Cyclophosphamide accord Pro děti, pediatrická populace

Cyklofosfamid byl podáván dětem. Bezpečnostní profil cyklofosfamidu u pediatrických pacientů je
podobný bezpečnostnímu profilu u dospělé populace.

Úprava dávky v důsledku myelosuprese
Během léčby cyklofosfamidem je třeba pravidelně kontrolovat počet leukocytů a trombocytů. Pokud se
objeví známky myelosuprese, doporučuje se v případě potřeby dávku upravit.
Viz níže uvedená tabulka. Močový sediment má být také pravidelně kontrolován na přítomnost
erytrocytů.

Počet leukocytů (l) Počet trombocytů (l) Dávkování
>4000 >100 000 100 % plánované dávky
2500 - 4000 50 000 - 100 000 50 % plánované dávky
<2500 <50 000 Vynechat, dokud se hodnoty
neznormalizují, nebo
rozhodnou individuálně

Při kombinované léčbě může být nutné zvážit další snížení dávky.

Způsob podání

Cyklofosfamid je inertní, dokud není aktivován enzymy v játrech. Stejně jako u všech cytotoxických
látek se však doporučuje, aby rekonstituci prováděl vyškolený personál, a to na určeném místě.

Opatření při zacházení s přípravkem nebo před jeho podáním
Osoby manipulující s přípravkem musí mít ochranné rukavice. Je třeba dbát na to, aby se materiál
nestříkl do očí. S materiálem nemají manipulovat těhotné nebo kojící ženy.

Intravenózní podání

Výběr rozpouštědla pro rekonstituci přípravku Cyclophosphamide Accord závisí na cestě podání.

Infuze:
Intravenózní podání se má provádět nejlépe jako infuze.
Má-li být roztok použit pro i.v. infuzi, přípravek Cyclophosphamide Accord se rekonstituuje přidáním
sterilní vody pro injekci nebo 0,9% sterilním roztokem chloridu sodného.

Rekonstituovaný přípravek Cyclophosphamide Accord má být před infuzí dále naředěn v 5% roztoku
dextrózy nebo 0,9% roztoku chloridu sodného.

Přímá injekce:
Má-li být roztok použit jako přímá injekce, přípravek Cyclophosphamide Accord se rekonstituuje
přidáním sterilního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Upozorňujeme, že pro
bolusovou injekci je vhodný pouze přípravek Cyclophosphamide Accord rekonstituovaný sterilním
roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

Přípravek Cyclophosphamide Accord rekonstituovaný ve vodě je hypotonický a nesmí být
aplikován přímo.
Podrobný návod k rekonstituci a ředění naleznete v bodě 6.6.

Ke snížení pravděpodobnosti výskytu nežádoucích účinků, které se jeví jako závislé na rychlosti
podávání (např. otok obličeje, bolest hlavy, nazální kongesce, pálení ve vlasové části), je třeba
cyklofosfamid podávat velmi pomalou injekcí nebo infuzí. Délka infuze (od 30 minut do 2 hodin) má
odpovídat objemu a typu infuzní tekutiny.

Před intravenózním podáním musí být látka zcela rozpuštěna.

Léčivé přípravky pro intravenózní podání musí být před podáním vizuálně zkontrolovány na přítomnost
pevných částic a změnu barvy, pokud to roztok a obal dovolují.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Cyclophosphamide Accord se nesmí předepisovat pacientům v následujících případech:

• hypersenzitivita na cyklofosfamid, jeho metabolity nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1;
• akutní infekce;
• aplazie kostní dřeně nebo útlum kostní dřeně před léčbou;
• infekce močových cest;
• akutní uroteliální toxicita po cytotoxické chemoterapii nebo radiační terapii;
• obstrukce odtoku moči.
• kojení (viz bod 4.6)

Přípravek Cyclophosphamide Accord se nesmí používat k léčbě nemaligního onemocnění, s výjimkou
imunosuprese v život ohrožujících situacích.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

VAROVÁNÍ

Anafylaktické reakce, interakce s jinými alkylačními látkami. V souvislosti s cyklofosfamidem byly
hlášeny anafylaktické reakce včetně fatálních. Byla hlášena možná interakce s jinými alkylačními
látkami.

Myelosuprese, imunosuprese, infekce
Léčba cyklofosfamidem může způsobit myelosupresi (anémii, leukopenii, neutropenii a
trombocytopenii) a významné potlačení imunitní odpovědi, které může vést k těžkým, někdy fatálním
infekcím, sepsi a septickému šoku. Infekce hlášené při použití cyklofosfamidu zahrnují pneumonie a
také různé bakteriální, mykotické, virové, protozoální a parazitární infekce.

Může dojít k reaktivaci latentních infekcí. Reaktivace byla zaznamenána u různých bakteriálních,
mykotických, virových, protozoálních a parazitárních infekcí.

Infekce, které se objeví během léčby cyklofosfamidem, včetně neutropenické horečky, musí být
adekvátně léčeny. V určitých případech neutropenie může být na základě rozhodnutí ošetřujícího lékaře
indikována antimikrobiální profylaxe. V případě neutropenické horečky musí být předepsána antibiotika
a/nebo antimykotika. Při zvažování užitečnosti souběžného podávání cyklofosfamidu u pacientů s
těžkou funkční poruchou kostní dřeně a u pacientů s těžkou imunosupresí je třeba dbát zvýšené
opatrnosti.

Během léčby je u všech pacientů nutné pečlivé hematologické sledování. Před každým podáním a
pravidelně během léčby musí být kontrolovány hematologické parametry. Častější sledování může být
nutné, pokud počet leukocytů klesne pod 3 000 buněk/mikrolitr (buněk/mm³). Doporučuje se úprava
dávky z důvodu myelosuprese (viz bod 4.2).

Pokud to není nezbytné, cyklofosfamid se nemá podávat pacientům s počtem leukocytů pod 2 buněk/mikrolitr (buněk/mm3) a/nebo počtem trombocyů pod 50 000 buněk/mikrolitr (buněk/mm3).

Pokles v počtu periferních krvinek a trombocytů a doba obnovy se může zvyšovat se zvyšující se dávkou
cyklofosfamidu.

Nejnižších hodnot počtu leukocytů a trombocytů se obvykle dosahuje po 1 až 2 týdnech léčby. Kostní
dřeň se zotaví relativně rychle a počet krvinek v periferní krvi se obvykle vrátí k normálu přibližně po
20 dnech.

U pacientů, u kterých se rozvine závažná infekce, nemusí být léčba cyklofosfamidem doporučena, nebo
má být přerušena, nebo má být snížena dávka.

Těžkou myelosupresi je nutno očekávat zejména u pacientů, kteří byli již dříve léčeni a/nebo jsou v
současnosti léčeni souběžnou chemoterapií a/nebo radioterapií.

Močové cesty a renální toxicita
Při léčbě cyklofosfamidem byla hlášena hemoragická cystitida, pyelitida, uretritida a hematurie. Může
dojít k ulceraci/nekróze močového měchýře, fibróze/kontraktuře a sekundární malignitě.
Urotoxicita může vyžadovat přerušení léčby. Byly hlášeny případy urotoxicity s fatálními následky.
Urotoxicita se může vyskytnout při krátkodobém i dlouhodobém užívání cyklofosfamidu. Po
jednorázových dávkách cyklofosfamidu byla hlášena hemoragická cystitida. Cystektomie může být
nutná kvůli fibróze, krvácení nebo sekundární malignitě. Předchozí nebo současná radioterapie nebo
léčba busulfanem může zvýšit riziko cyklofosfamidem indukované hemoragické cystitidy. Cystitida je
obecně zpočátku bakteriální. Poté může následovat sekundární bakteriální kolonizace.

Před zahájením léčby je nutné vyloučit nebo upravit obstrukce močových cest. Viz bod 4.3. Močový
sediment má být pravidelně kontrolován na přítomnost erytrocytů a dalších známek uro/nefrotoxicity.
Vhodná léčba mesnou a/nebo silná hydratace k podpoře diurézy mohou výrazně snížit frekvenci a
závažnost toxicity pro močový měchýř. Je důležité zajistit, aby pacient v pravidelných intervalech
vyprázdnil močový měchýř. Hematurie obvykle ustoupí během několika dnů po ukončení léčby
cyklofosfamidem, ale může přetrvávat. Těžká hemoragická cystitida obvykle vyžaduje přerušení léčby
cyklofosfamidem.

Léčba cyklofosfamidem byla také spojena s nefrotoxicitou, včetně renální tubulární nekrózy.

V souvislosti s podáváním cyklofosfamidu byla hlášena hyponatremie spojená se zvýšením celkového
množství vody v těle, akutní intoxikací vodou a syndromem nepřiměřené sekrece antidiuretického
hormonu (SIADH). Byly hlášeny fatální následky.

Kardiotoxicita, použití u pacientů se srdečním onemocněním
Myokarditida a myoperikarditida doprovázené perikardiálním výpotkem a srdeční tamponádou byly
hlášeny při léčbě cyklofosfamidem a vedly k závažnému, někdy fatálnímu městnavému srdečnímu
selhání. Histopatologické vyšetření primárně prokázalo hemoragickou myokarditidu. V důsledku
hemoragické myokarditidy a myokardiální nekrózy se sekundárně rozvinul hemoperikard. Akutní
kardiální toxicita byla hlášena u jednorázové dávky nižší než 20 mg/kg cyklofosfamidu.

Po prodělání léčebného režimu různým léčivých přípravků, které zahrnovaly cyklofosfamid, byla u
pacientů s nebo bez jiných projevů kardiotoxicity zaznamenána supraventrikulární arytmie (včetně
atriální fibrilace a flutteru) a také ventrikulární arytmie (včetně závažného prodloužení QT intervalu
spojeného s ventrikulární tachyarytmií).

Riziko kardiotoxicity cyklofosfamidu může být zvýšeno vysokámi dávkami cyklofosfamidu u pacientů
v pokročilém věku nebo u pacientů po předchozí radioterapii srdeční oblasti nebo při souběžné léčbě
jinými kardiotoxickými látkami. Viz bod 4.5.

Zvláštní opatrnosti je zapotřebí u pacientů s rizikovými faktory pro vznik kardiotoxicity a u pacientů s
existující srdeční chorobou.

Plicní toxicita
Během léčby a po léčbě cyklofosfamidem byla popsána pneumonitida a plicní fibróza.
Zároveň bylo hlášeno pulmonální venookluzivní onemocnění a jiné formy plicní toxicity. Hlášena byla
i plicní toxicita vedoucí k respiračnímu selhání. Ačkoli incidence plicní toxicity indukované
cyklofosfamidem je nízká, prognóza u postižených pacientů je velmi špatná. Opožděně nastupující
pneumonitida (za více než 6 měsíců po nasazení cyklofosfamidu) bývá spojena se zvláště vysokou
mortalitou. Pneumonitida se může rozvinout i po uplynutí několika let od léčby cyklofosfamidem.
Akutní plicní toxicita byla popsána i po jediné dávce cyklofosfamidu.

Sekundární malignity
Stejně jako u každé cytotoxické léčby představuje léčba cyklofosfamidem riziko sekundárních tumorů
a jejich prekurzorů coby pozdních následků léčby.
Riziko nádorů močových cest a riziko myelodysplastických změn částečně progredujících do akutních
leukemií je zvýšené. Mezi další malignity zaznamenané po použití cyklofosfamidu nebo režimech
obsahujících cyklofosfamid patří lymfom, tyroidální karcinom a sarkomy.
V několika případech došlo k rozvoji sekundární malignity za několik let po ukončení léčby
cyklofosfamidem. Malignity byly zaznamenány i při expozici cyklofosfamidu in utero. Riziko rakoviny
močového měchýře lze výrazně snížit profylaxí hemoragické cystitidy.

Vennookluzní onemocnění jater
U pacientů léčených cyklofosfamidem bylo popsáno venookluzivní onemocnění jater (veno-occlusive
liver disease, VOLD).
Cytoredukční režim v rámci přípravy na transplantaci kostní dřeně obsahující cyklofosfamid v
kombinaci s radiací celého těla, busulfanem či jinými látkami byl identifikován jako nejdůležitější faktor
pro rozvoj VOLD (viz bod 4.5). Po cytoredukční léčbě se klinický syndrom obvykle rozvine během až 2 týdnů po transplantaci a je charakterizován náhlým zvýšením tělesné hmotnosti, bolestivou
hepatomegalií, ascitem a hyperbilirubinemií/žloutenkou.
Byl však hlášen rozvoj VOLD i u pacientů dlouhodobě léčených nízkými imunosupresivními dávkami
cyklofosfamidu.

Může se rozvinout hepatorenální syndrom nebo multiorgánové selhání jako komplikace VOLD. Byl
hlášen i fatální případ VOLD související s podáním cyklofosfamidu. Mezi rizikové faktory
predisponující pacienta k rozvoji VOLD patří: existující porucha jaterní funkce, předchozí radioterapie
břicha a nízké výkonnostní skóre. Bylo hlášeno snížení výskytu VOLD, pokud byl mezi posledním
podáním busulfanu a prvním podáním cyklofosfamidu zachován časový interval alespoň 24 hodin (viz
body 4.2 a 4.5).

Genotoxicita
Cyklofosfamid je genotoxický a mutagenní jak pro somatické, tak i mužské a ženské pohlavní buňky.
Proto nemají ženy během léčby cyklofosfamidem otěhotnět a muži počít dítě.

Ženy nemají otěhotnět v průběhu léčby a 12 měsíců po jejím ukončení.
Muži nemají počít dítě dříve než za 6 měsíců po ukončení léčby.

Studie na zvířatech ukazují, že expozice oocytů během folikulárního vývoje může vést ke sníženému
počtu implantací a životaschopných gravidit a ke zvýšenému riziku malformací. Tento účinek je třeba
mít na paměti v případě zamýšlené fertilizace nebo otěhotnění po ukončení léčby cyklofosfamidem.
Přesná délka folikulárního vývoje u člověka není známa, může být však delší než 12 měsíců. Sexuálně
aktivní ženy a muži mají během těchto období používat spolehlivé antikoncepční metody (viz také bod
4.6).

Fertilita
Cyklofosfamid interferuje s oogenezí a spermatogenezí. Může způsobit sterilitu u obou pohlaví. Muži
léčení cyklofosfamidem mají být před léčbou informováni o konzervaci spermií (viz bod 4.6).

Porucha hojení ran
Cyklofosfamid může narušovat normální proces hojení ran.

UPOZORNĚNÍ

Alopecie
Byla zaznamenána alopecie, jejíž výskyt se obvykle zvyšuje se zvyšující se dávkou. Alopecie může vést
až k holohlavosti. Opětovný růst vlasů lze očekávat po ukončení léčby nebo dokonce ještě během
pokračující léčby, vlasy však mohou mít jinou strukturu či barvu.

Nauzea a zvracení
Podávání cyklofosfamidu může vyvolat nauzeu a zvracení. K prevenci a zmírnění nauzey a zvracení je
nutno řídit se současnými pokyny týkajícími se použití antiemetik. Konzumace alkoholu může zhoršit
zvracení a nauzeu vyvolanou cyklofosfamidem.

Stomatitida
Podávání cyklofosfamidu může vyvolat stomatitidu (orální mukozitidu). Je nutno řídit se současnými
pokyny týkajícími se opatření k prevenci a zmírnění stomatitidy.

Paravenózní podání
Cytostatický účinek cyklofosfamidu nastává po jeho aktivaci, k níž dochází hlavně v játrech. Proto je
riziko poškození tkáně po náhodném paravenózním podání velmi nízké.
V případě náhodného paravenózního podání cyklofosfamidu má být infuze ihned ukončena,
extravaskulární roztok cyklofosfamidu aspirován zavedenou kanylou a nasazena další vhodná opatření.
Následně je třeba oblast vypláchnout fyziologickým roztokem a ruka nebo noha musí zůstat v klidu.

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin
U pacientů s renální poruchou, zejména závažnou, může snížená renální exkrece vést ke zvýšení
plazmatických hladin cyklofosfamidu a jeho metabolitů. To může vést ke zvýšení toxicity, proto je nutno
renální poškození vzít v úvahu při stanovování dávky u těchto pacientů. Viz bod 4.2.

Použití u pacientů s poruchou funkce jater
Těžká porucha funkce jater může vést ke snížení aktivace cyklofosfamidu. To může změnit účinnost
léčby přípravkem Cyclophosphamide Accord, proto je třeba vzít jaterní poškození v úvahu při volbě
dávky a interpretaci odpovědi na zvolenou dávku. Viz bod 4.2. Vzhledem k porfyrogennímu účinku
cyklofosfamidu mají být pacienti s akutní porfyrií léčeni s opatrností.

Použití u pacientů po adrenalektomii
U pacientů s adrenální insuficiencí může být nutné zvýšení dávky kortikoidu, protože jsou
vystaveni toxickému stresu po podání cytostatik, včetně cyklofosfamidu.

Použití u pacientů s diabetes mellitus
Opatrnost se doporučuje i u pacientů s diabetes mellitus, protože cyklofosfamid může interagovat s
inzulinem a dalšími antidiabetiky (viz také bod 4.5).

Použití u pacientů, kteří nedávno podstoupili chirurgický zákrok
Obecně platí, že cytostatika (mezi nimiž je i cyklofosfamid) se nemají podávat pacientům, kteří
podstoupili operaci před méně než 10 dny.