Cyrdanax Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ke snížení toxicity protinádorové léčby
ATC kód: V03AF
Mechanismus účinku
Přesný mechanismus, kterým dexrazoxan účinkuje kardioprotektivně, nebyl plně objasněn, avšak
na základě dostupných důkazů se předpokládá následující mechanismus účinku. Kardiotoxicita
závislá na dávce, která je pozorovaná během podávání antracyklinu, je způsobena železo-
dependentními volnými kyslíkovými radikály indukovanými antracyklinem, které nepříznivě
působí na relativně nechráněný srdeční sval. Dexrazoxan, analog EDTA (kyseliny edetové), je
hydrolyzován v buňkách srdce na metabolit s otevřeným kruhem ICRF-198. Jak dexrazoxan
(ICRF-187), tak i ICRF-198 jsou schopny chelatace kovových iontů. Obecně se předpokládá, že
kardioprotekci působí vychytáváním kovových iontů, tím zabraňují tvorbě Fe3+-antracyklinového
komplexu z redukovaných kruhů a tvorbě reaktivních radikálů.

Klinická účinnost a bezpečnost
Údaje z dosud provedených klinických studií naznačují, že kardioprotektivní účinek dexrazoxanu
narůstá se zvyšující se kumulativní dávkou antracyklinu.

Dexrazoxan nechrání proti nekardiologickým toxicitám vyvolaným antracykliny.

Většina kontrolovaných klinických studií byla provedena u pacientů s pokročilou rakovinou prsu
a používala dávkovací poměr dexrazoxan:doxorubicin 20:1 nebo 10:1. Ve dvou klinických
studiích používajících vyšší dávkový poměr (jedna u rakoviny prsu a jedna u malobuněčného
karcinomu plic) byla hlášena vyšší úmrtnost ve skupinách léčených dexrazoxanem společně s
chemoterapií ve srovnání se skupinami léčenými samostatnou chemoterapií nebo placebem.
Poměr dávek byl následně v obou studiích snížen na 10:1 a u pacientů léčených nižším poměrem
dávek nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v přežívání. Několik studií používajících vyšší
poměr dávek po celou dobu však neuvádí žádný rozdíl v přežívání.



Pediatrická populace
K dispozici jsou pouze omezené údaje o účinnosti u dětí. Vychází hlavně z klinických studií COG
(Children's Oncology Group) publikovaných v BL Asselin et al: J. Clin. Oncol. 2016 a CL
Schwartz et al Pediatr. Blood Cancer 2016.

Studie P9404 (BL Asselin et al: J. Clin. Oncol. 2016) analyzovala kardioprotektivní účinnost a
bezpečnost dexrazoxanu v kombinaci s chemoterapií sestávající z kumulativní dávky
doxorubicinu 360 mg/m2 v léčbě dětí a dospívajících s nově diagnostikovanou T-buněčnou akutní
lymfoblastickou leukémií (T-ALL) nebo lymfoblastickým ne-hodgkinským lymfomem (L-NHL).
V období od června 1996 do září 2001 byli pacienti randomizováni do skupiny léčené
doxorubicinem s dexrazoxanem (n=273) nebo bez něj (n=264) (poměr dexrazoxan : doxorubicin
10:1). Dexrazoxan byl podáván v bolusové infuzi krátce před jednotlivými dávkami doxorubicinu.
Účinky na srdce byly hodnoceny echokardiografickým měřením funkce a struktury levé komory.

Výchozí charakteristiky celé populace klinického hodnocení byly následující: mediánový věk v
době stanovení diagnózy 9,2 let, muži (75,8 %), bílá rasa (66 %), T-ALL (67 %). Použitá léčba
byla modifikována z protokolu klinického hodnocení DFCI ALL-87-01 s vysokou dávkou
methotrexátu nebo bez ní a všichni pacienti podstoupili kraniální ozáření.

U žádného z pacientů nebylo během léčby ani následného sledování nahlášeno srdeční selhání. Z
pacientů, u kterých během léčby došlo ke kardiotoxicitě stupně 3 nebo 4, měli 2 arytmie (n=1 ve
skupině dexrazoxanu) a ve 3 případech došlo ke snížení frakčního zkrácení LK (všichni byli ve
skupině bez léčby dexrazoxanem). Všech 5 pacientů dostalo vysokou dávku methotrexátu a v
době rozvoje kardiotoxicity měli závažnou infekci. Všichni pacienti se vyléčili a absolvovali
chemoterapii, včetně doxorubicinu. Hladiny cTnT v úvodu i během léčby jsou k dispozici pro pacientů. Pravděpodobnost zvýšeného cTnT byla nižší ve skupině léčené dexrazoxanem (poměr
pravděpodobnosti 0,23; 95 % CI, 0,05 až 1,11; p=0,067).

Ve výchozí úrovni byla střední z-skóre frakčního zkrácení LK a poměru tloušťky k rozměru LK v
léčebných skupinách podobná. Střední z-skóre pro tloušťku stěny LK ve výchozí úrovni ve
skupině léčené dexrazoxanem bylo významně nižší než ve skupině bez léčby dexrazoxanem.
Tloušťka stěny LK byla horší po léčbě v léčebné skupině bez dexrazoxanu než ve skupině léčené
dexrazoxanem. Po léčbě doxorubicinem byla střední z-skóre nižší než věkové normy pro všechny
děti, mezi skupinami se však významně nelišila; střední skóre bylo vždy blíže normě u skupiny
léčené dexrazoxanem. Střední z-skóre pro frakční zkrácení levé komory, tloušťku stěny LK a
poměr tloušťky a rozměru LK ve třech letech ve skupině dětí léčených dexrazoxanem se
významně nelišila od skóre zdravých dětí, zatímco ve skupině neléčené dexrazoxanem zůstala
všechna tato z-skóre významně snížena ve srovnání se zdravými dětmi. Z-skóre pro střední
frakční zkrácení levé komory, tloušťku stěny a poměr tloušťky k rozměru měřené 3 roky po
stanovení diagnózy byla horší ve skupině dostávající samostatný doxorubicin (n=55 na skupinu; p
≤ 0,01 pro všechna srovnání).

5leté přežívání bez příhod (se standardní chybou) se mezi skupinami významně nelišilo: 76,7 %
(2,7 %) pro skupinu dexrazoxanu vs. 76,0 % (2,7 %) pro skupinu se samostatným docorubicinem
(p = 0,9) (viz také body 4.2, 4.3, 4.4 a 4.8). Četnost závažných nežádoucích příhod stupně 3 nebo
charakteru hematologické toxicity, infekce, příhod postihujících centrální nervový systém a
úmrtí v důsledku toxicity byla v obou skupinách podobná.



V nerandomizovaném klinickém hodnocení (P9754, CL Schwartz et al Pediatr. Blood Cancer
2016) u pacientů s nemetastatickým osteosarkomem (mediánový věk 13 let, rozmezí 3 až 30 let),
kde všichni pacienti dostávající doxorubicin (450 až 600 mg/m2) také dostávali dexrazoxan
(poměr dexrazoxan:doxorubicin 10:1) (242 pacientů exponovaných alespoň 450 mg/mdoxorubicinu a 101 exponovaných dávce 600 mg/m2), se u 5 pacientů vyskytla dysfunkce levé
komory stupně 1 nebo 2, příhoda byla přechodná u 4 z těchto pacientů. U 2 z těchto pacientů byl
doxorubicin následně vysazen. Nedošlo k žádné kardiomyopatii stupně 3, 4 nebo 5 (komorová
dysfunkce). U jednoho dalšího pacienta se objevila elevace sérového cTnT stupně 3 u dávky
doxorubicinu 600 mg/m2 bez dokumentované dysfunkce myokardu. Hodnoty frakčního zkrácení
levé komory 104 hodnotitelných pacientů byly konvertovány na z-skóre (FSZ) s cílem vyhodnotit
změnu srdeční funkce od zařazení. Bylo zjištěno, že se FSZ s postupem času statisticky významně
snižovala. Změna dosahovala úrovně -0,017 ± 0,0009 standardizované jednotky (z-skóre 1) za
týden (odhadovaná roční změna 0,9 jednotky FSZ). Přiřazení na standardní terapii (450 mg/mdoxorubicinu) nebo její zesílení (600 mg/m2 doxorubicinu) nebyly spojeny se změnou FSZ. Stran
klinické kardiotoxicty, měření biomarkerů a analýz FSZ, riziko akutní kardiomyopatie bylo u
kumulativní dávky 450 mg/m2 až 600 mg/m2 doxorubicinu nízké (viz také body 4.2, 4.3, 4.4 a
4.8).