem krvácení nebo pacienti s rizikem nadměrné expozice, zejména pacienti se zhoršenou
funkcí ledvin
Pacienti s vysokým rizikem mortality při chirurgickém výkonu a s vnitřními rizikovými faktory pro
tromboembolické příhody
Údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu u těchto pacientů jsou omezené, a proto
musí být tito pacienti léčeni s opatrností.

Porucha funkce jater
Z hlavních klinických hodnocení byli vyloučeni pacienti, u kterých byly hodnoty jaterních enzymů
zvýšeny nad dvojnásobek ULN. Pro tuto subpopulaci neexistují žádné zkušenosti s léčbou, a proto se
podávání dabigatran-etexilátu u těchto pacientů nedoporučuje. Poruchy funkce jater nebo jaterní
onemocnění s očekávaným dopadem na přežití jsou kontraindikovány
Interakce s induktory P-gp
Očekává se, že současné podávání dabigatran-etexilátu s induktory P-gp povede ke snížení
plazmatické koncentrace dabigatranu, a proto je třeba se mu vyhnout
Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia u pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště
u pacientů s trojí pozitivitou beta 2-glykoproteinu Itrombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Infarkt myokardu Ve studii fáze III RE-LY dabigatran-etexilátu dvakrát denně, 0,81 %/rok při dávce 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně
a 0,64 %/rok při podávání warfarinu, nárůst relativního rizika pro dabigatran je 29 % a 27 %
v porovnání s warfarinem. Bez ohledu na léčbu bylo nejvyšší absolutní riziko IM pozorováno
v následujících podskupinách, a to s podobným relativním rizikem: pacienti s IM v anamnéze, pacienti
ve věku 65 let nebo starší buď s diabetem nebo s ischemickou chorobou srdeční, pacienti s ejekční
frakcí levé komory nižší než 40 % a pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Dále bylo
pozorováno vyšší riziko IM u pacientů současně užívajících ASA s klopidogrelem nebo klopidogrel
samotný.

Ve třech studiích fáze III u DVT/PE kontrolovaných aktivní látkou byl hlášen vyšší výskyt IM
u pacientů, kteří dostávali dabigatran-etexilát, než u těch, kteří dostávali warfarin: 0,4 % oproti 0,2 %
v krátkodobých studiích RE-COVER a RE-COVER II, a 0,8 % oproti 0,1 % v dlouhodobém
hodnocení RE-MEDY. Zvýšení bylo v této studii statisticky významné
Ve studii RE-SONATE, která porovnávala dabigatran-etexilát s placebem, byla frekvence výskytu IM
0,1 % u pacientů, kteří dostávali dabigatran-etexilát, a 0,2 % u pacientů, kteří dostávali placebo.

Pacienti s aktivním maligním nádorovým onemocněním Účinnost a bezpečnost nebyly stanoveny u pacientů s DVT/PE a aktivním maligním nádorovým
onemocněním. U pediatrických pacientů s aktivním maligním nádorovým onemocněním jsou
k dispozici pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti.

Pediatrická populace
U některých velmi specifických pediatrických pacientů, např. u pacientů s onemocněním tenkého
střeva, u nichž může být postižena absorpce, je nutno zvážit užívání antikoagulantu podávaného
parenterální cestou.

Informace o pomocných látkách
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce transportérů
Dabigatran-etexilát je substrátem efluxního transportéru P-gp. Očekává se, že současné podávání
inhibitorů P-gp
Pokud není jinak specificky popsáno, je při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory
P-gp nutné pacienta pečlivě klinicky sledovat kombinaci s některými inhibitory P-gp může být nutné snížení dávky
Tabulka 8: Interakce transportérů

Inhibitory P-gp
Současné použití je kontraindikováno Ketokonazol Po podání jedné dávky 400 mg ketokonazolu perorálně došlo ke zvýšení
celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu 2,38násobně a celkové hodnoty
Cmax dabigatranu 2,35násobně, při opakovaném podávání 400 mg
ketokonazolu jednou denně perorálně byly tyto hodnoty zvýšeny
2,53násobně, respektive 2,49násobně.
Dronedaron Při současném podávání dabigatran-etexilátu a dronedaronu se zvýšily
celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu asi 2,4násobně a celkové hodnoty
Cmax dabigatranu asi 2,3násobně, a to při opakovaném podávání dávky
400 mg dronedaronu dvakrát denně, a asi 2,1násobně, respektive
1,9násobně, po jedné dávce 400 mg.
Itrakonazol, cyklosporin Z výsledků in vitro lze očekávat podobný účinek jako u ketokonazolu.
Glekaprevir/pibrentasvir Bylo zjištěno, že při souběžném podávání dabigatran-etexilátu s fixní
kombinací dávek inhibitorů P-gp glekapreviru/pibrentasviru se zvýšila
expozice dabigatranu a může se zvýšit riziko krvácení.
Současné použití není doporučeno

Takrolimus In vitro bylo zjištěno, že takrolimus má podobnou míru inhibičního
účinku na P-gp, jaká byla pozorována u itrakonazolu a cyklosporinu.
Dabigatran-etexilát nebyl klinicky studován společně s takrolimem.
Omezená klinická data s dalším substrátem P-gp naznačují, že inhibice P-gp takrolimem je slabší než inhibice pozorovaná
u silných inhibitorů P-gp.
Opatrnost je nutná v případě současného použití
Verapamil Při současném podávání dabigatran-etexilátu podávaným perorálně byly hodnoty Cmax a AUC dabigatranu zvýšeny,
ale velikost této změny se liší v závislosti na načasování podání a lékové
formě verapamilu
Největší zvýšení expozice dabigatranu bylo pozorováno s první dávkou
verapamilu, lékové formy s okamžitým uvolňováním, podávaného jednu
hodinu před podáním dabigatran-etexilátu přibližně 2,8násobné a hodnoty AUC asi 2,5násobnépostupně snižoval po podání lékové formy s prodlouženým
uvolňováním přibližně 1,7násobné
Nebyla pozorována významná interakce, pokud byl verapamil podáván
hodiny po podání dabigatran-etexilátu 1,1násobné a hodnoty AUC asi 1,2násobnéabsorpce dabigatranu po 2 hodinách.
Amiodaron Při současném podání dabigatran-etexilátu s jednorázovou dávkou
600 mg amiodaronu podaného perorálně se rozsah a rychlost absorpce
amiodaronu a jeho aktivního metabolitu DEA podstatně nezměnily.
Hodnota AUC dabigatranu se zvýšila asi 1,6násobně, hodnota jeho Cmax
asi 1,5násobně. S ohledem na dlouhý poločas amiodaronu může
potenciál pro interakci přetrvávat týdny po vysazení amiodaronu body 4.2 a 4.4Chinidin Chinidin byl podáván v dávce 200 mg každou druhou hodinu až do
celkové dávky 1 000 mg. Dabigatran-etexilát byl podáván dvakrát
denně po tři za sebou následující dny, 3. den buď s chinidinem nebo bez
něj. Při současném podávání s chinidinem se hodnota AUCτ,ss
dabigatranu zvýšila v průměru 1,53násobně a hodnota Cmax,ss
dabigatranu průměrně 1,56násobně Klarithromycin Pokud byl klarithromycin s dabigatran-etexilátem zdravým dobrovolníkům, bylo pozorováno
zvýšení hodnoty AUC přibližně 1,19násobné a hodnoty Cmax asi
1,15násobné.
Tikagrelor Pokud byla jedna dávka 75 mg dabigatran-etexilátu podána současně
s nasycovací dávkou 180 mg tikagreloru, došlo ke zvýšení hodnoty
AUC dabigatranu 1,73násobně a hodnoty Cmax 1,95násobně. Po podání
vícenásobných dávek tikagreloru 90 mg dvakrát denně došlo ke zvýšení
expozice dabigatranu 1,56násobně u Cmax a 1,46násobně u AUC.

Současné podávání nasycovací dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg
dabigatran-etexilátu dabigatranu 1,49násobně a hodnotu Cmax,ss dabigatranu 1,65násobně ve
srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Pokud byla
nasycovací dávka 180 mg tikagreloru podána 2 hodiny po podání dávky
110 mg dabigatran-etexilátu AUCτ,ss dabigatranu bylo sníženo 1,27násobně a hodnoty Cmax,ss
dabigatranu 1,23násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem
podávaným samostatně. Toto stupňované podávání se doporučuje pro
zahájení podávání tikagreloru nasycovací dávkou.

Současné podávání 90 mg tikagreloru dvakrát denně se 110 mg dabigatran-etexilátu zvýšilo upravené hodnoty AUCτ,ss
dabigatranu 1,26násobně a Cmax,ss dabigatranu 1,29násobně ve srovnání
s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně.
Posakonazol Posakonazol také inhibuje P-gp do určité míry, ale nebyl klinicky
studován. Při současném podávání dabigatran-etexilátu
s posakonazolem je nutná opatrnost.
Induktory P-gp
Současnému použití je třeba se vyhnout
Např. rifampicin,
třezalka tečkovaná
karbamazepin nebo
fenytoin
Očekává se, že současné podávání bude mít za následek snížené
koncentrace dabigatranu.

Předcházející podávání rifampicinu jako zkušebního induktoru v dávce
600 mg jednou denně po dobu 7 dní snížilo celkovou vrcholovou
koncentraci dabigatranu o 65,5 % a celkovou expozici dabigatranu
o 67 %. Do 7. dne po ukončení léčby rifampicinem se indukční efekt
oslabil, a v důsledku toho se expozice dabigatranu blížila referenční
hodnotě. Po dalších 7 dnech nebyl pozorován žádný další nárůst
biologické dostupnosti.
Inhibitory proteázy, jako je ritonavir
Současné použití není doporučeno
Např. ritonavir a jeho
kombinace s jinými
inhibitory proteázy
Mají vliv na P-gp se jejich současné podávání s dabigatran-etexilátem nedoporučuje.
Substrát P-gp
Digoxin Ve studii provedené u 24 zdravých jedinců byl dabigatran-etexilát
podáván s digoxinem. Nebyly zjištěny žádné změny expozice digoxinu
a žádné klinicky relevantní změny expozice dabigatranu.

Antikoagulancia a antiagregační léčivé přípravky
Nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti s následujícími léčivými přípravky, které mohou zvýšit
riziko krvácení při jejich souběžném podávání s dabigatran-etexilátem: antikoagulancia, jako je
nefrakcionovaný heparin antikoagulancia receptoru GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon
Z údajů získaných ze studie fáze III RE-LY perorálními nebo parenterálními antikoagulancii zvyšuje míru výskytu závažných krvácivých příhod
jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu přibližně 2,5krát, zejména v souvislosti se situacemi, kdy se
pacient převádí z jednoho antikoagulans na druhé nebo klopidogrelem dále přibližně zdvojnásobila míru výskytu závažných krvácivých příhod jak
u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu
UFH lze podávat v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního
katétru nebo během katetrizační ablace u fibrilace síní
Tabulka 9: Interakce s antikoagulancii a antiagregačními léčivými přípravky

NSAID Bylo prokázáno, že podávání NSAID ke krátkodobé analgezii není spojeno se
zvýšeným rizikem krvácení při společném podávání s dabigatran-etexilátem.
Při dlouhodobém podávání ve studii RE-LY NSAID zvýšily riziko krvácení
přibližně o 50 % u dabigatran-etexilátu i warfarinu.
Klopidogrel U zdravých mladých dobrovolníků mužského pohlaví nevedlo současné
podávání dabigatran-etexilátu a klopidogrelu k žádnému dalšímu prodloužení
časů kapilárního krvácení v porovnání s monoterapií klopidogrelem. Vedle
toho zůstaly hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu a koagulační parametry
účinku dabigatranu či inhibice agregace trombocytů jako ukazatel účinku
klopidogrelu v podstatě beze změny při srovnání kombinované léčby
s odpovídajícími monoterapiemi. Při nasycovací dávce 300 mg nebo 600 mg
klopidogrelu se hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu zvýšily asi o 30-40 % bod 4.4ASA Současné podávání ASA a 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně může
zvýšit riziko jakéhokoliv krvácení z 12 % na 18 %, respektive 24 %, při
podávání 81 mg, respektive 325 mg ASA Nízkomolekulární
hepariny
Současné podávání nízkomolekulárních heparinů, jako je enoxaparin,
s dabigatran-etexilátem nebylo specificky hodnoceno. Po převodu z 3 dny
trvajícího podávání enoxaparinu s.c. v dávce 40 mg jednou denně byla
expozice dabigatranu 24 hodin po poslední dávce enoxaparinu lehce nižší než
expozice po podávání dabigatran-etexilátu samotného 220 mgdabigatran-etexilátu s předléčením enoxaparinem v porovnání s léčbou
dabigatran-etexilátem samotným. Má se za to, že jde o následek léčby
enoxaparinem, a není to považováno za klinicky relevantní. Jiné testy
koagulace ve vztahu k dabigatranu se předléčením enoxaparinem významně
nezměnily.

Další interakce

Tabulka 10: Další interakce

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu vychytávání serotoninu a noradrenalinu SSRI, SNRI SSRI a SNRI zvyšovaly riziko krvácení ve všech léčebných skupinách studie
RE-LY.
Látky ovlivňující žaludeční pH
Pantoprazol Při současném podávání dabigatran-etexilátu s pantoprazolem bylo pozorováno
přibližně 30% snížení hodnoty AUC dabigatranu. Spolu s dabigatran-etexilátem
byly v klinických hodnoceních podávány vedle pantoprazolu i jiné inhibitory
protonové pumpy účinnost dabigatran-etexilátu.
Ranitidin Současné podávání dabigatran-etexilátu s ranitidinem nemělo žádný klinicky
relevantní účinek na rozsah absorpce dabigatranu.

Interakce spojené s dabigatran-etexilátem a metabolickým profilem dabigatranu
Dabigatran-etexilát ani dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450 a in vitro
nemají žádný účinek na enzymy lidského cytochromu P450. Proto u dabigatranu nejsou
předpokládány související lékové interakce.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku se během léčby dabigatran-etexilátem musí vyhnout otěhotnění.

Těhotenství
Údaje o podávání dabigatran-etexilátu těhotným ženám jsou omezené.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu známé.

Dabigatran-etexilát nesmí být podáván během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné.

Kojení
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku dabigatranu na kojence během kojení.
Kojení má být během léčby dabigatran-etexilátem přerušeno.

Fertilita
U člověka nejsou k dispozici žádné údaje.

Ve studiích na zvířatech byl pozorován účinek na samičí fertilitu ve formě snížení počtu implantací
a zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg expoziční hladinu ve srovnání s pacientkamipozorovány. Nedošlo k žádnému ovlivnění samčí fertility. Při dávkách toxických pro matky představuje 5- až 10násobně vyšší plazmatickou expoziční hladinu ve srovnání s pacientkamiu potkanů a králíků pozorováno snížení fetální tělesné hmotnosti a snížení embryofetální
životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno
zvýšení fetální mortality při dávkách, které byly toxické pro matky expoziční hladině 4násobně vyšší než hladiny pozorované u pacientek
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Dabigatran-etexilát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Dabigatran-etexilát byl posuzován v klinických hodnoceních celkem u přibližně 64 000 pacientů;
z toho přibližně 35 000 pacientů bylo léčeno dabigatran-etexilátem.

Nežádoucí účinky zaznamenalo celkově 22 % pacientů s fibrilací síní léčených za účelem prevence
cévní mozkové příhody a systémové embolie léčených pro DVT/PE a 15 % pacientů léčených za účelem prevence DVT/PE.

Nejčastěji hlášenou nežádoucí příhodou je krvácení, které nastalo u přibližně 16,6 % pacientů
s fibrilací síní léčených dlouhodobě k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie
a u 14,4 % dospělých pacientů léčených pro DVT/PE. Dále se krvácení vyskytlo u 19,4 % pacientů
v klinickém hodnocení prevence DVT/PE s názvem RE-MEDY v klinickém hodnocení prevence DVT/PE s názvem RE-SONATE
Jelikož populace pacientů léčených ve výše uvedených třech indikacích nejsou srovnatelné a krvácivé
příhody jsou rozloženy do několika tříd orgánových systémů krvácení a jakýchkoliv krvácení rozdělen podle indikace a uveden v tabulkách 12-15 níže.

Může se vyskytnout významné nebo závažné krvácení, ačkoli v klinických hodnoceních bylo hlášeno
pouze s nízkou frekvencí. Bez ohledu na jeho lokalizaci může toto krvácení vést k poškození zdraví,
ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 11 uvádí nežádoucí účinky hlášené ve studiích a zjištěné z údajů po uvedení přípravku na trh
v indikacích prevence tromboembolické cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů
s fibrilací síní a léčby a prevence DVT/PE. Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd
orgánových systémů < 1/1 000
Tabulka 11: Nežádoucí účinky

Frekvence

Třídy orgánových systémů /
Preferovaný termín
Prevence cévní
mozkové příhody
a systémové embolie
u pacientů s fibrilací síní
Léčba DVT/PE a
prevence DVT/PE
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie Časté Méně časté
Hemoglobin snížený Méně časté Není známo
Trombocytopenie Méně časté Vzácné
Hematokrit snížený Vzácné Není známo
Neutropenie Není známo Není známo
Agranulocytóza Není známo Není známo
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita na léčivý
přípravek
Méně časté Méně časté
Vyrážka Méně časté Méně časté
Pruritus Méně časté Méně časté
Anafylaktická reakce Vzácné Vzácné
Angioedém Vzácné Vzácné
Kopřivka Vzácné Vzácné
Bronchospasmus Není známo Není známo
Poruchy nervového systému
Intrakraniální krvácení Méně časté Vzácné
Cévní poruchy
Hematom Méně časté Méně časté
Krvácení Méně časté Méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Časté Časté
Hemoptýza Méně časté Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální krvácení Časté Časté
Bolest břicha Časté Méně časté
Průjem Časté Méně časté
Dyspepsie Časté Časté
Nauzea Časté Méně časté
Rektální krvácení Méně časté Časté
Hemoroidální krvácení Méně časté Méně časté
Gastrointestinální vřed, včetně
jícnového vředu
Méně časté Méně časté
Gastroezofagitida Méně časté Méně časté
Refluxní choroba jícnu Méně časté Méně časté
Zvracení Méně časté Méně časté
Dysfagie Méně časté Vzácné
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální jaterní
funkce/abnormální funkční
jaterní testy
Méně časté Méně časté
Alaninaminotransferáza
zvýšená
Méně časté Méně časté
Aspartátaminotransferáza
zvýšená
Méně časté Méně časté
Jaterní enzymy zvýšené Vzácné Méně časté
Hyperbilirubinemie Vzácné Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Krvácení kůže Časté Časté
Alopecie Není známo Není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Hemartros Vzácné Méně časté
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální krvácení, včetně
hematurie
Časté Časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Krvácení v místě injekce Vzácné Vzácné
Krvácení v místě katétru Vzácné Vzácné
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Traumatické krvácení Vzácné Méně časté
Krvácení v místě incize Vzácné Vzácné

Popis vybraných nežádoucích účinků

Krvácivé reakce
V důsledku farmakologického mechanismu účinku může použití dabigatran-etexilátu souviset se
zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu. Známky, příznaky
a závažnost rozsahu krvácení a/nebo anémie. V klinických studiích bylo častěji pozorováno slizniční krvácení
s léčbou pomocí VKA. Kromě odpovídajícího klinického dohledu je proto laboratorní vyšetření
hemoglobinu/hematokritu přínosné pro detekci okultního krvácení. Riziko krvácení se může zvýšit
u určitých skupin pacientů, např. u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a/nebo při
současné léčbě ovlivňující hemostázu či silnými inhibitory P-gp Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako slabost, bledost, závratě, bolest hlavy nebo
nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok.

U dabigatran-etexilátu byly hlášeny známé krvácivé komplikace, jako je kompartmentový syndrom
a akutní renální selhání v důsledku hypoperfuze a antikoagulancii indukovaná nefropatie u pacientů
s predisponujícími rizikovými faktory. Proto má být zvážena možnost krvácení při vyšetření stavu
u jakéhokoli pacienta podstupujícího antikoagulaci. V případě nekontrolovaného krvácení je pro
dospělé pacienty k dispozici specifická látka idarucizumab, která zvrátí antikoagulační účinek
dabigatranu
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací
síní s jedním nebo více rizikovými faktory Tabulka 12 uvádí krvácivé příhody rozdělené na závažné a jakékoliv krvácení v pivotní studii
hodnotící prevenci tromboembolické cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů
s fibrilací síní.

Tabulka 12: Krvácivé příhody ve studii hodnotící prevenci tromboembolické cévní mozkové
příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát
denně

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát
denně

Warfarin

Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 Závažné krvácení 347 Intrakraniální krvácení 27 Gastrointestinální krvácení 134 Fatální krvácení 26 Méně závažné krvácení 1 566 Jakékoliv krvácení 1 759
Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 110 mg dvakrát denně nebo 150 mg
dvakrát denně měli výrazně nižší riziko život ohrožujícího krvácení a intrakraniálního krvácení ve
srovnání s warfarinem [p < 0,05]. Obě síly dabigatran-etexilátu měly také statisticky významně nižší
frekvenci výskytu všech krvácení. Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce
110 mg dvakrát denně měli výrazně nižší riziko závažného krvácení ve srovnání s warfarinem rizika 0,81 [p = 0,0027]dvakrát denně měli významně vyšší riziko závažného gastrointestinálního krvácení ve srovnání
s warfarinem věku ≥ 75 let.
Klinický přínos podávání dabigatranu ve srovnání s warfarinem, pokud jde o prevenci cévní mozkové
příhody a systémové embolie a snížení rizika intrakraniálního krvácení, je zachován napříč
jednotlivými podskupinami, například v podskupině s poruchou funkce ledvin, věkových
podskupinách či podskupinách se současným užíváním léčivých přípravků, jako jsou antiagregancia
nebo inhibitory P-gp. Zatímco riziko závažného krvácení je při podávání antikoagulancií zvýšené
u určitých podskupin pacientů, vyšší riziko krvácení u dabigatranu je dáno gastrointestinálním
krvácením typicky pozorovaným během prvních 3-6 měsíců po zahájení léčby dabigatran-etexilátem.

Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých Tabulka 13 uvádí krvácivé příhody v souhrnu pivotních studií RE-COVER a RE-COVER II, které
hodnotily léčbu DVT a PE. V souhrnu studií byly na nominální hladině významnosti primární cílové parametry bezpečnosti - závažné krvácení, závažné nebo klinicky významné krvácení
a jakékoliv krvácení - významně nižší než u warfarinu.

Tabulka 13: Krvácivé příhody ve studiích RE-COVER a RE-COVER II, které hodnotily léčbu
DVT a PE

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně

Warfarin

Poměr rizika oproti
warfarinu
spolehlivostiPacienti zahrnutí do analýzy
bezpečnosti
456 2 462
Závažné krvácivé příhody 24 Intrakraniální krvácení 2 Závažné GI krvácení 10 Život ohrožující krvácení 4 Závažné krvácivé
příhody/klinicky významné
krvácení
109 Jakékoliv krvácení 354 Jakékoliv GI krvácení 70
Krvácivé příhody pro oba druhy léčby jsou počítány od prvního užití dabigatran-etexilátu nebo
warfarinu po přerušení parenterální léčby všechny krvácivé příhody, které nastaly během léčby dabigatran-etexilátem. Jsou zde zahrnuty
všechny krvácivé příhody, ke kterým došlo během léčby warfarinem, s výjimkou těch, které se
vyskytly během období překrytí parenterální léčby a léčby warfarinem.

Tabulka 14 ukazuje krvácivé příhody v pivotní studii RE-MEDY hodnotící prevenci DVT a PE.
Některé krvácivé příhody krvácenídabigatran-etexilát ve srovnání s pacienty, kteří užívali warfarin.

Tabulka 14: Krvácivé příhody ve studii RE-MEDY, hodnotící prevenci DVT a PE

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně

Warfarin Poměr rizika
oproti warfarinu
spolehlivostiPočet léčených pacientů 1 430 1 426
Závažné krvácivé příhody 13 Intrakraniální krvácení 2 Závažné GI krvácení 4 Život ohrožující krvácení 1 Závažné krvácivé příhody /
klinicky významné krvácení
80 Jakékoliv krvácení 278 Jakékoliv GI krvácení 45 *HR z kohort/druhů léčby

Tabulka 15 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE-SONATE, hodnotící prevenci DVT a PE.
Frekvence výskytu kombinace závažná krvácivá příhoda/klinicky významná krvácivá příhoda
a frekvence výskytu jakéhokoli krvácení byly významně nižší na nominální hladině významnosti % u pacientů užívajících placebo ve srovnání s pacienty, kteří užívali dabigatran-etexilát.

Tabulka 15: Krvácivé příhody ve studii RE-SONATE, hodnotící prevenci DVT a PE

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně

Placebo Poměr rizika vs.
placebo
spolehlivostiPočet léčených pacientů 684 659
Závažné krvácivé příhody 2 vypočítat*
Intrakraniální krvácení 0 0 Nelze
vypočítat*
Závažné GI krvácení 2 vypočítat*
Život ohrožující krvácení 0 0 Nelze
vypočítat*
Závažné krvácivé příhody /
klinicky významné krvácení
36 Jakékoliv krvácení 72 Jakékoliv GI krvácení 5 *HR z druhů léčby

Agranulocytóza a neutropenie
Agranulocytóza a neutropenie byly po schválení dabigatran-etexilátu k použití hlášeny velmi vzácně.
Protože jsou nežádoucí účinky ze sledování po uvedení přípravku na trh hlášeny z populace o neurčité
velikosti, není možné stanovit spolehlivě jejich frekvenci. Četnost hlášení se odhaduje na 7 příhod na
milion paciento-roků u agranulocytózy a na 5 příhod na 1 milion paciento-roků u neutropenie.

Pediatrická populace
Bezpečnost dabigatran-etexilátu při léčbě VTE a v prevenci recidivujících VTE u pediatrických
pacientů byla zkoumána ve dvou klinických hodnoceních fáze III bylo dabigatran-etexilátem léčeno 328 pediatrických pacientů. Pacienti dostávali dabigatran-etexilát
v lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou kategorii a v dávkách upravených podle věku a tělesné
hmotnosti.

Celkově se předpokládá, že bezpečnostní profil u dětí je stejný jako u dospělých.

Nežádoucí účinky se vyskytly celkem u 26 % pediatrických pacientů, jimž byl dabigatran-etexilát
podáván při léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 16 jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné u pediatrických pacientů ve studiích při léčbě
VTE a v prevenci recidivující VTE. Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd orgánových
systémů vzácné
Tabulka 16: Nežádoucí účinky

Frekvence

Třídy orgánových systémů/Preferovaný
termín
léčba VTE a prevence recidivujících VTE
u pediatrických pacientů
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie Časté
Hemoglobin snížený Méně časté
Trombocytopenie Časté
Hematokrit snížený Méně časté
Neutropenie Méně časté
Agranulocytóza Není známo
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita na léčivý přípravek Méně časté
Vyrážka Časté
Pruritus Méně časté
Anafylaktická reakce Není známo
Angioedém Není známo
Kopřivka Časté
Bronchospasmus Není známo
Poruchy nervového systému
Intrakraniální krvácení Méně časté
Cévní poruchy
Hematom Časté
Krvácení Není známo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Časté
Hemoptýza Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální krvácení Méně časté
Bolest břicha Méně časté
Průjem Časté
Dyspepsie Časté
Nauzea Časté
Rektální krvácení Méně časté
Hemoroidální krvácení Není známo
Gastrointestinální vřed, včetně jícnového
vředu
Není známo
Gastroezofagitida Méně časté
Refluxní choroba jícnu Časté
Zvracení Časté
Dysfagie Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální jaterní funkce/abnormální
funkční jaterní testy
Není známo
Alaninaminotransferáza zvýšená Méně časté
Aspartátaminotransferáza zvýšená Méně časté
Jaterní enzymy zvýšené Časté
Hyperbilirubinemie Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Krvácení kůže Méně časté
Alopecie Časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Hemartros Není známo
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální krvácení, včetně hematurie Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Krvácení v místě injekce Není známo
Krvácení v místě katétru Není známo
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Traumatické krvácení Méně časté
Krvácení v místě incize Není známo

Krvácivé reakce

Ve dvou klinických hodnoceních fáze III mělo v indikaci léčby VTE a v prevenci recidivující VTE
u pediatrických pacientů celkem 7 pacientů klinicky významnou nezávažnou krvácivou příhodu a 75 pacientů příhodu. Frekvence krvácení byla celkově vyšší v nejstarší věkové skupině než v mladších věkových skupinách Významné nebo závažné krvácení, bez ohledu na jeho lokalizaci, může vést k poškození zdraví,
ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Dávky dabigatran-etexilátu překračující dávky doporučené vystavují pacienta zvýšenému riziku
krvácení.

V případě podezření na předávkování mohou koagulační testy pomoci při určení rizika krvácení body 4.4 a 5.1dobu, kdy budou dosaženy určité hladiny dabigatranu dodatečná opatření, například dialýza.

Nadměrná antikoagulace si může vyžádat přerušení léčby dabigatran-etexilátem. Protože se dabigatran
vylučuje převážně renálně, musí být udržována adekvátní diuréza. Vzhledem k nízké vazbě na
bílkoviny lze dabigatran dialyzovat; existuje omezená klinická zkušenost prokazující užitečnost
takového přístupu v klinických studiích
Léčba krvácivých komplikací
V případě krvácivých komplikací musí být léčba dabigatran-etexilátem přerušena a vyšetřen zdroj
krvácení. V závislosti na klinické situaci a podle úvahy ošetřujícího lékaře má být zajištěna vhodná
podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a náhrada krevního objemu.

Pro situace, které vyžadují rychlou reverzi antikoagulačního účinku dabigatranu, je pro dospělé
pacienty dostupný specifický reverzní přípravek farmakodynamický účinek dabigatran. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických
pacientů stanoveny
Je možné zvážit podání koncentrátů koagulačních faktorů rekombinantního faktoru VIIa. Existuje jistý experimentální důkaz, že tyto léčivé přípravky mohou
zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, ale údaje o jejich použitelnosti v klinické praxi a také
o možném riziku rebound tromboembolie jsou velmi omezené. Koagulační testy mohou být po podání
navrhovaných koncentrátů koagulačních faktorů nespolehlivé. Opatrnosti je třeba při interpretaci
výsledků těchto vyšetření. Zvážit je třeba také podání koncentrátů trombocytů v případech, kdy je
přítomna trombocytopenie nebo byly použity dlouhodobě působící antiagregační léčivé přípravky.
Veškerá symptomatická léčba má být podána dle zvážení lékaře.

V závislosti na místní dostupnosti je třeba v případě závažného krvácení zvážit konzultaci
s hematologem.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, přímé inhibitory trombinu, ATC kód: B01AE07.

Mechanismus účinku
Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu.
Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává a je v plazmě a v játrech konvertován na
dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je silným, kompetitivním,
reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu a je hlavní účinnou složkou v plazmě.
Protože trombin jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje volný trombin, trombin navázaný na fibrin
a trombinem navozenou agregaci trombocytů.

Farmakodynamické účinky
Ve studiích in vivo a ex vivo u zvířat byla prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační aktivita
dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání na různých
zvířecích modelech trombózy.

Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a stupněm
antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas
Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný TT test v plazmě, který lze porovnávat s očekávanými plazmatickými koncentracemi dabigatranu. Když je
výsledek plazmatické koncentrace dabigatranu v kalibrovaném dTT testu na hranici kvantifikace nebo
pod ní, je třeba zvážit provedení dalšího koagulačního testu, jako je TT, ECT nebo aPTT.

ECT umožňuje přímé měření aktivity přímých inhibitorů trombinu.

Test aPTT je široce dostupný a poskytuje přibližný údaj o intenzitě antikoagulace dosažené
dabigatranem. Test aPTT má však omezenou senzitivitu a není vhodný pro přesnou kvantifikaci
antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. I když je
nutné interpretovat vysoké hodnoty v testu aPTT s opatrností, svědčí vysoká hodnota aPTT o tom, že
je pacient antikoagulován.

Obecně lze předpokládat, že tato měření antikoagulační aktivity mohou odrážet hodnotu hladiny
dabigatranu a poskytovat vodítko pro hodnocení rizika krvácení, tj. překročení 90. percentilu
minimální koncentrace v okamžiku minimální koncentrace situaci spojenou se zvýšeným rizikem krvácení.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo
více rizikovými faktory Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v rovnovážném
stavu měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 150 mg dabigatran-etexilátu v režimu dvakrát
denně byl 175 ng/ml s rozpětím 117-275 ng/ml minimálních koncentrací dabigatranu měřených v době ranního minima na konci dávkovacího
intervalu s rozpětím 61,0-143 ng/ml
U pacientů s NVFS léčených v rámci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie dávkou
150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně
 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální
koncentrace  ECT v okamžiku minimální koncentrace přibližně na trojnásobek horní hranice normálního rozmezí se vztahuje k pozorovanému
90. percentilu prodloužení ECT na 103 sekundy,
 aPTT poměr vyšší než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí hodnotu kolem 80 sekundpředchozí dávky
Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých U pacientů léčených pro DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně byl
geometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené během 10-16 hodin po podání dávky
na konci dávkovacího intervalu 59,7 ng/ml, s rozpětím 38,6-94,5 ng/ml dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně
 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální
koncentrace  ECT v okamžiku minimální koncentrace přibližně 2,3krát v porovnání s výchozím stavem odpovídá pozorovanému 90. percentilu
prodloužení ECT 74 sekund,
 90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace dávky
U pacientů léčených pro prevenci rekurence DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát
denně nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje.

Klinická účinnost a bezpečnost

Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více
rizikovými faktory
Klinický důkaz účinnosti dabigatran-etexilátu pochází ze studie RE-LY Long-term anticoagulant therapy = Randomizované hodnocení dlouhodobé antikoagulační léčbymulticentrické, mezinárodní randomizované studie s paralelním uspořádáním skupin, ve které byly
srovnávány dvě dávky dabigatran-etexilátu způsobem s otevřeným podáváním warfarinu u pacientů s fibrilací síní se středním až vysokým
rizikem cévní mozkové příhody a systémové embolie. Primárním cílem této studie bylo prokázat, zda
je dabigatran-etexilát ve vztahu k warfarinu non-inferiorní ve snížení výskytu složeného cílového
parametru, jímž byla cévní mozková příhoda a systémová embolie. Byla také analyzována statistická
superiorita.

Ve studii RE-LY bylo randomizováno celkem 18 113 pacientů s průměrným věkem 71,5 roku
a s průměrným CHADS2 skóre 2,1. Populaci pacientů tvořili ze 64 % muži, 70 % bylo bělochů a 16 %
Asiatů. U pacientů randomizovaných k warfarinu bylo průměrné procento času v terapeutickém
rozpětí
Studie RE-LY ukázala, že dabigatran-etexilát v dávce 110 mg dvakrát denně je ve vztahu k warfarinu
non-inferiorní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u jedinců s fibrilací síní, a to
při sníženém riziku intrakraniálního krvácení, celkového krvácení a závažného krvácení. Dávka
150 mg dvakrát denně významně snižuje riziko ischemické a krvácivé cévní mozkové příhody, úmrtí
z vaskulárních příčin, intrakraniálního krvácení a celkového krvácení ve srovnání s warfarinem.
Frekvence výskytu závažného krvácení byla u této dávky srovnatelná s warfarinem. Frekvence
výskytu infarktu myokardu byla ve srovnání s warfarinem mírně zvýšená u dabigatran-etexilátu
110 mg dvakrát denně denně dabigatran-etexilátu v porovnání s warfarinem snižují.
Tabulky 17-19 uvádějí podrobné klíčové výsledky u celkové populace:

Tabulka 17: Analýza prvního výskytu cévní mozkové příhody nebo systémové embolizace

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin

Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 CMP a/nebo systémová
embolie

Incidence Poměr rizika
vs. warfarin
spolehlivosti0,89
0,65

p-hodnota
superiority
p = 0,2721 p = 0,0001
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulka 18: Analýza prvního výskytu ischemických nebo krvácivých cévních mozkových
příhod během sledovaného období studie RE-LY

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin

Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 Cévní mozková příhoda
Incidence Poměr rizika
vs. warfarin interval
spolehlivosti0,91 p-hodnota 0,3553 0,0001
Systémová embolie
Incidence Poměr rizika
vs. warfarin interval
spolehlivosti0,71 p-hodnota 0,3099 0,1582
Ischemická CMP
Incidence Poměr rizika
vs. warfarin interval
spolehlivosti1,13 p-hodnota 0,3138 0,0351
Krvácivá CMP
Incidence Poměr rizika
vs. warfarin interval
spolehlivosti0,31 p-hodnota 0,0001 < 0,0001
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulka 19: Analýzy úmrtí z jakékoliv příčiny a kardiovaskulárního přežití během během
sledovaného období ve studii RE-LY

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin

Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 Úmrtí z jakékoliv příčiny
Incidence Poměr rizika
vs. warfarin interval
spolehlivosti0,91 p-hodnota 0,1308 0,0517
Úmrtí z vaskulárních
příčin

Incidence Poměr rizika
vs. warfarin interval
spolehlivosti0,90 p-hodnota 0,2081 0,0430
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulky 20-21 uvádějí výsledky primárního cílového parametru účinnosti a bezpečnosti
v odpovídajících subpopulacích:

Pro primární cílový parametr cévní mozkové příhody a systémové embolie nebyly zjištěny žádné
podskupiny rizika ve srovnání s warfarinem.

Tabulka 20: Poměr rizik a 95% CI u cévní mozkové příhody/systeémové embolie podle
podskupin

Cílový parametr Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Věk < 65 1,10 65 ≤ a < 75 0,86 ≥ 75 0,88 ≥ 80 0,68 CrCL 30 ≤ a < 50 0,89 50 ≤ a < 80 0,91 ≥ 80 0,81
Pro závažné krvácení, primární cílový parametr bezpečnosti, existovala interakce léčebného účinku
a věku. Relativní riziko krvácení se u dabigatranu ve srovnání s warfarinem zvyšovalo s věkem.
Relativní riziko bylo nejvyšší u pacientů ve věku 75 let a starších. Souběžná léčba antiagregancii,
ASA nebo klopidogrelem přibližně zdvojnásobuje míru výskytu závažných krvácivých příhod jak
u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu. Neexistovala žádná významná interakce léčebných účinků
u podskupin dle renálních funkcí a skóre CHADS2.

Tabulka 21: Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti pro závažné krvácení podle podskupin

Cílový parametr Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Věk < 65 0,32 65 ≤ a < 75 0,71 ≥ 75 1,01 ≥ 80 1,14 CrCL 30 ≤ a < 50 1,02 50 ≤ a < 80 0,75 ≥ 80 0,59 Podávání ASA 0,84 Podávání klopidogrelu 0,89
RELY-ABLE kteří dokončili studii RE-LY
Prodloužení studie RE-LY pacientů, kteří pokračovali v užívání stejné dávky dabigatran-etexilátu, jakou měli v hodnocení
RE-LY. Pacienti byli vhodní pro studii RELY-ABLE, pokud trvale neukončili hodnocenou léčbu
v době své závěrečné návštěvy ve studii RE-LY. Zařazení pacienti pokračovali v užívání stále stejné
dvojitě zaslepené dávky dabigatran-etexilátu náhodně přidělené ve studii RE-LY, a to po dobu
následného sledování až 43 měsíců po ukončení studie RE-LY sledování ve studiích RE-LY a RELY-ABLE byla 4,5 rokucož představuje 49 % pacientů původně náhodně přidělených k užívání dabigatran­etexilátu ve studii
RE-LY a 86 % pacientů vhodných pro studii RELY­ABLE.
Během dalších 2,5 let léčby ve studii RELY­ABLE s maximální expozicí trvání přes 6 let expozice ve studii RE-LY a RELY­ABLEdabigatran-etexilátu pro obě hodnocené dávky 110 mg dvakrát denně a 150 mg dvakrát denně. Nebyla
pozorována žádná nová bezpečnostní zjištění.
Frekvence výskytu sledovaných příhod zahrnujících závažné krvácení a další krvácivé příhody byla
shodná s frekvencí výskytu pozorovanou ve studii RE-LY.

Data z neintervenčních studií
V neintervenční studii o bezpečnosti a účinnosti u pacientů s nově diagnostikovanou NVFS léčených dabigatran-etexilátem
v reálné praxi. Studie se účastnilo 4 859 pacientů léčených dabigatran­etexilátem dávkou 150 mg dvakrát denně, 43 % bylo léčeno dávkou 110 mg dvakrát denně, 2 % byla léčena
dávkou 75 mg dvakrát denně1,9, průměrné skóre HAS-BLED bylo 1,2. Průměrná doba sledování při léčbě byla 18,3 měsíce.
K závažnému krvácení došlo v 0,97 případu na 100 paciento­roků. Život ohrožující krvácení bylo
hlášeno v 0,46 případu na 100 paciento­roků, intrakraniální krvácení v 0,17 případu na
100 paciento­roků a gastrointestinální krvácení v 0,60 případu na 100 paciento­roků. Cévní mozková
příhoda se vyskytla v 0,65 případu na 100 paciento­roků.

Kromě toho v neintervenční studii [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] provedené ve
Spojených státech u více než 134 000 starších pacientů s NVFS léčbě více než 37 500 paciento-roky150 mg dvakrát denně, 16 % pacientů bylo léčeno dávkou 75 mg dvakrát denněs warfarinem se sníženým rizikem ischemické cévní mozkové příhody interval spolehlivosti [CI] 0,67­0,96a mortality 0,97; CI 0,88-1,07
Tato pozorování v reálné praxi odpovídají stanovenému profilu bezpečnosti a účinnosti
u dabigatran-etexilátu v této indikaci ve studii RE-LY.

Pacienti podstupující katetrizační ablaci u fibrilace síní
Byla provedena prospektivní, randomizovaná, otevřená, multicentrická explorativní studie se
zaslepeným, centrálně posuzovaným hodnocením cílového parametru kteří měli stabilní antikoagulační léčbu. Studie porovnávala nepřerušované podávání
dabigatran-etexilátu 150 mg dvakrát denně s nepřerušovaným podáváním warfarinu v dávkování
upraveném dle INR při katetrizační ablaci paroxysmální nebo perzistentní fibrilace síní. Ze
704 zařazených pacientů 317 podstoupilo ablaci fibrilace síní při nepřerušeném podávání dabigatranu
a 318 podstoupilo ablaci fibrilace síní při nepřerušeném podávání warfarinu. Všichni pacienti
podstoupili před katetrizační ablací transezofageální echokardiografii s dabigatran-etexilátem a u 22 -8,4, -2,2; p = 0,0009v ramenu s dabigatran-etexilátem a jedna příhoda ablace do 8 týdnů po ablaci. Tato explorativní studie ukázala, že dabigatran-etexilát byl spojen
s významným snížením míry závažných krvácivých příhod v porovnání s warfarinem upraveným
podle INR při ablaci.

Pacienti, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci U 2 725 pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením stentu, bylo
provedeno prospektivní, randomizované, otevřené klinické hodnocení vyhodnocením cílových parametrů v porovnání s trojkombinací warfarinu dvakrát denně, do skupiny s duální léčbou 150 mg dabigatran­etexilátu dvakrát denně nebo do skupiny
s léčbou trojkombinací s warfarinem. Starší pacienti mimo území Spojených států amerických
léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu nebo do skupiny s léčbou trojkombinací s warfarinem. Primární
cílový parametr byl složený z parametru závažného krvácení na základě definice ISTH nebo klinicky
významného nezávažného krvácení.

Incidence primárního cílového parametru byla 15,4 % 110 mg dabigatran-etexilátu ve srovnání s 26,9 % s warfarinem superiorituv porovnání s 25,7 % V rámci deskriptivní analýzy byl výskyt příhod závažného krvácení dle klasifikace TIMI
v porovnání se skupinou s léčbou trojkombinací s warfarinem nižší: 14 příhod s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 37 příhodami trojkombinací s warfarinem skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 30 příhodami v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem p = 0,03intrakraniálního krvácení nižší než v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem:
příhody p = 0,06s 8 příhodami 95% CI 0,02, 0,98; p = 0,047z úmrtí, tromboembolických příhod emboliedabigatran­etexilátem vzhledem ke skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem non-inferiorní
non-inferioritumezi skupinami s duální léčbou dabigatran-etexilátem a skupinou s léčbou trojkombinací
s warfarinem.

V této studii bylo prokázáno, že u pacientů s fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením stentu,
duální léčba dabigatran-etexilátem a antagonistou P2Y12 v porovnání s léčbou trojkombinací
s warfarinem významně snížila riziko krvácení, přičemž u kombinace tromboembolických příhod byla
zjištěna non-inferiorita.

Léčba DVT a PE u dospělých Účinnost a bezpečnost byly zkoumány ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě
zaslepených totožných studiích RE-COVER a RE-COVER II s paralelním uspořádáním skupin. Tyto
studie srovnávaly dabigatran-etexilát u pacientů s akutní DVT a/nebo PE. Primárním cílem těchto studií bylo prokázat, že
dabigatran-etexilát je ve vztahu k warfarinu non­inferiorní ve snížení výskytu primárního cílového
parametru, který byl složený z rekurence symptomatické DVT a/nebo PE a s ní spojenými úmrtími
během 6měsíčního léčebného období.

V souhrnu studií RE-COVER a RE-COVER II bylo randomizováno celkem 5 153 pacientů a 5 z nich bylo léčeno.

Doba léčby fixní dávkou dabigatranu byla 174,0 dní bez monitorování koagulace. U pacientů
randomizovaných k warfarinu byl medián času v léčebném rozmezí
Hodnocení ukázala, že léčba dabigatran­etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve vztahu
k warfarinu non-inferiorní rizika a 2,75 pro poměr rizika
Tabulka 22: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti z DVT a/nebo PEobdobí po léčbě

Dabigatran-etexilát 150 mg
dvakrát denně Warfarin
Počet léčených pacientů 2 553 2 Rekurence
symptomatické VTE
a úmrtí ve spojitosti
s VTE
68 Poměr rizika
vs. warfarin
spolehlivosti1,Sekundární cílové
parametry účinnosti
Rekurence
symptomatické VTE
a úmrtí z jakékoliv
příčiny
109 95% interval
spolehlivosti 3,52; 5,13 3,34; 4,Symptomatická DVT 45 95% interval
spolehlivosti 1,29; 2,35 1,09; 2,Symptomatická PE 27 95% interval
spolehlivosti 0,70; 1,54 0,67; 1,Úmrtí ve spojitosti
s VTE 4 95% interval
spolehlivosti 0,04; 0,40 0,02; 0,Úmrtí z jakékoliv
příčiny 51 95% interval
spolehlivosti 1,49; 2,62 1,52; 2,
Prevence rekurence DVT a PE u dospělých Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené studie s paralelním uspořádáním skupin
u pacientů dříve léčených antikoagulační léčbou. RE-MEDY, warfarinem kontrolovaná studie,
zahrnovala pacienty již léčené po dobu 3 až 12 měsíců s potřebou další antikoagulační léčby
a RE-SONATE, placebem kontrolovaná studie, zahrnovala pacienty již léčené po dobu 6 až 18 měsíců
inhibitory vitaminu K.

Cílem studie RE-MEDY bylo porovnat bezpečnost a účinnost perorálně podávaného
dabigatran-etexilátu léčbě a prevenci rekurence symptomatické DVT a/nebo PE. Celkem bylo randomizováno
866 pacientů a 2 856 pacientů bylo léčeno. Trvání léčby dabigatran-etexilátem se pohybovalo
v rozmezí od 6 do 36 měsíců medián času v terapeutickém rozmezí
Studie RE-MEDY prokázala, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve
vztahu k warfarinu non-inferiorní rizika
Tabulka 23: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti z DVT a/nebo PE
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát
denně

Warfarin
Počet léčených pacientů 1 430 1 Rekurence symptomatické VTE a úmrtí
ve spojitosti s VTE 26 Poměr rizika vs. warfarin
1,Hranice pro non-inferioritu 2,85
Pacienti s příhodou za 18 měsíců 22 Kumulativní riziko za 18 měsíců 95% interval spolehlivosti
Hranice pro non-inferioritu 2,8
Sekundární cílové parametry účinnosti
Rekurence symptomatické VTE a úmrtí
z jakékoliv příčiny 42 95% interval spolehlivosti 2,12; 3,95 1,77; 3,Symptomatická DVT 17 95% interval spolehlivosti 0,69; 1,90 0,49; 1,Symptomatická PE 10 95% interval spolehlivosti 0,34; 1,28 0,11; 0,Úmrtí ve spojitosti s VTE 1 95% interval spolehlivosti 0,00; 0,39 0,00; 0,Úmrtí z jakékoliv příčiny 17 95% interval spolehlivosti 0,69; 1,90 0,80; 2,
Cílem studie RE-SONATE bylo zhodnotit superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu v prevenci
rekurence symptomatické DVT a/nebo PE u pacientů, kteří již dokončili 6 až 18 měsíců léčby pomocí
VKA. Zamýšlenou léčbou bylo 6 měsíců podávání dabigatran-etexilátu v dávce 150 mg dvakrát denně
bez potřeby monitorace.

Studie RE­SONATE prokázala, že dabigatran­etexilát byl superiorní oproti placebu v prevenci
rekurencí symptomatických příhod DVT/PE zahrnujících nevysvětlená úmrtí, se snížením rizika
z 5,6 % na 0,4 % období a všech sekundárních cílových parametrů ukázaly superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu.

Studie zahrnovala observační následné sledování po dobu 12 měsíců po ukončení léčby. Po přerušení
podávání hodnocené medikace účinek přetrval až do konce sledování, což svědčí o tom, že se
počáteční léčebný účinek dabigatran-etexilátu udržel. Nebyl pozorován žádný rebound efekt. Na konci
období následného sledování byly VTE příhody u pacientů léčených dabigatran­etexilátem 6,9 %
oproti 10,7 % ve skupině placeba
Tabulka 24: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti z DVT a/nebo PE
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně

Placebo
Počet léčených pacientů 681 Rekurence
symptomatické VTE
a úmrtí ve spojitosti
s VTE
Poměr rizika
vs. placebo
spolehlivosti0,p-hodnota pro
superioritu < 0,0001
Sekundární cílové
parametry účinnosti
Rekurence
symptomatické VTE
a úmrtí z jakékoliv
příčiny
95% interval
spolehlivosti 0,09; 1,28 3,97; 7,Symptomatická DVT 2 95% interval
spolehlivosti 0,04; 1,06 2,21; 5,Symptomatická PE 1 95% interval
spolehlivosti 0,00; 0,82 1,16; 3,Úmrtí ve spojitosti
s VTE 0 95% interval
spolehlivosti 0,00; 0,54 0,00; 0,Nevysvětlená úmrtí 0 95% interval
spolehlivosti 0,00; 0,54 0,04; 1,Úmrtí z jakékoliv
příčiny 0 95% interval
spolehlivosti 0,00; 0,54 0,04; 1,
Klinická hodnocení prevence tromboembolické nemoci u pacientů s umělou náhradou srdeční chlopně
Studie fáze II hodnotila dabigatran-etexilát a warfarin celkem u 252 pacientů po operační mechanické
náhradě srdeční chlopně v časné pooperační době operaciU dabigatran-etexilátu bylo pozorováno více tromboembolických příhod příhody a symptomatické/asymptomatické trombózy umělé chlopněu warfarinu. U pacientů v časné pooperační fázi se závažné krvácení projevilo zejména ve formě
hemoragických perikardiálních výpotků, hlavně u pacientů, u kterých bylo podávání
dabigatran-etexilátu zahájeno časně
Pediatrická populace

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo
více rizikovými faktory
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím dabigatran-etexilát u všech podskupin pediatrické populace
v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s NVFS o použití u dětí viz bod 4.2
Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů
Studie DIVERSITY byla provedena k průkazu účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu
v porovnání se standardní péčí věku. Studie byla navržena jako otevřená randomizovaná studie noninferiority s paralelními
skupinami. Zařazení pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď k dabigatran-etexilátu upraveny podle věku a tělesné hmotnostihepariny Primární cílový parametr byl složený cílový parametr počtu pacientů s úplným rozpuštěním trombu,
nepřítomností recidivující VTE a nulové mortality související s VTE. Kritéria pro vyloučení
zahrnovala aktivní meningitidu, encefalitidu a intrakraniální absces.
Celkem bylo randomizováno 267 pacientů. Z nich bylo 176 pacientů léčeno dabigatran-etexilátem a
90 pacientů dostávalo SOC Z 267 randomizovaných pacientů splňovalo 81 pacientů 38 pacientů trombu, nepřítomnost recidivující VTE a nulová mortalita související s VTEvýskytu prokázal noninferioritu dabigatran-etexilátu proti SOC. Konzistentní výsledky byly rovněž
celkově zjištěny napříč podskupinami: v podskupinách podle věku, pohlaví, regionu a přítomnosti
určitých rizikových faktorů nebyly žádné významné rozdíly v léčebném účinku. Ve 3 různých
věkových skupinách byly podíly pacientů, kteří splňovali primární cílový parametr účinnosti, ve
skupině s dabigatran-etexilátem a ve skupině se SOC 13/22 narození do < 2 let, 21/43 Klasifikovaná závažná krvácení byla hlášena u 4 pacientů a u 2 pacientů statisticky významný rozdíl. Třicet osm pacientů 22 pacientů klasifikována jako méně závažné. Složený cílový parametr klasifikovaných závažných krvácivých
příhod u 6 pacientů
Byla provedena prospektivní otevřená kohortová multicentrická studie fáze III s jedním ramenem
hodnotící bezpečnost pacientů ve věku od narození do  18 let. Do studie mohli být zařazeni pacienti, kteří potřebovali další
antikoagulační léčbu vzhledem přítomnosti klinických rizikových faktorů po dokončení počáteční
léčby pro potvrzenou VTE Pacienti ve studii dostávali dávky dabigatran-etexilátu upravené podle věku a tělesné hmotnosti
v lékové formě vhodné pro příslušný věk vymizení klinických rizikových faktorů, nebo maximálně po dobu 12 měsíců. Primární cílové
parametry studie zahrnovaly recidivu VTE, závažné i méně závažné krvácivé příhody a mortalitu
Výsledky příhod byly posuzovány nezávislou zaslepenou hodnoticí komisí.
Celkem bylo do studie zařazeno 214 pacientů; mezi nimi 162 pacientů ve věkové skupině 1  18 let věkuskupině 3 12 měsících po zahájení léčby potvrzena recidiva VTE. Potvrzené krvácivé příhody během léčebného
období byly v prvních 12 měsících hlášeny u 48 pacientů méně závažných. U 3 pacientů potvrzená při posouzení. U 3 pacientů potvrzené při posouzení. Během léčby nedošlo k žádnému úmrtí. Během léčebného období se
u 3 pacientů zhoršení PTS.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, který je účinnou
formou v plazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní dabigatran, které je
katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní biologická dostupnost
dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu byla přibližně 6,5 %. Po perorálním podání
dabigatran-etexilátu zdravým dobrovolníkům je farmakokinetický profil dabigatranu v plazmě
charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s dosažením Cmax do 0,5 až 2,0 hodin po
podání.

Absorpce
Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1-3 hodiny po chirurgickém výkonu
prokázala jeho relativně pomalou absorpci v porovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se plynulý
profil plazmatických koncentrací v čase s absencí výrazných vrcholových plazmatických koncentrací.
Vrcholových plazmatických koncentrací je v pooperačním období dosaženo za 6 hodin po podání díky
přispívajícím faktorům, jako je anestezie, gastrointestinální paréza a vliv chirurgického výkonu, a to
nezávisle na perorální formě léčivého přípravku. V další studii bylo prokázáno, že zpomalení
a opoždění absorpce se obvykle objevuje pouze v den operace. V následujících dnech je absorpce
dabigatranu rychlá s dosažením vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny po podání
léčivého přípravku.

Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení maximální
plazmatické koncentrace o 2 hodiny.

Hodnoty Cmax a AUC byly úměrné dávce.

Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o 75 % po podání jedné dávky
a o 37 % v rovnovážném stavu ve srovnání s referenční tobolkou, pokud jsou pelety přijímány bez
HPMC celistvost HPMC tobolky, aby se zabránilo nežádoucímu zvýšení biologické dostupnosti
dabigatran-etexilátu
Distribuce
U člověka byla zjištěna nízká vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny koncentraci. Distribuční objem dabigatranu 60-70 l převyšuje objem celkové tělesné vody, což svědčí
o středně významné tkáňové distribuci dabigatranu.

Biotransformace
Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jedné intravenózní dávky
radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých jedinců mužského pohlaví. Po podání intravenózní
dávky byla radioaktivita spojená s dabigatranem vylučována zejména do moči vyloučilo 6 % podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88-94 %
podané dávky za 168 hodin po jejím podání.
Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují
čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O- a 4-O-acylglukuronid, a na každý z nich připadá méně než
10 % z celkového množství dabigatranu v plazmě. Stopy dalších metabolitů byly zjistitelné jen vysoce
citlivými analytickými metodami. Dabigatran je vylučován zejména v nezměněné formě močí
rychlostí přibližně 100 ml/min, což odpovídá rychlosti glomerulární filtrace.

Eliminace
Plazmatické koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s průměrným terminálním
poločasem 11 hodin u zdravých jedinců vyššího věku. Po opakovaném podání dávek byl pozorován
terminální poločas okolo 12-14 hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při
poruše funkce ledvin, což ukazuje tabulka 25.

Zvláštní populace

Insuficience ledvin
Ve studiích fáze I je expozice 2,7krát vyšší u dospělých dobrovolníků se středně těžkou insuficiencí ledvin 30 a 50 ml/min
U nízkého počtu dospělých dobrovolníků s těžkou insuficiencí ledvin expozice parametry zjištěné u populace bez insuficience ledvin
Tabulka 25: Poločas celkového dabigatranu u zdravých jedinců a jedinců s poruchou funkce
ledvin

Rychlost glomerulární filtrace
[ml/min]
g průměr poločas
[h]
≥ 80 13,4 ≥ 50–< 80 15,3 ≥ 30–< 50 18,4 < 30 27,2
Kromě toho byla expozice dabigatranu otevřené, randomizované farmakokinetické studii u pacientů s NVFS s těžkou poruchou funkce ledvin
v dávce 75 mg dvakrát denně.
Tento režim vedl ke geometrické průměrné minimální koncentraci 155 ng/ml ihned před podáním další dávky, a geometrické průměrné maximální koncentraci 202 ng/ml 70,6 %
Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena u 7 dospělých pacientů v konečném stádiu
renálního onemocnění dialyzačního roztoku 700 ml/min po dobu čtyř hodin a při krevním průtoku buď 200 ml/min nebo
350-390 ml/min. To vedlo k odstranění 50 % až 60 % koncentrace dabigatranu. Množství látky
odstraněné dialýzou je úměrné rychlosti krevního průtoku až k hodnotě rychlosti krevního průtoku
300 ml/min. Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla s klesajícími plazmatickými koncentracemi
a FK/FD
Medián CrCL ve studii RE-LY byl 68,4 ml/min. Téměř polovina pacientů měla CrCL > 50-< 80 ml/min. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin 30 a 50 ml/minpodáním dávky a po podání dávky ledvin
Medián CrCL ve studii RE-COVER byl 100,4 ml/min. 21,7 % pacientů mělo lehkou poruchu funkce
ledvin mezi 30 a 50 ml/minv rovnovážném stavu průměrně 1,8krát, respektive 3,6krát, vyšší plazmatickou koncentraci
dabigatranu před podáním dávky v porovnání s pacienty s CrCL > 80 ml/min. Podobné hodnoty CrCL
byly nalezeny ve studii RE-COVER II.

Medián CrCL ve studii RE-MEDY, respektive RE-SONATE, byl 99,0 ml/min, respektive
99,7 ml/min. 22,9 % a 22,5 % pacientů mělo CrCL > 50-< 80 ml/min a 4,1 % a 4,8 % mělo CrCL
mezi 30 a 50 ml/min ve studii RE-MEDY a RE-SONATE.

Starší pacienti
Studie farmakokinetiky fáze I provedené specificky u jedinců ve vyšším věku prokázaly zvýšení
hodnot AUC o 40 až 60 % a zvýšení hodnot Cmax o více než 25 % ve srovnání s mladými jedinci.
Vliv věku na expozici dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY asi o 31 % vyššími minimálními
koncentracemi u jedinců ve věku 75 let a starších a asi o 22 % nižšími minimálními hladinami
u jedinců mladších než 65 let ve srovnání s jedinci ve věku mezi 65 a 75 lety
Porucha funkce jater
Nebyla zjištěna žádná změna v expozici dabigatranu u 12 dospělých jedinců se středně těžkou
insuficiencí jater
Tělesná hmotnost
Minimální koncentrace dabigatranu byly asi o 20 % nižší u dospělých pacientů s tělesnou hmotností
> 100 kg ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností 50-100 kg. Většina jedinců hmotnostní kategorie ≥ 50 kg až < 100 kg a v této skupině nebyly zjištěny zjevné rozdíly
Pohlaví
Pacientky s fibrilací síní měly v průměru o 30 % vyšší minimální koncentrace a koncentrace po podání
dávky. Není nutná žádná úprava dávky
Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty, pokud jde o farmakokinetiku a farmakodynamiku
dabigatranu.

Pediatrická populace
Perorální podávání dabigatran-etexilátu podle protokolem definovaného dávkovacího algoritmu vedlo
k expozici v rozsahu pozorovaném u dospělých s DVT/PE. Na základě sdružené analýzy
farmakokinetických údajů ve studiích DIVERSITY a 1160.108 byly pozorované geometrické průměry
minimálních expozic 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml u pediatrických pacientů s VTE ve věku
až < 2 roky, od 2 do < 12 let a od 12 do < 18 let.

Farmakokinetické interakce
Studie interakcí in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů
cytochromu P450. To bylo potvrzeno in vivo studiemi u zdravých dobrovolníků, u kterých nebyly
zjištěny žádné interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin digoxin
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly způsobeny nadměrným
farmakodynamickým účinkem dabigatranu.

Účinek na fertilitu samic byl pozorován ve formě poklesu počtu implantací a zvýšení
předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg dávkách, které byly pro matky toxické u pacientekživotaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno
zvýšení mortality plodu při dávkách, které byly toxické pro matky expoziční hladině 4násobně vyšší než hladina pozorovaná u pacientek
Ve studii juvenilní toxicity provedené na potkanech Han Wistar byla mortalita spojena s krvácivými
příhodami při podobných expozicích, při jakých bylo krvácení pozorováno u dospělých zvířat.
U dospělých i u dospívajících potkanů se předpokládá, že mortalita souvisí s nadměrnou
farmakologickou aktivitou dabigatranu spolu s uplatněním mechanických sil při podávání a při
manipulaci. Údaje ze studie juvenilní toxicity neukazují na zvýšenou citlivost na toxické působení, ani
na jakoukoli toxicitu specifickou pro dospívající zvířata.

V celoživotních studiích toxicity na potkanech a myších nebyl nalezen žádný důkaz pro onkogenní
potenciál dabigatranu až do maximálních dávek 200 mg/kg.

Dabigatran, účinná složka dabigatran-etexilát-mesilátu, přetrvává v životním prostředí.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Kyselina vinná Hypromelosa Mastek Hyprolosa Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát
Obal tobolky
Oxid titaničitý Hypromelosa
Černý potiskový inkoust
Šelak Propylenglykol Černý oxid železitý Hydroxid draselný
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Lahvička: Po prvním otevření: 60 dní

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE blistry obsahující 10, 30, 60 a 180 tvrdých tobolek v krabičce.

OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE perforované jednodávkové blistry obsahující 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1 a
180 x 1 tvrdou tobolku v krabičce.
Polypropylenová lahvička s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 60 tvrdých tobolek
v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

























PŘÍLOHA II


A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží tobolek:

Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o.
ul.Lutomierska 50,
95-200, Pabianice, Polsko

Pharmadox Healthcare Limited
KW20A Kordin Industrial Park,
Paola PLA 3000, Malta

Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200,
3526 KV Utrecht, Nizozemsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.


C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

 Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky na předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

 Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
 na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
 při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
 Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci poskytne pro každou terapeutickou indikaci edukační balíček, který
bude určen všem lékařům, u kterých se očekává preskripce a podávání přípravku Dabigatran etexilate
Accord. Účelem tohoto edukačního balíčku je zvýšit povědomí o potenciálním riziku krvácení při
léčbě přípravkem Dabigatran etexilate Accord a poskytnout návod, jak toto riziko zvládnout.

Před distribucí edukačního balíčku si musí držitel rozhodnutí o registraci nechat odsouhlasit obsah
a formu edukačního materiálu a komunikačního plánu s příslušnou národní kompetentní autoritou.
Edukační balíček musí být k dispozici pro distribuci pro všechny terapeutické indikace před uvedením
na trh v daném členském státě.

Edukační balíček pro lékaře musí obsahovat:
 Souhrn údajů o přípravku  Doporučení pro předepisujícího lékaře
 Informační karty pro pacienty

Doporučení pro předepisujícího lékaře musí obsahovat následující klíčová bezpečnostní sdělení:
 Detailní informace o populacích s potenciálně vyšším rizikem krvácení
 Informace o léčivých přípravcích, které jsou kontraindikovány nebo které je třeba užívat
s opatrností vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení a/nebo zvýšené expozici dabigatranu
 Kontraindikace u pacientů s umělými srdečními chlopněmi, kteří vyžadují antikoagulační léčbu
 Dávkovací tabulky pro různé lékové formy  Doporučení pro zhodnocení funkce ledvin
 Doporučení ke snížení dávky u rizikových populací  Postup zvládání situací při předávkování
 Používání koagulačních testů a jejich interpretace
 Všichni pacienti musí být vybaveni informační kartou a musí být poučeni o následujícím:
 Příznaky a projevy krvácení a kdy je nutno vyhledat odbornou pomoc
 Význam dodržování správného režimu léčby
 Nutnost trvale nosit informační kartu u sebe
 Nezbytnost informovat lékaře o všech léčivých přípravcích, které v současné době užívají
 Nutnost informovat lékaře o užívání přípravku Dabigatran etexilate Accord, pokud je
nezbytné provést jakýkoli chirurgický nebo invazivní výkon
 Pokyny, jak užívat přípravek Dabigatran etexilate Accord

Držitel rozhodnutí o registraci poskytne informační kartu pro pacienta v každém balení léčivého
přípravku; text této karty je uveden v příloze III.

























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA NA BLISTR PRO 75 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dabigatran etexilate Accord 75 mg tvrdé tobolky
dabigatran-etexilát


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 75 mg dabigatran-etexilátu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

10 tobolek
30 tobolek
60 tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/1665/001-

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Dabigatran etexilate Accord 75 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR PRO 75 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dabigatran etexilate Accord 75 mg tobolky
dabigatran-etexilát


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA NA JEDNODÁVKOVÝ BLISTR PRO 75 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dabigatran etexilate Accord 75 mg tvrdé tobolky
dabigatran-etexilát


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 75 mg dabigatran-etexilátu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

10 x 1 tobolka
30 x 1 tobolka
60 x 1 tobolka


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/1665/004-

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Dabigatran etexilate Accord 75 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN











MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

JEDNODÁVKOVÝ BLISTR PRO 75 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dabigatran etexilate Accord 75 mg tobolky
dabigatran-etexilát


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ






























ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA NA LAHVIČKU PRO 75 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dabigatran etexilate Accord 75 mg tvrdé tobolky
dabigatran-etexilát


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 75 mg dabigatran-etexilátu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

60 tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP
Po prvním otevření lahvičky nepoužívejte déle než 60 dní.
Datum otevření:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Dabigatran etexilate Accord 75 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN











ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

ŠTÍTEK LAHVIČKY PRO 75 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dabigatran etexilate Accord 75 mg tobolky
dabigatran-etexilát

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 75 mg dabigatran-etexilátu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

60 tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP
Po prvním otevření lahvičky nepoužívejte déle než 60 dní.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA NA BLISTR PRO 110 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dabigatran etexilate Accord 110 mg tvrdé tobolky
dabigatran-etexilát


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 110 mg dabigatran-etexilátu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

10 tobolek
30 tobolek
60 tobolek
100 tobolek
180 tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/1665/007-

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Dabigatran etexilate Accord 110 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN









MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR PRO 110 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dabigatran etexilate Accord 110 mg tobolky
dabigatran-etexilát


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA NA JEDNODÁVKOVÝ BLISTR PRO 110 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dabigatran etexilate Accord 110 mg tvrdé tobolky
dabigatran-etexilát


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 110 mg dabigatran-etexilátu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

10 x 1 tobolka
30 x 1 tobolka
60 x 1 tobolka
100 x 1 tobolka
180 x 1 tobolka

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/1665/012-
13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Dabigatran etexilate Accord 110 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN












MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

JEDNODÁVKOVÝ BLISTR PRO 110 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dabigatran etexilate Accord 110 mg tobolky
dabigatran-etexilát


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ





























ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA NA LAHVIČKU PRO 110 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dabigatran etexilate Accord 110 mg tvrdé tobolky
dabigatran-etexilát


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 110 mg dabigatran-etexilátu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

60 tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP
Po prvním otevření lahvičky nepoužívejte déle než 60 dní.
Datum otevření:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Dabigatran etexilate Accord 110 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN











ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

ŠTÍTEK LAHVIČKY PRO 110 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dabigatran etexilate Accord 110 mg tobolky
dabigatran-etexilát


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 110 mg dabigatran-etexilátu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

60 tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP
Po prvním otevření lahvičky nepoužívejte déle než 60 dní.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA NA BLISTR PRO 150 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dabigatran etexilate Accord 150 mg tvrdé tobolky
dabigatran-etexilát


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg dabigatran-etexilátu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

10 tobolek
30 tobolek
60 tobolek
180 tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/1665/017-
13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Dabigatran etexilate Accord 150 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN












MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR PRO 150 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dabigatran etexilate Accord 150 mg tobolky
dabigatran-etexilát


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA NA JEDNODÁVKOVÝ BLISTR PRO 150 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dabigatran etexilate Accord 150 mg tvrdé tobolky
dabigatran-etexilát


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg dabigatran-etexilátu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

10 x 1 tobolka
30 x 1 tobolka
60 x 1 tobolka
180 x 1 tobolka

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/1665/021-

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Dabigatran etexilate Accord 150 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN











MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

JEDNODÁVKOVÝ BLISTR PRO 150 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dabigatran etexilate Accord 150 mg tobolky
dabigatran-etexilát


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ





























ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA NA LAHVIČKU PRO 150 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dabigatran etexilate Accord 150 mg tvrdé tobolky
dabigatran-etexilát


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg dabigatran-etexilátu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

60 tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP
Po prvním otevření lahvičky nepoužívejte déle než 60 dní.
Datum otevření:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Dabigatran etexilate Accord 150 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN











ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

ŠTÍTEK LAHVIČKY PRO 150 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dabigatran etexilate Accord 150 mg tobolky
dabigatran-etexilát


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg dabigatran-etexilátu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

60 tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP
Po prvním otevření lahvičky nepoužívejte déle než 60 dní.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE


Příbalová informace: informace pro pacienta

Dabigatran etexilate Accord 75 mg tvrdé tobolky
dabigatran-etexilát


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Dabigatran etexilate Accord a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dabigatran etexilate Accord užívat
3. Jak se přípravek Dabigatran etexilate Accord užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Dabigatran etexilate Accord uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je Dabigatran etexilate Accord a k čemu se používá

Dabigatran etexilate Accord obsahuje léčivou látku dabigatran-etexilát a patří do skupiny léků
označovaných jako antikoagulancia. Účinkuje tak, že zablokuje látku, která se v těle účastní na tvorbě
krevních sraženin.

Dabigatran etexilate Accord se používá u dospělých k:

- předcházení vzniku krevních sraženin v žilách po operativních náhradách kolenního nebo
kyčelního kloubu.

Dabigatran etexilate Accord se používá u dětí k:

- léčbě krevních sraženin a k předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dabigatran etexilate Accord
užívat

Neužívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord,

- jestliže jste alergický- jestliže trpíte závažným snížením funkce ledvin
- jestliže v současnosti krvácíte
- jestliže máte onemocnění některého tělesného orgánu, které zvyšuje riziko závažného krvácení
- jestliže máte zvýšený sklon ke krvácení. Ten může být vrozený, neznámé příčiny nebo
způsobený jinými léky
- jestliže užíváte léky zabraňující srážení krve heparinse provádí výkon zvaný katetrizační ablace u fibrilace síní, který vrací Váš srdeční rytmus
k normálu
- jestliže trpíte závažným snížením funkce jater nebo jaterním onemocněním, které by případně
mohlo být příčinou úmrtí
- jestliže užíváte ústy ketokonazol nebo itrakonazol, léčivé přípravky k léčbě plísňových infekcí
- jestliže užíváte ústy cyklosporin, léčivý přípravek, který zabraňuje vzniku odmítavé reakce těla
proti transplantovanému orgánu
- jestliže užíváte dronedaron, léčivý přípravek užívaný k léčbě abnormálního srdečního rytmu
- jestliže užíváte kombinovaný přípravek obsahující glekaprevir a pibrentasvir, antivirový
přípravek používaný k léčbě hepatitidy C
- jestliže máte umělou srdeční chlopeň, která vyžaduje trvalé ředění krve.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Dabigatran etexilate Accord se poraďte se svým lékařem. Možná bude také
třeba se během léčby tímto léčivým přípravkem poradit s lékařem v případě, že pocítíte příznaky nebo
budete muset podstoupit chirurgický výkon.

Informujte svého lékaře o všech onemocněních, kterými trpíte nebo která jste prodělalzejména o těch, která jsou uvedena v následujícím seznamu:

- jestliže máte zvýšené riziko krvácení, jako například:
 jestliže se u Vás v nedávné době objevilo krvácení
 jestliže jste během minulého měsíce podstoupil jestliže jste prodělaljakékoli poranění vyžadující chirurgické ošetření jestliže trpíte zánětem jícnu nebo žaludku
 jestliže máte problémy se zpětným pronikáním žaludeční šťávy do jícnu  jestliže užíváte léky, které mohou zvýšit riziko krvácení; viz část „Další léčivé přípravky
a přípravek Dabigatran etexilate Accord“ níže
 jestliže užíváte protizánětlivé léky, jako je diklofenak, ibuprofen, piroxikam
 jestliže trpíte bakteriální endokarditidou  jestliže máte sníženou funkci ledvin nebo trpíte dehydratací a snížené množství tmavě zbarvené  jestliže je Vám více než 75 let
 jestliže jste dospělý pacient a Vaše tělesná hmotnost je 50 kg nebo méně
 pouze při použití u dětí: jestliže má dítě infekci v mozku nebo v okolních tkáních.

- jestliže jste prodělalkterý zvyšuje riziko vzniku srdeční příhody.

- jestliže máte onemocnění jater, které způsobuje změny výsledků krevních testů. Užívání tohoto
léčivého přípravku není v tomto případě doporučeno.

Zvláštní opatrnost při užívání přípravku Dabigatran etexilate Accord

- jestliže musíte podstoupit operaci:
V tomto případě budete muset přípravek Dabigatran etexilate Accord dočasně vysadit z důvodu
zvýšeného rizika krvácení během operace a krátce po ní. Je velmi důležité, abyste užívalpřípravek Dabigatran etexilate Accord před operací a po operaci přesně v době, kdy Vám to řekl
Váš lékař.

- pokud operace zahrnuje zavedení katétru nebo podání injekce do páteře nebo spinální anestezii nebo snížení bolesti je velmi důležité, abyste užívaloperaci přesně v době, kdy Vám to řekl Váš lékař.
 informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás po ukončení anestezie objeví necitlivost nebo
slabost dolních končetin nebo problémy se střevem nebo močovým měchýřem, jelikož je
nutná neodkladná péče.

- při pádu nebo zranění v průběhu léčby, zejména pokud se uhodíte do hlavy, vyhledejte okamžitě
lékaře. Možná budete muset být lékařem vyšetřenkrvácení.

- jestliže víte, že máte onemocnění zvané antifosfolipidový syndrom systému, která způsobuje zvýšené riziko tvorby krevních sraženinrozhodne, zda bude nutné léčbu změnit.

Další léčivé přípravky a přípravek Dabigatran etexilate Accord

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalužitím přípravku Dabigatran etexilate Accord, pokud užíváte některý z níže uvedených léků:

- léčivé přípravky ke snížení srážlivosti krve heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroxaban, kyselina acetylsalicylová- léčivé přípravky k léčbě plísňových infekcí aplikovány pouze na kůži
- léčivé přípravky k léčbě poruch srdečního rytmu verapamilPokud užíváte léčivé přípravky obsahující amiodaron, chinidin nebo verapamil, lékař Vám
může říci, abyste užívalonemocnění, pro které Vám je předepsán. Viz bod 3.
- léčivé přípravky, které zabraňují vzniku odmítavé reakce těla proti transplantovanému orgánu
- kombinovaný přípravek obsahující glekaprevir a pibrentasvir k léčbě hepatitidy C- protizánětlivé léčivé přípravky a léčivé přípravky proti bolesti ibuprofen, diklofenak- třezalka tečkovaná - léčivé přípravky k léčbě deprese, které se nazývají selektivní inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu
- rifampicin nebo klarithromycin - protivirové léčivé přípravky k léčbě AIDS - určité léčivé přípravky k léčbě epilepsie
Těhotenství a kojení

Vliv přípravku Dabigatran etexilate Accord na těhotenství a nenarozené dítě není znám. V těhotenství
nemáte tento léčivý přípravek užívat, pokud Vám lékař nesdělí, že je to bezpečné. Ženy v plodném
věku se během léčby přípravkem Dabigatran etexilate Accord mají vyhnout otěhotnění.

Během léčby přípravkem Dabigatran etexilate Accord nemáte kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Dabigatran etexilate Accord nemá žádné známé účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.

Dabigatran etexilate Accord obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Dabigatran etexilate Accord užívá

Tvrdé tobolky přípravku Dabigatran etexilate Accord lze použít u dospělých a u dětí starších než 8 let,
které jsou schopné spolknout tobolky vcelku. K léčbě dětí mladších než 8 let jsou k dispozici jiné
lékové formy vhodné pro tuto věkovou kategorii.

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem.

Užívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord tak, jak Vám doporučil lékař, při následujících
onemocněních:

Předcházení vzniku krevních sraženin po operativních náhradách kolenního nebo kyčelního kloubu

Doporučená dávka je 220 mg jednou denně
Jestliže máte sníženou funkci ledvin na méně než polovinu nebo pokud je Vám 75 let nebo více,
doporučená dávka je 150 mg jednou denně
Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující amiodaron, chinidin nebo verapamil, doporučená dávka
je 150 mg jednou denně
Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující verapamil a máte sníženou funkci ledvin na méně než
polovinu, je třeba dávku přípravku Dabigatran etexilate Accord snížit na 75 mg, protože u Vás může
být zvýšené riziko krvácení.

U obou typů operace nesmí být léčba zahájena, jestliže dochází ke krvácení v místě operace. Jestliže
léčbu nelze zahájit dříve než následující den po operaci, dávkování je třeba zahájit 2 tobolkami jednou
denně.

Po operaci s náhradou kolenního kloubu

Léčbu přípravkem Dabigatran etexilate Accord máte zahájit během 1-4 hodin po skončení operace
užitím jedné tobolky. Poté je třeba pokračovat 2 tobolkami jednou denně po celkovou dobu 10 dní.

Po operaci s náhradou kyčelního kloubu

Léčbu přípravkem Dabigatran etexilate Accord máte zahájit během 1-4 hodin po skončení operace
užitím jedné tobolky. Poté je třeba pokračovat 2 tobolkami jednou denně po celkovou dobu 28-35 dní.

Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin u dětí

Přípravek Dabigatran etexilate Accord se má užívat dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna dávka
večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší 12 hodinám.

Doporučená dávka závisí na tělesné hmotnosti a věku. Správnou dávku Vám doporučí lékař.
V průběhu léčby Vám lékař může dávku upravit. Užívejte dále všechny ostatní léky, pokud Vám lékař
neřekne, že některé máte přestat užívat.

V tabulce č. 1 jsou uvedeny jednotlivé a celkové denní dávky přípravku Dabigatran etexilate Accord
v miligramech Tabulka č. 1: Tabulka dávkování pro Dabigatran etexilate Accord tobolky

Kombinace tělesné hmotnosti/věku Jednotlivá dávka
v mg
Celková denní
dávka v mg Tělesná hmotnost v kg Věk v rocích
11 až méně než 13 kg 8 až méně než 9 let 75 13 až méně než 16 kg 8 až méně než 11 let 110 16 až méně než 21 kg 8 až méně než 14 let 110 21 až méně než 26 kg 8 až méně než 16 let 150 26 až méně než 31 kg 8 až méně než 18 let 150 31 až méně než 41 kg 8 až méně než 18 let 185 41 až méně než 51 kg 8 až méně než 18 let 220 51 až méně než 61 kg 8 až méně než 18 let 260 61 až méně než 71 kg 8 až méně než 18 let 300 71 až méně než 81 kg 8 až méně než 18 let 300 81 kg nebo více 10 až méně než 18 let 300 Jednotlivé dávky vyžadující kombinaci více než jedné tobolky:
300 mg: dvě 150mg tobolky nebo
čtyři 75mg tobolky
260 mg: jedna 110mg plus jedna 150mg tobolka nebo
jedna 110mg plus dvě 75mg tobolky
220 mg: jako dvě 110mg tobolky
185 mg: jako jedna 75mg plus jedna 110mg tobolka
150 mg: jako jedna 150mg tobolka nebo
dvě 75mg tobolky

Jak se přípravek Dabigatran etexilate Accord užívá

Přípravek Dabigatran etexilate Accord může být užíván s jídlem nebo bez jídla. Tobolku je třeba
spolknout celou a zapít sklenicí vody, aby se zajistil přesun tobolky do žaludku. Tobolku nelámejte,
nekousejte ani nevysypávejte obsah tobolky, protože se tím může zvýšit riziko krvácení.

Změna antikoagulační léčby

Neměňte svou antikoagulační léčbu bez příslušných pokynů lékaře.

Jestliže jste užil
Příliš velká dávka tohoto léčivého přípravku zvyšuje riziko krvácení. Kontaktujte ihned svého lékaře,
pokud jste užil
Jestliže jste zapomněl
Předcházení vzniku krevních sraženin po operativních náhradách kolenního nebo kyčelního kloubu
Pokračujte v užívání zbývajících denních dávek přípravku Dabigatran etexilate Accord další den ve
stejnou denní dobu.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin u dětí
Zapomenutou dávku lze užít ještě do 6 hodin před následující řádnou dávkou.
Zapomenutou dávku je nutno zcela vynechat, pokud zbývající čas do další řádné dávky je kratší než
hodin.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestal
Užívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord přesně tak, jak Vám byl předepsán. Neukončujte
užívání tohoto léčivého přípravku bez předchozí porady se svým lékařem, protože by mohlo být vyšší
riziko vzniku krevní sraženiny, pokud léčbu ukončíte předčasně. Pokud se u Vás objeví po užití
přípravku Dabigatran etexilate Accord poruchy trávení, kontaktujte svého lékaře.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Dabigatran etexilate Accord ovlivňuje srážení krve, a proto většina nežádoucích účinků souvisí
s příznaky, jako jsou podlitiny nebo krvácení. Může se vyskytnout závažné nebo významné krvácení,
které představuje nejzávažnější nežádoucí účinek, a bez ohledu na místo, kde k němu došlo, může toto
krvácení vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí. V některých případech
tato krvácení nemusí být zjevná.

Jestliže zaznamenáte jakékoli krvácení, které samo nepřestane, nebo pokud zaznamenáte známky
rozsáhlého krvácení otokVaši léčbu.

Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví závažná alergická reakce projevující se
dýchacími obtížemi nebo závratí.

Možné nežádoucí účinky uvedené níže jsou seskupeny podle toho, s jakou pravděpodobností nastávají.

Předcházení vzniku krevních sraženin po operativních náhradách kolenního nebo kyčelního kloubu

Časté - Pokles množství hemoglobinu v krvi - Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce

Méně časté - Krvácení může nastat z nosu, do žaludku nebo do střeva, z penisu/pochvy nebo z močových cest
kůži, do kloubu, při poranění nebo po něm nebo po operaci
- Vznik krevního výronu nebo modřiny po operaci
- Přítomnost krve ve stolici zjištěná laboratorním testem
- Pokles počtu červených krvinek v krvi
- Pokles podílu krvinek
- Alergická reakce
- Zvracení
- Častá řídká nebo tekutá stolice
- Nevolnost
- Sekrece z rány - Zvýšení hladiny jaterních enzymů
- Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve

Vzácné - Krvácení
- Krvácení může nastat do mozku, z chirurgického řezu, z místa vstupu injekce nebo katétru do
žíly
- Krví zbarvený výtok v místě vstupu katétru do žíly
- Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu
- Pokles počtu krevních destiček v krvi
- Pokles počtu červených krvinek po operaci
- Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí
- Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku
- Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými
alergickou reakcí
- Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže
- Svědění
- Žaludeční vřed nebo vřed střeva - Zánět jícnu a žaludku
- Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu - Bolest břicha nebo žaludku
- Poruchy trávení
- Potíže při polykání
- Vylučování tekutiny z rány
- Vylučování tekutiny z pooperační rány

Není známo - Potíže s dechem nebo sípání
- Pokles počtu bílých krvinek nepřítomnost/nedostatek
- Vypadávání vlasů

Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin u dětí

Časté - Pokles počtu červených krvinek v krvi
- Pokles počtu krevních destiček v krvi
- Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými
alergickou reakcí
- Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže
- Vznik krevního výronu
- Krvácení z nosu
- Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu - Zvracení
- Nevolnost
- Častá řídká nebo tekutá stolice
- Poruchy trávení
- Vypadávání vlasů
- Zvýšení hladiny jaterních enzymů

Méně časté - Pokles počtu bílých krvinek - Krvácení může nastat do žaludku nebo do střeva, z mozku, z konečníku, z penisu/pochvy nebo
z močových cest - Pokles množství hemoglobinu v krvi - Pokles podílu krvinek
- Svědění
- Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu
- Bolest břicha nebo žaludku
- Zánět jícnu a žaludku
- Alergická reakce
- Potíže při polykání
- Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve

Není známo - Nedostatek bílých krvinek - Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí
- Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku
- Potíže s dechem nebo sípání
- Krvácení
- Krvácení může nastat do kloubu nebo při poranění, z chirurgického řezu, z místa vstupu injekce
nebo katétru do žíly
- Krvácení může nastat z hemoroidů
- Žaludeční vřed nebo vřed střeva - Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Dabigatran etexilate Accord uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, blistru a lahvičce za
„EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Po prvním otevření se může lahvička používat po dobu až 60 dní.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit
s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co Dabigatran etexilate Accord obsahuje

- Léčivou látkou je dabigatran. Jedna tvrdá tobolka obsahuje 75 mg dabigatran-etexilátu formě dabigatran-etexilát-mesilátu
- Pomocnými látkami jsou kyselina vinná bod 2
- Obal tobolky obsahuje oxid titaničitý
- Černý potiskový inkoust obsahuje šelak
Jak Dabigatran etexilate Accord vypadá a co obsahuje toto balení

Dabigatran etexilate Accord 75 mg jsou tvrdé tobolky o velikosti tobolky „2“ 18 x 6 mms černým potiskem „75“, které obsahují směs bílých až světle žlutých pelet a světle žlutého granulátu.

Přípravek Dabigatran etexilate Accord 75 mg tvrdé tobolky je dodáván v baleních obsahujících
OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE blistry obsahující 10, 30 a 60 tobolek v krabičce.

Přípravek Dabigatran etexilate Accord 75 mg tvrdé tobolky je dodáván v baleních obsahujících
OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE perforované jednodávkové blistry obsahující 10 x 1, 30 x 1 nebo
60 x 1 tobolku v krabičce.

Přípravek Dabigatran etexilate Accord 75 mg tvrdé tobolky je dodáván v baleních obsahujících
polypropylenovou lahvičku s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 60 tobolek v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelona,
Španělsko

Výrobce

Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o.
ul.Lutomierska 50,
95-200, Pabianice, Polsko

Pharmadox Healthcare Limited
KW20A Kordin Industrial Park,
Paola PLA 3000, Malta

Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200,
3526 KV Utrecht, Nizozemsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.



Příbalová informace: informace pro pacienta

Dabigatran etexilate Accord 110 mg tvrdé tobolky
dabigatran-etexilát


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Dabigatran etexilate Accord a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dabigatran etexilate Accord užívat
3. Jak se přípravek Dabigatran etexilate Accord užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Dabigatran etexilate Accord uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je Dabigatran etexilate Accord a k čemu se používá

Dabigatran etexilate Accord obsahuje léčivou látku dabigatran-etexilát a patří do skupiny léků
označovaných jako antikoagulancia. Účinkuje tak, že zablokuje látku, která se v těle účastní na tvorbě
krevních sraženin.

Dabigatran etexilate Accord se používá u dospělých k:

- předcházení vzniku krevních sraženin v žilách po operativních náhradách kolenního nebo
kyčelního kloubu.

- předcházení krevním sraženinám v mozku pokud máte nepravidelný srdeční tep označovaný jako nevalvulární fibrilace síní a nejméně
jeden další rizikový faktor.

- léčbě krevních sraženin v žilách nohou a plic a k předcházení opakovanému vzniku krevních
sraženin v žilách nohou a plic.

Dabigatran etexilate Accord se používá u dětí k:

- léčbě krevních sraženin a k předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dabigatran etexilate Accord
užívat

Neužívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord,

- jestliže jste alergický- jestliže trpíte závažným snížením funkce ledvin
- jestliže v současnosti krvácíte
- jestliže máte onemocnění některého tělesného orgánu, které zvyšuje riziko závažného krvácení
- jestliže máte zvýšený sklon ke krvácení. Ten může být vrozený, neznámé příčiny nebo
způsobený jinými léky
- jestliže užíváte léky zabraňující srážení krve heparinse provádí výkon zvaný katetrizační ablace u fibrilace síní, který vrací Váš srdeční rytmus
k normálu
- jestliže trpíte závažným snížením funkce jater nebo jaterním onemocněním, které by případně
mohlo být příčinou úmrtí
- jestliže užíváte ústy ketokonazol nebo itrakonazol, léčivé přípravky k léčbě plísňových infekcí
- jestliže užíváte ústy cyklosporin, léčivý přípravek, který zabraňuje vzniku odmítavé reakce těla
proti transplantovanému orgánu
- jestliže užíváte dronedaron, léčivý přípravek užívaný k léčbě abnormálního srdečního rytmu
- jestliže užíváte kombinovaný přípravek obsahující glekaprevir a pibrentasvir, antivirový
přípravek používaný k léčbě hepatitidy C
- jestliže máte umělou srdeční chlopeň, která vyžaduje trvalé ředění krve.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Dabigatran etexilate Accord se poraďte se svým lékařem. Možná bude také
třeba se během léčby tímto léčivým přípravkem poradit s lékařem v případě, že pocítíte příznaky nebo
budete muset podstoupit chirurgický výkon.

Informujte svého lékaře o všech onemocněních, kterými trpíte nebo která jste prodělalzejména o těch, která jsou uvedena v následujícím seznamu:

- jestliže máte zvýšené riziko krvácení, jako například:
 jestliže se u Vás v nedávné době objevilo krvácení
 jestliže jste během minulého měsíce podstoupil jestliže jste prodělaljakékoli poranění vyžadující chirurgické ošetření jestliže trpíte zánětem jícnu nebo žaludku
 jestliže máte problémy se zpětným pronikáním žaludeční šťávy do jícnu  jestliže užíváte léky, které mohou zvýšit riziko krvácení; viz část „Další léčivé přípravky
a přípravek Dabigatran etexilate Accord“ níže
 jestliže užíváte protizánětlivé léky, jako je diklofenak, ibuprofen, piroxikam
 jestliže trpíte bakteriální endokarditidou  jestliže máte sníženou funkci ledvin nebo trpíte dehydratací a snížené množství tmavě zbarvené  jestliže je Vám více než 75 let
 jestliže jste dospělý pacient a Vaše tělesná hmotnost je 50 kg nebo méně
 pouze při použití u dětí: jestliže má dítě infekci v mozku nebo v okolních tkáních.

- jestliže jste prodělalkterý zvyšuje riziko vzniku srdeční příhody.

- jestliže máte onemocnění jater, které způsobuje změny výsledků krevních testů. Užívání tohoto
léčivého přípravku není v tomto případě doporučeno.

Zvláštní opatrnost při užívání přípravku Dabigatran etexilate Accord

- jestliže musíte podstoupit operaci:
V tomto případě budete muset přípravek Dabigatran etexilate Accord dočasně vysadit z důvodu
zvýšeného rizika krvácení během operace a krátce po ní. Je velmi důležité, abyste užívalpřípravek Dabigatran etexilate Accord před operací a po operaci přesně v době, kdy Vám to řekl
Váš lékař.

- pokud operace zahrnuje zavedení katétru nebo podání injekce do páteře nebo spinální anestezii nebo snížení bolesti je velmi důležité, abyste užívaloperaci přesně v době, kdy Vám to řekl Váš lékař.
 informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás po ukončení anestezie objeví necitlivost nebo
slabost dolních končetin nebo problémy se střevem nebo močovým měchýřem, jelikož je
nutná neodkladná péče.

- při pádu nebo zranění v průběhu léčby, zejména pokud se uhodíte do hlavy, vyhledejte okamžitě
lékaře. Možná budete muset být lékařem vyšetřenkrvácení.

- jestliže víte, že máte onemocnění zvané antifosfolipidový syndrom systému, která způsobuje zvýšené riziko tvorby krevních sraženinrozhodne, zda bude nutné léčbu změnit.

Další léčivé přípravky a přípravek Dabigatran etexilate Accord

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalužitím přípravku Dabigatran etexilate Accord, pokud užíváte některý z níže uvedených léků:

- léčivé přípravky ke snížení srážlivosti krve heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroxaban, kyselina acetylsalicylová- léčivé přípravky k léčbě plísňových infekcí aplikovány pouze na kůži
- léčivé přípravky k léčbě poruch srdečního rytmu verapamilPokud užíváte léčivé přípravky obsahující amiodaron, chinidin nebo verapamil, lékař Vám
může říci, abyste užívalonemocnění, pro které Vám je předepsán. Viz bod 3.
- léčivé přípravky, které zabraňují vzniku odmítavé reakce těla proti transplantovanému orgánu
- kombinovaný přípravek obsahující glekaprevir a pibrentasvir k léčbě hepatitidy C- protizánětlivé léčivé přípravky a léčivé přípravky proti bolesti ibuprofen, diklofenak- třezalka tečkovaná - léčivé přípravky k léčbě deprese, které se nazývají selektivní inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu
- rifampicin nebo klarithromycin - protivirové léčivé přípravky k léčbě AIDS - určité léčivé přípravky k léčbě epilepsie
Těhotenství a kojení

Vliv přípravku Dabigatran etexilate Accord na těhotenství a nenarozené dítě není znám. V těhotenství
nemáte tento léčivý přípravek užívat, pokud Vám lékař nesdělí, že je to bezpečné. Ženy v plodném
věku se během léčby přípravkem Dabigatran etexilate Accord mají vyhnout otěhotnění.

Během léčby přípravkem Dabigatran etexilate Accord nemáte kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Dabigatran etexilate Accord nemá žádné známé účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.

Dabigatran etexilate Accord obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Dabigatran etexilate Accord užívá

Tvrdé tobolky přípravku Dabigatran etexilate Accord lze použít u dospělých a u dětí starších než 8 let,
které jsou schopné spolknout tobolky vcelku. K léčbě dětí mladších než 8 let jsou k dispozici jiné
lékové formy vhodné pro tuto věkovou kategorii.

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem.

Užívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord tak, jak Vám doporučil lékař, při následujících
onemocněních:

Předcházení vzniku krevních sraženin po operativních náhradách kolenního nebo kyčelního kloubu

Doporučená dávka je 220 mg jednou denně
Jestliže máte sníženou funkci ledvin na méně než polovinu nebo pokud je Vám 75 let nebo více,
doporučená dávka je 150 mg jednou denně
Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující amiodaron, chinidin nebo verapamil, doporučená dávka
je 150 mg jednou denně
Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující verapamil a máte sníženou funkci ledvin na méně než
polovinu, je třeba dávku přípravku Dabigatran etexilate Accord snížit na 75 mg, protože u Vás může
být zvýšené riziko krvácení.

U obou typů operace nesmí být léčba zahájena, jestliže dochází ke krvácení v místě operace. Jestliže
léčbu nelze zahájit dříve než následující den po operaci, dávkování je třeba zahájit 2 tobolkami jednou
denně.

Po operaci s náhradou kolenního kloubu

Léčbu přípravkem Dabigatran etexilate Accord máte zahájit během 1-4 hodin po skončení operace
užitím jedné tobolky. Poté je třeba pokračovat 2 tobolkami jednou denně po celkovou dobu 10 dní.

Po operaci s náhradou kyčelního kloubu

Léčbu přípravkem Dabigatran etexilate Accord máte zahájit během 1-4 hodin po skončení operace
užitím jedné tobolky. Poté je třeba pokračovat 2 tobolkami jednou denně po celkovou dobu 28-35 dní.

Předcházení ucpání cévy v mozku nebo jiné cévy v těle krevní sraženinou vzniklou při abnormálním
srdečním rytmu a léčba krevních sraženin v žilách nohou a plic včetně předcházení opakovanému
vzniku krevních sraženin v žilách nohou a plic

Doporučená dávka je 300 mg užívaná ve formě jedné tobolky o síle 150 mg dvakrát denně.

Jestliže je Vám 80 let nebo více, je doporučená dávka 220 mg užívaná ve formě jedné tobolky o síle
110 mg dvakrát denně.

Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující verapamil, je třeba dávku přípravku Dabigatran etexilate
Accord snížit na 220 mg užívaných dvakrát denně ve formě jedné tobolky o síle 110 mg, protože
u Vás může být zvýšené riziko krvácení.

Jestliže je u Vás případné vyšší riziko krvácení, může se Váš lékař rozhodnout předepsat Vám dávku
220 mg užívanou ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně.

Tento léčivý přípravek můžete dále užívat, pokud má být Váš srdeční rytmus vrácen k normálu
výkonem zvaným kardioverze. Užívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord podle pokynů svého
lékaře.

Pokud Vám byl do cévy výkonem zvaným perkutánní koronární intervence se zavedením stentu
zaveden zdravotnický prostředek přípravkem Dabigatran etexilate Accord, až si Váš lékař ověří, že bylo dosaženo normální kontroly
srážení krve. Užívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord podle pokynů svého lékaře.

Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin u dětí

Přípravek Dabigatran etexilate Accord se má užívat dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna
dávka večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší
12 hodinám.

Doporučená dávka závisí na tělesné hmotnosti a věku. Správnou dávku Vám doporučí lékař.
V průběhu léčby Vám lékař může dávku upravit. Užívejte dále všechny ostatní léky, pokud Vám lékař
neřekne, že některé máte přestat užívat.

V tabulce č. 1 jsou uvedeny jednotlivé a celkové dávky přípravku Dabigatran etexilate Accord
v miligramech
Tabulka č. 1: Tabulka dávkování pro Dabigatran etexilate Accord tobolky

Kombinace tělesné hmotnosti/věku Jednotlivá dávka
v mg
Celková denní
dávka v mg Tělesná hmotnost v kg Věk v rocích
11 až méně než 13 kg 8 až méně než 9 let 75 13 až méně než 16 kg 8 až méně než 11 let 110 16 až méně než 21 kg 8 až méně než 14 let 110 21 až méně než 26 kg 8 až méně než 16 let 150 26 až méně než 31 kg 8 až méně než 18 let 150 31 až méně než 41 kg 8 až méně než 18 let 185 41 až méně než 51 kg 8 až méně než 18 let 220 51 až méně než 61 kg 8 až méně než 18 let 260 61 až méně než 71 kg 8 až méně než 18 let 300 71 až méně než 81 kg 8 až méně než 18 let 300 81 kg nebo více 10 až méně než 18 let 300 Jednotlivé dávky vyžadující kombinaci více než jedné tobolky:
300 mg: dvě 150mg tobolky nebo
čtyři 75mg tobolky
260 mg: jedna 110mg plus jedna 150mg tobolka nebo
jedna 110mg plus dvě 75mg tobolky
220 mg: jako dvě 110mg tobolky
185 mg: jako jedna 75mg plus jedna 110mg tobolka
150 mg: jako jedna 150mg tobolka nebo
dvě 75mg tobolky

Jak se přípravek Dabigatran etexilate Accord užívá

Přípravek Dabigatran etexilate Accord může být užíván s jídlem nebo bez jídla. Tobolku je třeba
spolknout celou a zapít sklenicí vody, aby se zajistil přesun tobolky do žaludku. Tobolku nelámejte,
nekousejte ani nevysypávejte obsah tobolky, protože se tím může zvýšit riziko krvácení.

Změna antikoagulační léčby

Neměňte svou antikoagulační léčbu bez příslušných pokynů lékaře.

Jestliže jste užil
Příliš velká dávka tohoto léčivého přípravku zvyšuje riziko krvácení. Kontaktujte ihned svého lékaře,
pokud jste užil
Jestliže jste zapomněl
Předcházení vzniku krevních sraženin po operativních náhradách kolenního nebo kyčelního kloubu
Pokračujte v užívání zbývajících denních dávek přípravku Dabigatran etexilate Accord další den ve
stejnou denní dobu.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Použití u dospělých: Předcházení ucpání cévy v mozku nebo jiné cévy v těle krevní sraženinou
vzniklou při abnormálním srdečním rytmu a léčba krevních sraženin v žilách nohou a plic včetně
předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin v žilách nohou a plic
Použití u dětí: Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin
Zapomenutou dávku lze užít ještě do 6 hodin před následující řádnou dávkou.
Zapomenutou dávku je nutno zcela vynechat, pokud zbývající čas do další řádné dávky je kratší než
hodin.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestal
Užívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord přesně tak, jak Vám byl předepsán. Neukončujte
užívání tohoto léčivého přípravku bez předchozí porady se svým lékařem, protože by mohlo být vyšší
riziko vzniku krevní sraženiny, pokud léčbu ukončíte předčasně. Pokud se u Vás objeví po užití
přípravku Dabigatran etexilate Accord poruchy trávení, kontaktujte svého lékaře.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Dabigatran etexilate Accord ovlivňuje srážení krve, a proto většina nežádoucích účinků souvisí
s příznaky, jako jsou podlitiny nebo krvácení. Může se vyskytnout závažné nebo významné krvácení,
které představuje nejzávažnější nežádoucí účinek, a bez ohledu na místo, kde k němu došlo, může toto
krvácení vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí. V některých případech
tato krvácení nemusí být zjevná.

Jestliže zaznamenáte jakékoli krvácení, které samo nepřestane, nebo pokud zaznamenáte známky
rozsáhlého krvácení otokVaši léčbu.

Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví závažná alergická reakce projevující se
dýchacími obtížemi nebo závratí.

Možné nežádoucí účinky uvedené níže jsou seskupeny podle toho, s jakou pravděpodobností nastávají.

Předcházení vzniku krevních sraženin po operativních náhradách kolenního nebo kyčelního kloubu

Časté - Pokles množství hemoglobinu v krvi - Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce

Méně časté - Krvácení může nastat z nosu, do žaludku nebo do střeva, z penisu/pochvy nebo z močových cest
kůži, do kloubu, při poranění nebo po něm nebo po operaci
- Vznik krevního výronu nebo modřiny po operaci
- Přítomnost krve ve stolici zjištěná laboratorním testem
- Pokles počtu červených krvinek v krvi
- Pokles podílu krvinek
- Alergická reakce
- Zvracení
- Častá řídká nebo tekutá stolice
- Nevolnost
- Sekrece z rány - Zvýšení hladiny jaterních enzymů
- Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve

Vzácné - Krvácení
- Krvácení může nastat do mozku, z chirurgického řezu, z místa vstupu injekce nebo katétru do
žíly
- Krví zbarvený výtok v místě vstupu katétru do žíly
- Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu
- Pokles počtu krevních destiček v krvi
- Pokles počtu červených krvinek po operaci
- Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí
- Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku
- Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými
alergickou reakcí
- Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže
- Svědění
- Žaludeční vřed nebo vřed střeva - Zánět jícnu a žaludku
- Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu - Bolest břicha nebo žaludku
- Poruchy trávení
- Potíže při polykání
- Vylučování tekutiny z rány
- Vylučování tekutiny z pooperační rány

Není známo - Potíže s dechem nebo sípání
- Pokles počtu bílých krvinek nepřítomnost/nedostatek
- Vypadávání vlasů

Předcházení ucpání cévy v mozku nebo jiné cévy v těle krevní sraženinou vzniklou při abnormálním
srdečním rytmu

Časté - Krvácení může nastat z nosu, do žaludku nebo do střeva, z penisu/pochvy nebo z močových cest
- Pokles počtu červených krvinek v krvi
- Bolest břicha nebo žaludku
- Poruchy trávení
- Častá řídká nebo tekutá stolice
- Nevolnost

Méně časté - Krvácení
- Krvácení může nastat z hemoroidů, z konečníku nebo do mozku
- Vznik krevního výronu
- Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu
- Pokles počtu krevních destiček v krvi
- Pokles množství hemoglobinu v krvi - Alergická reakce
- Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže
- Svědění
- Žaludeční vřed nebo vřed střeva - Zánět jícnu a žaludku
- Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu - Zvracení
- Potíže při polykání
- Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce

Vzácné - Krvácení může nastat do kloubu, z chirurgického řezu, při poranění, z místa vstupu injekce nebo
katétru do žíly
- Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí
- Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku
- Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými
alergickou reakcí
- Pokles podílu krvinek
- Zvýšení hladiny jaterních enzymů
- Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve

Není známo - Potíže s dechem nebo sípání
- Pokles počtu bílých krvinek nepřítomnost/nedostatek
- Vypadávání vlasů

V klinickém hodnocení byl výskyt srdečních infarktů u přípravku Dabigatran etexilate Accord početně
vyšší než u warfarinu. Celkový výskyt byl nízký.

Léčba krevních sraženin v žilách nohou a plic včetně předcházení opakovanému vzniku krevních
sraženin v žilách nohou a/nebo plic

Časté - Krvácení může nastat z nosu, do žaludku nebo do střeva, z konečníku, z penisu/pochvy nebo
z močových cest - Poruchy trávení

Méně časté - Krvácení
- Krvácení může nastat do kloubu nebo po poranění
- Krvácení může nastat z hemoroidů
- Pokles počtu červených krvinek v krvi
- Vznik krevního výronu
- Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu
- Alergická reakce
- Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže
- Svědění
- Žaludeční vřed nebo vřed střeva - Zánět jícnu a žaludku
- Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu - Nevolnost
- Zvracení
- Bolest břicha nebo žaludku
- Častá řídká nebo tekutá stolice
- Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce
- Zvýšení hladiny jaterních enzymů

Vzácné - Krvácení může nastat z chirurgického řezu, z místa vstupu injekce nebo katétru do žíly nebo
může jít o krvácení do mozku
- Pokles počtu krevních destiček v krvi
- Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí
- Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku
- Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými
alergickou reakcí
- Potíže při polykání

Není známo - Potíže s dechem nebo sípání
- Pokles množství hemoglobinu v krvi - Pokles podílu krvinek
- Pokles počtu bílých krvinek nepřítomnost/nedostatek
- Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve
- Vypadávání vlasů

V programu klinického hodnocení byl výskyt srdečních infarktů u přípravku Dabigatran etexilate
Accord vyšší než u warfarinu. Celkový výskyt byl nízký. U pacientů léčených dabigatranem nebyl
pozorován žádný rozdíl ve výskytu srdečních infarktů ve srovnání s pacienty léčenými placebem.

Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin u dětí

Časté - Pokles počtu červených krvinek v krvi
- Pokles počtu krevních destiček v krvi
- Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými
alergickou reakcí
- Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže
- Vznik krevního výronu
- Krvácení z nosu
- Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu - Zvracení
- Nevolnost
- Častá řídká nebo tekutá stolice
- Poruchy trávení
- Vypadávání vlasů
- Zvýšení hladiny jaterních enzymů

Méně časté - Pokles počtu bílých krvinek - Krvácení může nastat do žaludku nebo do střeva, z mozku, z konečníku, z penisu/pochvy nebo
z močových cest - Pokles množství hemoglobinu v krvi - Pokles podílu krvinek
- Svědění
- Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu
- Bolest břicha nebo žaludku
- Zánět jícnu a žaludku
- Alergická reakce
- Potíže při polykání
- Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve

Není známo - Nedostatek bílých krvinek - Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí
- Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku
- Potíže s dechem nebo sípání
- Krvácení
- Krvácení může nastat do kloubu nebo při poranění, z chirurgického řezu, z místa vstupu injekce
nebo katétru do žíly
- Krvácení může nastat z hemoroidů
- Žaludeční vřed nebo vřed střeva - Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Dabigatran etexilate Accord uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, blistru a lahvičce za
„EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Po prvním otevření se může lahvička používat po dobu až 60 dní.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit
s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co Dabigatran etexilate Accord obsahuje

- Léčivou látkou je dabigatran. Jedna tvrdá tobolka obsahuje 110 mg dabigatran-etexilátu formě dabigatran-etexilát-mesilátu
- Pomocnými látkami jsou kyselina vinná bod 2
- Obal tobolky obsahuje oxid titaničitý
- Černý potiskový inkoust obsahuje šelak
Jak Dabigatran etexilate Accord vypadá a co obsahuje toto balení

Dabigatran etexilate Accord 110 mg jsou tvrdé tobolky o velikosti tobolky „1“ 19 x 7 mms černým potiskem „110“, které obsahují směs bílých až světle žlutých pelet a světle žlutého granulátu.

Přípravek Dabigatran etexilate Accord 110 mg tvrdé tobolky je dodáván v baleních obsahujících
OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE perforované blistry obsahující 10, 30, 60, 100 a 180 tobolek
v krabičce.

Přípravek Dabigatran etexilate Accord 110 mg tvrdé tobolky je dodáván v baleních obsahujících
OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE perforované jednodávkové blistry obsahující 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1,
100 x 1 nebo 180 x 1 tobolku v krabičce.

Přípravek Dabigatran etexilate Accord 110 mg tvrdé tobolky je dodáván v baleních obsahujících
polypropylenovou lahvičku s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 60 tobolek v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelona,
Španělsko

Výrobce

Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o.
ul.Lutomierska 50,
95-200, Pabianice, Polsko

Pharmadox Healthcare Limited
KW20A Kordin Industrial Park,
Paola PLA 3000, Malta

Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200,
3526 KV Utrecht, Nizozemsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

Příbalová informace: informace pro pacienta

Dabigatran etexilate Accord 150 mg tvrdé tobolky
dabigatran-etexilát


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Dabigatran etexilate Accord a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dabigatran etexilate Accord užívat
3. Jak se přípravek Dabigatran etexilate Accord užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Dabigatran etexilate Accord uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je Dabigatran etexilate Accord a k čemu se používá


Dabigatran etexilate Accord obsahuje léčivou látku dabigatran-etexilát a patří do skupiny léků
označovaných jako antikoagulancia. Účinkuje tak, že zablokuje látku, která se v těle účastní na tvorbě
krevních sraženin.

Dabigatran etexilate Accord se používá u dospělých k:

- předcházení krevním sraženinám v mozku pokud máte nepravidelný srdeční tep označovaný jako nevalvulární fibrilace síní a nejméně
jeden další rizikový faktor.

- léčbě krevních sraženin v žilách nohou a plic a k předcházení opakovanému vzniku krevních
sraženin v žilách nohou a plic.

Dabigatran etexilate Accord se používá u dětí k:

- léčbě krevních sraženin a k předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dabigatran etexilate Accord
užívat

Neužívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord,

- jestliže jste alergický- jestliže trpíte závažným snížením funkce ledvin
- jestliže v současnosti krvácíte
- jestliže máte onemocnění některého tělesného orgánu, které zvyšuje riziko závažného krvácení
- jestliže máte zvýšený sklon ke krvácení. Ten může být vrozený, neznámé příčiny nebo
způsobený jinými léky
- jestliže užíváte léky zabraňující srážení krve heparinse provádí výkon zvaný katetrizační ablace u fibrilace síní, který vrací Váš srdeční rytmus
k normálu
- jestliže trpíte závažným snížením funkce jater nebo jaterním onemocněním, které by případně
mohlo být příčinou úmrtí
- jestliže užíváte ústy ketokonazol nebo itrakonazol, léčivé přípravky k léčbě plísňových infekcí
- jestliže užíváte ústy cyklosporin, léčivý přípravek, který zabraňuje vzniku odmítavé reakce těla
proti transplantovanému orgánu
- jestliže užíváte dronedaron, léčivý přípravek užívaný k léčbě abnormálního srdečního rytmu
- jestliže užíváte kombinovaný přípravek obsahující glekaprevir a pibrentasvir, antivirový
přípravek používaný k léčbě hepatitidy C
- jestliže máte umělou srdeční chlopeň, která vyžaduje trvalé ředění krve.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Dabigatran etexilate Accord se poraďte se svým lékařem. Možná bude také
třeba se během léčby tímto léčivým přípravkem poradit s lékařem v případě, že pocítíte příznaky nebo
budete muset podstoupit chirurgický výkon.

Informujte svého lékaře o všech onemocněních, kterými trpíte nebo která jste prodělalzejména o těch, která jsou uvedena v následujícím seznamu:

- jestliže máte zvýšené riziko krvácení, jako například:
 jestliže se u Vás v nedávné době objevilo krvácení
 jestliže jste během minulého měsíce podstoupil jestliže jste prodělaljakékoli poranění vyžadující chirurgické ošetření jestliže trpíte zánětem jícnu nebo žaludku
 jestliže máte problémy se zpětným pronikáním žaludeční šťávy do jícnu  jestliže užíváte léky, které mohou zvýšit riziko krvácení; viz část „Další léčivé přípravky
a přípravek Dabigatran etexilate Accord“ níže
 jestliže užíváte protizánětlivé léky, jako je diklofenak, ibuprofen, piroxikam
 jestliže trpíte bakteriální endokarditidou  jestliže máte sníženou funkci ledvin nebo trpíte dehydratací a snížené množství tmavě zbarvené  jestliže je Vám více než 75 let
 jestliže jste dospělý pacient a Vaše tělesná hmotnost je 50 kg nebo méně
 pouze při použití u dětí: jestliže má dítě infekci v mozku nebo v okolních tkáních.

- jestliže jste prodělalkterý zvyšuje riziko vzniku srdeční příhody.

- jestliže máte onemocnění jater, které způsobuje změny výsledků krevních testů. Užívání tohoto
léčivého přípravku není v tomto případě doporučeno.

Zvláštní opatrnost při užívání přípravku Dabigatran etexilate Accord

- jestliže musíte podstoupit operaci:
V tomto případě budete muset přípravek Dabigatran etexilate Accord dočasně vysadit z důvodu
zvýšeného rizika krvácení během operace a krátce po ní. Je velmi důležité, abyste užívalpřípravek Dabigatran etexilate Accord před operací a po operaci přesně v době, kdy Vám to řekl
Váš lékař.

- pokud operace zahrnuje zavedení katétru nebo podání injekce do páteře nebo spinální anestezii nebo snížení bolesti je velmi důležité, abyste užívaloperaci přesně v době, kdy Vám to řekl Váš lékař.
 informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás po ukončení anestezie objeví necitlivost nebo
slabost dolních končetin nebo problémy se střevem nebo močovým měchýřem, jelikož je
nutná neodkladná péče.

- při pádu nebo zranění v průběhu léčby, zejména pokud se uhodíte do hlavy, vyhledejte okamžitě
lékaře. Možná budete muset být lékařem vyšetřenkrvácení.

- jestliže víte, že máte onemocnění zvané antifosfolipidový syndrom systému, která způsobuje zvýšené riziko tvorby krevních sraženinrozhodne, zda bude nutné léčbu změnit.

Další léčivé přípravky a přípravek Dabigatran etexilate Accord

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalužitím přípravku Dabigatran etexilate Accord, pokud užíváte některý z níže uvedených léků:

- léčivé přípravky ke snížení srážlivosti krve heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroxaban, kyselina acetylsalicylová- léčivé přípravky k léčbě plísňových infekcí aplikovány pouze na kůži
- léčivé přípravky k léčbě poruch srdečního rytmu verapamilPokud užíváte léčivé přípravky obsahující verapamil, lékař Vám může říci, abyste užívalsníženou dávku přípravku Dabigatran etexilate Accord podle typu onemocnění, pro které Vám
je předepsán. Viz bod 3.
- léčivé přípravky, které zabraňují vzniku odmítavé reakce těla proti transplantovanému orgánu
- kombinovaný přípravek obsahující glekaprevir a pibrentasvir k léčbě hepatitidy C- protizánětlivé léčivé přípravky a léčivé přípravky proti bolesti ibuprofen, diklofenak- třezalka tečkovaná - léčivé přípravky k léčbě deprese, které se nazývají selektivní inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu
- rifampicin nebo klarithromycin - protivirové léčivé přípravky k léčbě AIDS - určité léčivé přípravky k léčbě epilepsie
Těhotenství a kojení

Vliv přípravku Dabigatran etexilate Accord na těhotenství a nenarozené dítě není znám. V těhotenství
nemáte tento léčivý přípravek užívat, pokud Vám lékař nesdělí, že je to bezpečné. Ženy v plodném
věku se během léčby přípravkem Dabigatran etexilate Accord mají vyhnout otěhotnění.

Během léčby přípravkem Dabigatran etexilate Accord nemáte kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Dabigatran etexilate Accord nemá žádné známé účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.

Dabigatran etexilate Accord obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Dabigatran etexilate Accord užívá

Tvrdé tobolky přípravku Dabigatran etexilate Accord lze použít u dospělých a u dětí starších než 8 let,
které jsou schopné spolknout tobolky vcelku. K léčbě dětí mladších než 8 let jsou k dispozici jiné
lékové formy vhodné pro tuto věkovou kategorii.

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem.

Užívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord tak, jak Vám doporučil lékař, při následujících
onemocněních:

Předcházení ucpání cévy v mozku nebo jiné cévy v těle krevní sraženinou vzniklou při abnormálním
srdečním rytmu a léčba krevních sraženin v žilách nohou a plic včetně předcházení opakovanému
vzniku krevních sraženin v žilách nohou a plic

Doporučená dávka je 300 mg užívaná ve formě jedné tobolky o síle 150 mg dvakrát denně.

Jestliže je Vám 80 let nebo více, je doporučená dávka 220 mg užívaná ve formě jedné tobolky o síle
110 mg dvakrát denně.

Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující verapamil, je třeba dávku přípravku Dabigatran etexilate
Accord snížit na 220 mg užívaných dvakrát denně ve formě jedné tobolky o síle 110 mg, protože
u Vás může být zvýšené riziko krvácení.

Jestliže je u Vás případné vyšší riziko krvácení, může se Váš lékař rozhodnout předepsat Vám dávku
220 mg užívanou ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně.

Tento léčivý přípravek můžete dále užívat, pokud má být Váš srdeční rytmus vrácen k normálu
výkonem zvaným kardioverze nebo výkonem zvaným katetrizační ablace u fibrilace síní. Užívejte
přípravek Dabigatran etexilate Accord podle pokynů svého lékaře.

Pokud Vám byl do cévy výkonem zvaným perkutánní koronární intervence se zavedením stentu
zaveden zdravotnický prostředek přípravkem Dabigatran etexilate Accord, až si Váš lékař ověří, že bylo dosaženo normální kontroly
srážení krve. Užívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord podle pokynů svého lékaře.

Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin u dětí

Přípravek Dabigatran etexilate Accord se má užívat dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna
dávka večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší
12 hodinám.

Doporučená dávka závisí na tělesné hmotnosti a věku. Správnou dávku Vám doporučí lékař.
V průběhu léčby Vám lékař může dávku upravit. Užívejte dále všechny ostatní léky, pokud Vám lékař
neřekne, že některé máte přestat užívat.

V tabulce č. 1 jsou uvedeny jednotlivé dávky přípravku Dabigatran etexilate Accord v miligramech

Tabulka č. 1: Tabulka dávkování pro Dabigatran etexilate Accord tobolky

Kombinace tělesné hmotnosti/věku Jednotlivá dávka
v mg
Celková denní
dávka v mg Tělesná hmotnost v kg Věk v rocích
11 až méně než 13 kg 8 až méně než 9 let 75 13 až méně než 16 kg 8 až méně než 11 let 110 16 až méně než 21 kg 8 až méně než 14 let 110 21 až méně než 26 kg 8 až méně než 16 let 150 26 až méně než 31 kg 8 až méně než 18 let 150 31 až méně než 41 kg 8 až méně než 18 let 185 41 až méně než 51 kg 8 až méně než 18 let 220 51 až méně než 61 kg 8 až méně než 18 let 260 61 až méně než 71 kg 8 až méně než 18 let 300 71 až méně než 81 kg 8 až méně než 18 let 300 81 kg nebo více 10 až méně než 18 let 300 Jednotlivé dávky vyžadující kombinaci více než jedné tobolky:
300 mg: dvě 150mg tobolky nebo
čtyři 75mg tobolky
260 mg: jedna 110mg plus jedna 150mg tobolka nebo
jedna 110mg plus dvě 75mg tobolky
220 mg: jako dvě 110mg tobolky
185 mg: jako jedna 75mg plus jedna 110mg tobolka
150 mg: jako jedna 150mg tobolka nebo
dvě 75mg tobolky

Jak se přípravek Dabigatran etexilate Accord užívá

Přípravek Dabigatran etexilate Accord může být užíván s jídlem nebo bez jídla. Tobolku je třeba
spolknout celou a zapít sklenicí vody, aby se zajistil přesun tobolky do žaludku. Tobolku nelámejte,
nekousejte ani nevysypávejte obsah tobolky, protože se tím může zvýšit riziko krvácení.

Změna antikoagulační léčby

Neměňte svou antikoagulační léčbu bez příslušných pokynů lékaře.

Jestliže jste užil
Příliš velká dávka tohoto léčivého přípravku zvyšuje riziko krvácení. Kontaktujte ihned svého lékaře,
pokud jste užil
Jestliže jste zapomněl
Zapomenutou dávku lze užít ještě do 6 hodin před následující řádnou dávkou.
Zapomenutou dávku je nutno zcela vynechat, pokud zbývající čas do další řádné dávky je kratší než
hodin.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestal
Užívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord přesně tak, jak Vám byl předepsán. Neukončujte
užívání tohoto léčivého přípravku bez předchozí porady se svým lékařem, protože by mohlo být vyšší
riziko vzniku krevní sraženiny, pokud léčbu ukončíte předčasně. Pokud se u Vás objeví po užití
přípravku Dabigatran etexilate Accord poruchy trávení, kontaktujte svého lékaře.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Dabigatran etexilate Accord ovlivňuje srážení krve, a proto většina nežádoucích účinků souvisí
s příznaky, jako jsou podlitiny nebo krvácení. Může se vyskytnout závažné nebo významné krvácení,
které představuje nejzávažnější nežádoucí účinek, a bez ohledu na místo, kde k němu došlo, může toto
krvácení vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí. V některých případech
tato krvácení nemusí být zjevná.

Jestliže zaznamenáte jakékoli krvácení, které samo nepřestane, nebo pokud zaznamenáte známky
rozsáhlého krvácení otokVaši léčbu.

Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví závažná alergická reakce projevující se
dýchacími obtížemi nebo závratí.

Možné nežádoucí účinky uvedené níže jsou seskupeny podle toho, s jakou pravděpodobností nastávají.

Předcházení ucpání cévy v mozku nebo jiné cévy v těle krevní sraženinou vzniklou při abnormálním
srdečním rytmu

Časté - Krvácení může nastat z nosu, do žaludku nebo do střeva, z penisu/pochvy nebo z močových cest
- Pokles počtu červených krvinek v krvi
- Bolest břicha nebo žaludku
- Poruchy trávení
- Častá řídká nebo tekutá stolice
- Nevolnost

Méně časté - Krvácení
- Krvácení může nastat z hemoroidů, z konečníku nebo do mozku
- Vznik krevního výronu
- Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu
- Pokles počtu krevních destiček v krvi
- Pokles množství hemoglobinu v krvi - Alergická reakce
- Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže
- Svědění
- Žaludeční vřed nebo vřed střeva - Zánět jícnu a žaludku
- Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu - Zvracení
- Potíže při polykání
- Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce

Vzácné - Krvácení může nastat do kloubu, z chirurgického řezu, při poranění, z místa vstupu injekce nebo
katétru do žíly
- Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí
- Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku
- Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými
alergickou reakcí
- Pokles podílu krvinek
- Zvýšení hladiny jaterních enzymů
- Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve

Není známo - Potíže s dechem nebo sípání
- Pokles počtu bílých krvinek nepřítomnost/nedostatek
- Vypadávání vlasů

V klinickém hodnocení byl výskyt srdečních infarktů u přípravku Dabigatran etexilate Accord početně
vyšší než u warfarinu. Celkový výskyt byl nízký.

Léčba krevních sraženin v žilách nohou a plic včetně předcházení opakovanému vzniku krevních
sraženin v žilách nohou a/nebo plic

Časté - Krvácení může nastat z nosu, do žaludku nebo do střeva, z konečníku, z penisu/pochvy nebo
z močových cest - Poruchy trávení

Méně časté - Krvácení
- Krvácení může nastat do kloubu nebo po poranění
- Krvácení může nastat z hemoroidů
- Pokles počtu červených krvinek v krvi
- Vznik krevního výronu
- Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu
- Alergická reakce
- Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže
- Svědění
- Žaludeční vřed nebo vřed střeva - Zánět jícnu a žaludku
- Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu - Nevolnost
- Zvracení
- Bolest břicha nebo žaludku
- Častá řídká nebo tekutá stolice
- Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce
- Zvýšení hladiny jaterních enzymů

Vzácné - Krvácení může nastat z chirurgického řezu, z místa vstupu injekce nebo katétru do žíly nebo
může jít o krvácení do mozku
- Pokles počtu krevních destiček v krvi
- Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí
- Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku
- Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými
alergickou reakcí
- Potíže při polykání

Není známo - Potíže s dechem nebo sípání
- Pokles množství hemoglobinu v krvi - Pokles podílu krvinek
- Pokles počtu bílých krvinek nepřítomnost/nedostatek
- Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve
- Vypadávání vlasů

V programu klinického hodnocení byl výskyt srdečních infarktů u přípravku Dabigatran etexilate
Accord vyšší než u warfarinu. Celkový výskyt byl nízký. U pacientů léčených dabigatranem nebyl
pozorován žádný rozdíl ve výskytu srdečních infarktů ve srovnání s pacienty léčenými placebem.

Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin u dětí

Časté - Pokles počtu červených krvinek v krvi
- Pokles počtu krevních destiček v krvi
- Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými
alergickou reakcí
- Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže
- Vznik krevního výronu
- Krvácení z nosu
- Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu - Zvracení
- Nevolnost
- Častá řídká nebo tekutá stolice
- Poruchy trávení
- Vypadávání vlasů
- Zvýšení hladiny jaterních enzymů

Méně časté - Pokles počtu bílých krvinek - Krvácení může nastat do žaludku nebo do střeva, z mozku, z konečníku, z penisu/pochvy nebo
z močových cest - Pokles množství hemoglobinu v krvi - Pokles podílu krvinek
- Svědění
- Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu
- Bolest břicha nebo žaludku
- Zánět jícnu a žaludku
- Alergická reakce
- Potíže při polykání
- Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve

Není známo - Nedostatek bílých krvinek - Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí
- Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku
- Potíže s dechem nebo sípání
- Krvácení
- Krvácení může nastat do kloubu nebo při poranění, z chirurgického řezu, z místa vstupu injekce
nebo katétru do žíly
- Krvácení může nastat z hemoroidů
- Žaludeční vřed nebo vřed střeva - Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Dabigatran etexilate Accord uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, blistru a lahvičce za
„EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Po prvním otevření se může lahvička používat po dobu až 60 dní.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit
s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co Dabigatran etexilate Accord obsahuje

- Léčivou látkou je dabigatran. Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg dabigatran-etexilátu formě dabigatran-etexilát-mesilátu
- Pomocnými látkami jsou kyselina vinná bod 2
- Obal tobolky obsahuje oxid titaničitý
- Černý potiskový inkoust obsahuje šelak
Jak Dabigatran etexilate Accord vypadá a co obsahuje toto balení

Dabigatran etexilate Accord 150 mg jsou tvrdé tobolky o velikosti tobolky „0“ s bílým neprůhledným víčkem s černým potiskem „MD“ a bílým neprůhledným tělem s černým
potiskem „150“, které obsahují směs bílých až světle žlutých pelet a světle žlutého granulátu.

Přípravek Dabigatran etexilate Accord 150 mg tvrdé tobolky je dodáván v baleních obsahujících
OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE blistry obsahující 10, 30, 60 a 180 tobolek v krabičce.

Přípravek Dabigatran etexilate Accord 150 mg tvrdé tobolky je dodáván v baleních obsahujících
OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE perforované jednodávkové blistry obsahující 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1 a
180 x 1 tobolku v krabičce.

Přípravek Dabigatran etexilate Accord 150 mg tvrdé tobolky je dodáván v baleních obsahujících
polypropylenovou lahvičku s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 60 tobolek v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelona,
Španělsko

Výrobce

Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o.
ul.Lutomierska 50,
95-200, Pabianice, Polsko

Pharmadox Healthcare Limited
KW20A Kordin Industrial Park,
Paola PLA 3000, Malta

Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200,
3526 KV Utrecht, Nizozemsko


Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

INFORMAČNÍ KARTA PRO PACIENTA

Dabigatran etexilate Accord
dabigatran-etexilát

 Tuto kartu má mít pacient/pečovatel stále u sebe
 Ujistěte se, že užíváte nejnovější verzi karty
Vážená pacientko, vážený paciente/pečovateli o pediatrického pacienta,

lékař u Vás/Vašeho dítěte zahájil léčbu přípravkem Dabigatran etexilate Accord. Pro bezpečné užívání
přípravku Dabigatran etexilate Accord se, prosím, důkladně seznamte s důležitými informacemi
uvedenými v příbalové informaci.
Vzhledem k tomu, že tato karta obsahuje důležité informace o Vaší léčbě / léčbě Vašeho dítěte, máte
mít Vy / Vaše dítě tuto kartu stále u sebe, abyste mohlužíváte přípravek Dabigatran etexilate Accord.


Informace pro pacienta / pečovatele o pediatrické pacienty o přípravku Dabigatran etexilate
Accord

O Vaší léčbě / léčbě Vašeho dítěte
• Přípravek Dabigatran etexilate Accord ředí krev. Používá se k léčbě krevních sraženin nebo
k předcházení vzniku nebezpečných krevních sraženin.
• Při užívání přípravku Dabigatran etexilate Accord musíte Vy / Vaše dítě dodržovat pokyny
svého lékaře / lékaře Vašeho dítěte. Nikdy nevynechávejte dávku a nepřerušujte užívání
přípravku Dabigatran etexilate Accord bez porady se svým lékařem / lékařem Vašeho dítěte.
• Informujte svého lékaře / lékaře Vašeho dítěte o všech léčivých přípravcích, které v současné
době Vy / Vaše dítě užíváte.
• Pokud je nutno provést chirurgický nebo invazivní výkon, informujte svého lékaře / lékaře
Vašeho dítěte předtím o tom, že užíváte / užívá přípravek Dabigatran etexilate Accord.
• Přípravek Dabigatran etexilate Accord tobolky může být užíván s jídlem nebo bez jídla.
Tobolka se má spolknout celá a zapít sklenicí vody. Tobolka se nesmí lámat, kousat ani se
nesmí z tobolky vysypávat obsah.

Kdy je nutné vyhledat lékařskou pomoc
• Užívání přípravku Dabigatran etexilate Accord může zvyšovat riziko krvácení. Okamžitě si
promluvte se svým lékařem/lékařem Vašeho dítěte, pokud se u Vás / Vašeho dítěte objeví
známky či příznaky krvácení, jako jsou: otok, nepříjemné pocity, neobvyklá bolest nebo bolest
hlavy, závrať, bledost, slabost, neobvyklé modřiny, krvácení z nosu, krvácení z dásní,
neobvykle dlouhodobé krvácení z řezných ran, neobvyklý výtok krve při menstruaci či
krvácení z pochvy, krev v moči, která může být růžová nebo hnědá, červená/černá stolice,
vykašlávání krve, zvracení krve nebo materiálu podobného mleté kávě.
• V případě pádu nebo zranění, zejména pokud jde o úder do hlavy, ihned vyhledejte lékaře.
• Nepřerušujte užívání přípravku Dabigatran etexilate Accord bez porady se svým lékařem /
lékařem Vašeho dítěte, zaznamenáte-li Vy / Vaše dítě pálení žáhy, nevolnost, zvracení,
nepříjemné pocity v žaludku, nadýmání nebo bolest v horní části břicha.

Informace pro odbornou veřejnost o přípravku Dabigatran etexilate Accord

• Dabigatran etexilate Accord je perorální antikoagulační lék • Je možné, že bude třeba ukončit podávání přípravku Dabigatran etexilate Accord v předstihu
před chirurgickými nebo jinými invazivními výkony.
• V případě závažného krvácení je nutno užívání přípravku Dabigatran etexilate Accord
okamžitě ukončit.
• Pro dospělé pacienty pro reverzi antikoagulačního účinku je k dispozici specifický reverzní
přípravek ke zvrácení antikoagulačního účinku přípravku Dabigatran etexilate Accord naleznete
v souhrnu údajů o přípravcích Dabigatran etexilate Accord a idarucizumab.
• Přípravek Dabigatran etexilate Accord je vylučován hlavně ledvinami, je tedy třeba udržovat
odpovídající diurézu. Přípravek Dabigatran etexilate Accord je možno odstraňovat dialýzou.




Prosím, vyplňte tuto část nebo požádejte svého lékaře / lékaře Vašeho dítěte, aby ji vyplnil.

Informace o pacientovi

________________________________
Jméno a příjmení pacienta



_________________________________
Datum narození


_________________________________
Indikace pro antikoagulační léčbu


_________________________________
Dávka přípravku Dabigatran etexilate Accord