CYCLOPHOSPHAMIDE ACCORD - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. sukls54410/2020, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cyclophosphamide Accord 500 mg prášek pro injekční/infuzní roztok
Cyclophosphamide Accord 1000 mg prášek pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička přípravku Cyclophosphamide Accord, prášek pro injekční/infuzní roztok
obsahuje cyclophosphamidum monohydricum 534,5 mg, což odpovídá cyclophosphamidum 500 mg.
Jedna injekční lahvička přípravku Cyclophosphamide Accord, prášek pro injekční/infuzní roztok
obsahuje cyclophosphamidum monohydricum 1069,0 mg, což odpovídá cyclophosphamidum 1000 mg.

Koncentrace po naředění: 20 mg cyclophosphamidinum (bezvodý)/ml roztoku (pro naředění objemu,
viz bod 6.6)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční/infuzní roztok

Bílý lyofilizovaný prášek nebo koláč.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Cyklofosfamid se používá v kombinaci s chemoterapeutickými režimy nebo samostatně v závislosti na
indikaci. Přípravek Cyclophosphamide Accord je indikován k léčbě:
• chronická lymfocytární leukemie (CLL)
• akutní lymfocytární leukemie (ALL)
• jako podmínka pro transplantaci kostní dřeně při léčbě akutní lymfocytární leukemie, chronické
myeloidní leukemie a akutní myeloidní leukemie v kombinaci s ozařováním celého těla nebo
busulfanem.
• Hodgkinova choroba, non-hodgkinský lymfom a mnohočetný myelom
• metastazující karcinom ovaria a prsu
• adjuvantní léčba karcinomu prsu
• Ewingův sarkom
• malobuněčný karcinom plic
• pokročilý nebo metastazující neuroblastom,
• život ohrožující autoimunitní onemocnění jako např. těžké progresivní formy lupus nephritis a
Wegenerovy granulomatózy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Cyclophosphamide Accord má podávat pouze lékař se zkušenostmi s podáváním
protinádorové chemoterapie.

Přípravek Cyclophosphamide Accord se má podávat pouze na pracovištích vybavených pro pravidelné
monitorování klinických, biochemických a hematologických parametrů před podáním léčby, v průběhu
léčby a po jejím ukončení, a pod dohledem specializovaného onkologa.

Dávkování

Dávkování musí být individuální. Dávky a délka léčby a/nebo intervaly mezi podáním léčby závisí na
terapeutické indikaci, rozvrhu kombinované terapie, celkovém zdravotním stavu a orgánových funkcích
pacienta a na laboratorních výsledcích (zejména monitorování krevního obrazu).

V kombinaci s jinými cytostatiky, která mají podobnou toxicitu, může být nutné snížit dávku nebo
prodloužit interval mezi terapiemi.

Je možno zvážit použití látek stimulujících krvetvorbu (faktory stimulující kolonie a látky stimulující
erytropoézu), aby se snížila rizika myelosupresivních komplikací a/nebo usnadnilo podání uvažovaných
dávek.

Na podporu diurézy ke snížení rizika toxických účinků na močové cesty je nutno během podání nebo
krátce po podání vypít nebo infuzí podat adekvátní množství tekutin. Z tohoto důvodu se má přípravek
Cyclophosphamide Accord podávat ráno, viz bod 4.4.

Rozhodnutí o použití cyklofosfamidu v souladu s doporučenými léčebnými pokyny je v
kompetenci lékaře.

Níže uvedené dávky lze považovat za obecné pokyny:
Hematologické a solidní nádory
• Denní léčba:
– 6 mg/kg tělesné hmotnosti (= 120 – 240 mg/m2 plochy povrchu těla) podané intravenózně
• Přerušovaná léčba:
10 – 15 mg/kg tělesné hmotnosti (= 400 – 600 mg/m2 plochy povrchu těla) podané intravenózně s
intervaly bez léčby 2 až 5 dní
• Vysocedávková přerušovaná léčba:
20 – 40 mg/kg tělesné hmotnosti (= 800 – 1600 mg/m2 plochy povrchu těla) podané intravenózně
s intervaly bez léčby 21 až 28 dní

Jako příprava na transplantaci kostní dřeně
Dva dny 60 mg/kg nebo 4 dny 50 mg/kg tělesné hmotnosti podané intravenózně.
V případě použití režimu busulfan-cyklofosfamid (Bu/Cy) musí být první dávka cyklofosfamidu podána
nejméně 24 hodin po poslední dávce busulfanu (viz body 4.4 a 4.5).

Autoimunitní onemocnění
Měsíčně 500 – 1000 mg/m2 plochy povrchu těla.

Porucha funkce jater
Těžká porucha funkce jater může vést ke snížení aktivace cyklofosfamidu. To může snížit účinnost léčby
přípravkem Cyclophosphamide Accord, proto je třeba vzít poruchu funkce jater v úvahu při volbě dávky
a interpretaci odpovědi na zvolenou dávku (viz bod 4.4).

U pacientů s poruchou funkce jater musí být dávka snížena. Snížení dávky o 25 % je doporučeno u
pacientů s koncentrací bilirubinu v séru 3,1 – 5 mg/100 ml (= 0,053 – 0,086 mmol/l).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s renálním poškozením, zejména s těžkou poruchou funkce ledvin, může vést snížená renální
exkrece ke zvýšení plazmatických hladin cyklofosfamidu a jeho metabolitů. To může vést ke zvýšení
toxicity, proto je třeba při stanovení dávky u těchto pacientů vzít v úvahu jejich renální poruchu (viz
bod 4.4). Při rychlosti glomerulární filtrace pod 10 ml/minutu se doporučuje snížit dávku o 50 %.

Přípravek Cyclophosphamide Accord a jeho metabolity jsou dialyzovatelné, ačkoli se mohou lišit v
clearance podle toho, jaký dialyzační systém je používán. U pacientů, kteří potřebují dialýzu, je nutno
věnovat pozornost dodržení stejného intervalu mezi podáním přípravku Cyclophosphamide Accord a
dialýzou. Viz bod 4.4.

Starší pacienti
U starších pacientů je nutné monitorovat toxicitu a upravit dávkování s ohledem na vyšší frekvenci
snížených hepatálních, renálních, kardiálních a jiných orgánových funkcí spolu s průvodními
onemocněními nebo léčbou v této populaci.

Pediatrická populace

Cyklofosfamid byl podáván dětem. Bezpečnostní profil cyklofosfamidu u pediatrických pacientů je
podobný bezpečnostnímu profilu u dospělé populace.

Úprava dávky v důsledku myelosuprese
Během léčby cyklofosfamidem je třeba pravidelně kontrolovat počet leukocytů a trombocytů. Pokud se
objeví známky myelosuprese, doporučuje se v případě potřeby dávku upravit.
Viz níže uvedená tabulka. Močový sediment má být také pravidelně kontrolován na přítomnost
erytrocytů.

Počet leukocytů (l) Počet trombocytů (l) Dávkování
>4000 >100 000 100 % plánované dávky
2500 - 4000 50 000 - 100 000 50 % plánované dávky
<2500 <50 000 Vynechat, dokud se hodnoty
neznormalizují, nebo
rozhodnou individuálně

Při kombinované léčbě může být nutné zvážit další snížení dávky.

Způsob podání

Cyklofosfamid je inertní, dokud není aktivován enzymy v játrech. Stejně jako u všech cytotoxických
látek se však doporučuje, aby rekonstituci prováděl vyškolený personál, a to na určeném místě.

Opatření při zacházení s přípravkem nebo před jeho podáním
Osoby manipulující s přípravkem musí mít ochranné rukavice. Je třeba dbát na to, aby se materiál
nestříkl do očí. S materiálem nemají manipulovat těhotné nebo kojící ženy.

Intravenózní podání

Výběr rozpouštědla pro rekonstituci přípravku Cyclophosphamide Accord závisí na cestě podání.

Infuze:
Intravenózní podání se má provádět nejlépe jako infuze.
Má-li být roztok použit pro i.v. infuzi, přípravek Cyclophosphamide Accord se rekonstituuje přidáním
sterilní vody pro injekci nebo 0,9% sterilním roztokem chloridu sodného.

Rekonstituovaný přípravek Cyclophosphamide Accord má být před infuzí dále naředěn v 5% roztoku
dextrózy nebo 0,9% roztoku chloridu sodného.

Přímá injekce:
Má-li být roztok použit jako přímá injekce, přípravek Cyclophosphamide Accord se rekonstituuje
přidáním sterilního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Upozorňujeme, že pro
bolusovou injekci je vhodný pouze přípravek Cyclophosphamide Accord rekonstituovaný sterilním
roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

Přípravek Cyclophosphamide Accord rekonstituovaný ve vodě je hypotonický a nesmí být
aplikován přímo.
Podrobný návod k rekonstituci a ředění naleznete v bodě 6.6.

Ke snížení pravděpodobnosti výskytu nežádoucích účinků, které se jeví jako závislé na rychlosti
podávání (např. otok obličeje, bolest hlavy, nazální kongesce, pálení ve vlasové části), je třeba
cyklofosfamid podávat velmi pomalou injekcí nebo infuzí. Délka infuze (od 30 minut do 2 hodin) má
odpovídat objemu a typu infuzní tekutiny.

Před intravenózním podáním musí být látka zcela rozpuštěna.

Léčivé přípravky pro intravenózní podání musí být před podáním vizuálně zkontrolovány na přítomnost
pevných částic a změnu barvy, pokud to roztok a obal dovolují.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Cyclophosphamide Accord se nesmí předepisovat pacientům v následujících případech:

• hypersenzitivita na cyklofosfamid, jeho metabolity nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1;
• akutní infekce;
• aplazie kostní dřeně nebo útlum kostní dřeně před léčbou;
• infekce močových cest;
• akutní uroteliální toxicita po cytotoxické chemoterapii nebo radiační terapii;
• obstrukce odtoku moči.
• kojení (viz bod 4.6)

Přípravek Cyclophosphamide Accord se nesmí používat k léčbě nemaligního onemocnění, s výjimkou
imunosuprese v život ohrožujících situacích.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

VAROVÁNÍ

Anafylaktické reakce, interakce s jinými alkylačními látkami. V souvislosti s cyklofosfamidem byly
hlášeny anafylaktické reakce včetně fatálních. Byla hlášena možná interakce s jinými alkylačními
látkami.

Myelosuprese, imunosuprese, infekce
Léčba cyklofosfamidem může způsobit myelosupresi (anémii, leukopenii, neutropenii a
trombocytopenii) a významné potlačení imunitní odpovědi, které může vést k těžkým, někdy fatálním
infekcím, sepsi a septickému šoku. Infekce hlášené při použití cyklofosfamidu zahrnují pneumonie a
také různé bakteriální, mykotické, virové, protozoální a parazitární infekce.

Může dojít k reaktivaci latentních infekcí. Reaktivace byla zaznamenána u různých bakteriálních,
mykotických, virových, protozoálních a parazitárních infekcí.

Infekce, které se objeví během léčby cyklofosfamidem, včetně neutropenické horečky, musí být
adekvátně léčeny. V určitých případech neutropenie může být na základě rozhodnutí ošetřujícího lékaře
indikována antimikrobiální profylaxe. V případě neutropenické horečky musí být předepsána antibiotika
a/nebo antimykotika. Při zvažování užitečnosti souběžného podávání cyklofosfamidu u pacientů s
těžkou funkční poruchou kostní dřeně a u pacientů s těžkou imunosupresí je třeba dbát zvýšené
opatrnosti.

Během léčby je u všech pacientů nutné pečlivé hematologické sledování. Před každým podáním a
pravidelně během léčby musí být kontrolovány hematologické parametry. Častější sledování může být
nutné, pokud počet leukocytů klesne pod 3 000 buněk/mikrolitr (buněk/mm³). Doporučuje se úprava
dávky z důvodu myelosuprese (viz bod 4.2).

Pokud to není nezbytné, cyklofosfamid se nemá podávat pacientům s počtem leukocytů pod 2 buněk/mikrolitr (buněk/mm3) a/nebo počtem trombocyů pod 50 000 buněk/mikrolitr (buněk/mm3).

Pokles v počtu periferních krvinek a trombocytů a doba obnovy se může zvyšovat se zvyšující se dávkou
cyklofosfamidu.

Nejnižších hodnot počtu leukocytů a trombocytů se obvykle dosahuje po 1 až 2 týdnech léčby. Kostní
dřeň se zotaví relativně rychle a počet krvinek v periferní krvi se obvykle vrátí k normálu přibližně po
20 dnech.

U pacientů, u kterých se rozvine závažná infekce, nemusí být léčba cyklofosfamidem doporučena, nebo
má být přerušena, nebo má být snížena dávka.

Těžkou myelosupresi je nutno očekávat zejména u pacientů, kteří byli již dříve léčeni a/nebo jsou v
současnosti léčeni souběžnou chemoterapií a/nebo radioterapií.

Močové cesty a renální toxicita
Při léčbě cyklofosfamidem byla hlášena hemoragická cystitida, pyelitida, uretritida a hematurie. Může
dojít k ulceraci/nekróze močového měchýře, fibróze/kontraktuře a sekundární malignitě.
Urotoxicita může vyžadovat přerušení léčby. Byly hlášeny případy urotoxicity s fatálními následky.
Urotoxicita se může vyskytnout při krátkodobém i dlouhodobém užívání cyklofosfamidu. Po
jednorázových dávkách cyklofosfamidu byla hlášena hemoragická cystitida. Cystektomie může být
nutná kvůli fibróze, krvácení nebo sekundární malignitě. Předchozí nebo současná radioterapie nebo
léčba busulfanem může zvýšit riziko cyklofosfamidem indukované hemoragické cystitidy. Cystitida je
obecně zpočátku bakteriální. Poté může následovat sekundární bakteriální kolonizace.

Před zahájením léčby je nutné vyloučit nebo upravit obstrukce močových cest. Viz bod 4.3. Močový
sediment má být pravidelně kontrolován na přítomnost erytrocytů a dalších známek uro/nefrotoxicity.
Vhodná léčba mesnou a/nebo silná hydratace k podpoře diurézy mohou výrazně snížit frekvenci a
závažnost toxicity pro močový měchýř. Je důležité zajistit, aby pacient v pravidelných intervalech
vyprázdnil močový měchýř. Hematurie obvykle ustoupí během několika dnů po ukončení léčby
cyklofosfamidem, ale může přetrvávat. Těžká hemoragická cystitida obvykle vyžaduje přerušení léčby
cyklofosfamidem.

Léčba cyklofosfamidem byla také spojena s nefrotoxicitou, včetně renální tubulární nekrózy.

V souvislosti s podáváním cyklofosfamidu byla hlášena hyponatremie spojená se zvýšením celkového
množství vody v těle, akutní intoxikací vodou a syndromem nepřiměřené sekrece antidiuretického
hormonu (SIADH). Byly hlášeny fatální následky.

Kardiotoxicita, použití u pacientů se srdečním onemocněním
Myokarditida a myoperikarditida doprovázené perikardiálním výpotkem a srdeční tamponádou byly
hlášeny při léčbě cyklofosfamidem a vedly k závažnému, někdy fatálnímu městnavému srdečnímu
selhání. Histopatologické vyšetření primárně prokázalo hemoragickou myokarditidu. V důsledku
hemoragické myokarditidy a myokardiální nekrózy se sekundárně rozvinul hemoperikard. Akutní
kardiální toxicita byla hlášena u jednorázové dávky nižší než 20 mg/kg cyklofosfamidu.

Po prodělání léčebného režimu různým léčivých přípravků, které zahrnovaly cyklofosfamid, byla u
pacientů s nebo bez jiných projevů kardiotoxicity zaznamenána supraventrikulární arytmie (včetně
atriální fibrilace a flutteru) a také ventrikulární arytmie (včetně závažného prodloužení QT intervalu
spojeného s ventrikulární tachyarytmií).

Riziko kardiotoxicity cyklofosfamidu může být zvýšeno vysokámi dávkami cyklofosfamidu u pacientů
v pokročilém věku nebo u pacientů po předchozí radioterapii srdeční oblasti nebo při souběžné léčbě
jinými kardiotoxickými látkami. Viz bod 4.5.

Zvláštní opatrnosti je zapotřebí u pacientů s rizikovými faktory pro vznik kardiotoxicity a u pacientů s
existující srdeční chorobou.

Plicní toxicita
Během léčby a po léčbě cyklofosfamidem byla popsána pneumonitida a plicní fibróza.
Zároveň bylo hlášeno pulmonální venookluzivní onemocnění a jiné formy plicní toxicity. Hlášena byla
i plicní toxicita vedoucí k respiračnímu selhání. Ačkoli incidence plicní toxicity indukované
cyklofosfamidem je nízká, prognóza u postižených pacientů je velmi špatná. Opožděně nastupující
pneumonitida (za více než 6 měsíců po nasazení cyklofosfamidu) bývá spojena se zvláště vysokou
mortalitou. Pneumonitida se může rozvinout i po uplynutí několika let od léčby cyklofosfamidem.
Akutní plicní toxicita byla popsána i po jediné dávce cyklofosfamidu.

Sekundární malignity
Stejně jako u každé cytotoxické léčby představuje léčba cyklofosfamidem riziko sekundárních tumorů
a jejich prekurzorů coby pozdních následků léčby.
Riziko nádorů močových cest a riziko myelodysplastických změn částečně progredujících do akutních
leukemií je zvýšené. Mezi další malignity zaznamenané po použití cyklofosfamidu nebo režimech
obsahujících cyklofosfamid patří lymfom, tyroidální karcinom a sarkomy.
V několika případech došlo k rozvoji sekundární malignity za několik let po ukončení léčby
cyklofosfamidem. Malignity byly zaznamenány i při expozici cyklofosfamidu in utero. Riziko rakoviny
močového měchýře lze výrazně snížit profylaxí hemoragické cystitidy.

Vennookluzní onemocnění jater
U pacientů léčených cyklofosfamidem bylo popsáno venookluzivní onemocnění jater (veno-occlusive
liver disease, VOLD).
Cytoredukční režim v rámci přípravy na transplantaci kostní dřeně obsahující cyklofosfamid v
kombinaci s radiací celého těla, busulfanem či jinými látkami byl identifikován jako nejdůležitější faktor
pro rozvoj VOLD (viz bod 4.5). Po cytoredukční léčbě se klinický syndrom obvykle rozvine během až 2 týdnů po transplantaci a je charakterizován náhlým zvýšením tělesné hmotnosti, bolestivou
hepatomegalií, ascitem a hyperbilirubinemií/žloutenkou.
Byl však hlášen rozvoj VOLD i u pacientů dlouhodobě léčených nízkými imunosupresivními dávkami
cyklofosfamidu.

Může se rozvinout hepatorenální syndrom nebo multiorgánové selhání jako komplikace VOLD. Byl
hlášen i fatální případ VOLD související s podáním cyklofosfamidu. Mezi rizikové faktory
predisponující pacienta k rozvoji VOLD patří: existující porucha jaterní funkce, předchozí radioterapie
břicha a nízké výkonnostní skóre. Bylo hlášeno snížení výskytu VOLD, pokud byl mezi posledním
podáním busulfanu a prvním podáním cyklofosfamidu zachován časový interval alespoň 24 hodin (viz
body 4.2 a 4.5).

Genotoxicita
Cyklofosfamid je genotoxický a mutagenní jak pro somatické, tak i mužské a ženské pohlavní buňky.
Proto nemají ženy během léčby cyklofosfamidem otěhotnět a muži počít dítě.

Ženy nemají otěhotnět v průběhu léčby a 12 měsíců po jejím ukončení.
Muži nemají počít dítě dříve než za 6 měsíců po ukončení léčby.

Studie na zvířatech ukazují, že expozice oocytů během folikulárního vývoje může vést ke sníženému
počtu implantací a životaschopných gravidit a ke zvýšenému riziku malformací. Tento účinek je třeba
mít na paměti v případě zamýšlené fertilizace nebo otěhotnění po ukončení léčby cyklofosfamidem.
Přesná délka folikulárního vývoje u člověka není známa, může být však delší než 12 měsíců. Sexuálně
aktivní ženy a muži mají během těchto období používat spolehlivé antikoncepční metody (viz také bod
4.6).

Fertilita
Cyklofosfamid interferuje s oogenezí a spermatogenezí. Může způsobit sterilitu u obou pohlaví. Muži
léčení cyklofosfamidem mají být před léčbou informováni o konzervaci spermií (viz bod 4.6).

Porucha hojení ran
Cyklofosfamid může narušovat normální proces hojení ran.

UPOZORNĚNÍ

Alopecie
Byla zaznamenána alopecie, jejíž výskyt se obvykle zvyšuje se zvyšující se dávkou. Alopecie může vést
až k holohlavosti. Opětovný růst vlasů lze očekávat po ukončení léčby nebo dokonce ještě během
pokračující léčby, vlasy však mohou mít jinou strukturu či barvu.

Nauzea a zvracení
Podávání cyklofosfamidu může vyvolat nauzeu a zvracení. K prevenci a zmírnění nauzey a zvracení je
nutno řídit se současnými pokyny týkajícími se použití antiemetik. Konzumace alkoholu může zhoršit
zvracení a nauzeu vyvolanou cyklofosfamidem.

Stomatitida
Podávání cyklofosfamidu může vyvolat stomatitidu (orální mukozitidu). Je nutno řídit se současnými
pokyny týkajícími se opatření k prevenci a zmírnění stomatitidy.

Paravenózní podání
Cytostatický účinek cyklofosfamidu nastává po jeho aktivaci, k níž dochází hlavně v játrech. Proto je
riziko poškození tkáně po náhodném paravenózním podání velmi nízké.
V případě náhodného paravenózního podání cyklofosfamidu má být infuze ihned ukončena,
extravaskulární roztok cyklofosfamidu aspirován zavedenou kanylou a nasazena další vhodná opatření.
Následně je třeba oblast vypláchnout fyziologickým roztokem a ruka nebo noha musí zůstat v klidu.

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin
U pacientů s renální poruchou, zejména závažnou, může snížená renální exkrece vést ke zvýšení
plazmatických hladin cyklofosfamidu a jeho metabolitů. To může vést ke zvýšení toxicity, proto je nutno
renální poškození vzít v úvahu při stanovování dávky u těchto pacientů. Viz bod 4.2.

Použití u pacientů s poruchou funkce jater
Těžká porucha funkce jater může vést ke snížení aktivace cyklofosfamidu. To může změnit účinnost
léčby přípravkem Cyclophosphamide Accord, proto je třeba vzít jaterní poškození v úvahu při volbě
dávky a interpretaci odpovědi na zvolenou dávku. Viz bod 4.2. Vzhledem k porfyrogennímu účinku
cyklofosfamidu mají být pacienti s akutní porfyrií léčeni s opatrností.

Použití u pacientů po adrenalektomii
U pacientů s adrenální insuficiencí může být nutné zvýšení dávky kortikoidu, protože jsou
vystaveni toxickému stresu po podání cytostatik, včetně cyklofosfamidu.

Použití u pacientů s diabetes mellitus
Opatrnost se doporučuje i u pacientů s diabetes mellitus, protože cyklofosfamid může interagovat s
inzulinem a dalšími antidiabetiky (viz také bod 4.5).

Použití u pacientů, kteří nedávno podstoupili chirurgický zákrok
Obecně platí, že cytostatika (mezi nimiž je i cyklofosfamid) se nemají podávat pacientům, kteří
podstoupili operaci před méně než 10 dny.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Cyklofosfamid není aktivní, ale je metabolizován v játrech, hlavně CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 a 3A4,
na dva aktivní metabolity.

Plánované souběžné nebo sekvenční podávání dalších přípravků či léčby, která by mohla zvýšit
pravděpodobnost nebo závažnost toxických účinků (v důsledku farmakodynamických nebo
farmakokinetických interakcí) vyžaduje pečlivé individuální zhodnocení očekávaného přínosu a rizika.

Pacienti léčení takovou kombinací musí být pečlivě sledováni z hlediska příznaků toxicity, aby bylo
možno včas zasáhnout. Pacienti léčení cyklofosfamidem a látkami snižujícími jeho aktivaci mají být
sledováni z hlediska možného snížení terapeutické účinnosti a podle potřeby i nutnosti úpravy dvkování.

Interakce ovlivňující farmakokinetiku cyklofosfamidu a jeho metabolitů
• Snížení aktivace cyklofosfamidu může narušit účinnost léčby cyklofosfamidem. Mezi látky,
které mohou zpozdit aktivaci cyklofosfamidu, patří:
- aprepitant
- bupropion
- busulfan: u pacientů, kteří dostanou vysokou dávku cyklofosfamidu za méně než 24 hodin
po vysoké dávce busulfanu, se clearance cyklofosfamidu snižuje a jeho poločas prodlužuje.
Při současném podávání byl hlášen zvýšený výskyt jaterní venookluzivní choroby a
mukozitidy (viz body 4.2 a 4.4).
- ciprofloxacin: pokud se ciprofloxacin podá před léčbou cyklofosfamidem (ke korekci stavu
před transplantací kostní dřeně), vyvolává relaps základního onemocnění.
- chloramfenikol
- azolová antimykotika (flukonazol, itrakonazol): je známo, že azolová antimykotika inhibují
enzymy cytochromu P450. V kombinaci s itrakonazolem bylo hlášeno zvýšené množství
toxických degradačních produktů cyklofosfamidu.
- inhibitory CYP2B6 a CYP3A4 (nevirapin, ritonavir): současné podávání může snižovat
účinnost cyklofosfamidu
- prasugrel
- sulfonamidy, např. sulfadiazin, sulfamethoxazol a sulfapyridin
- thiotepa: při podání thiotepy 1 hodinu před cyklofosfamidem dochází k výrazné inhibici
bioaktivace cyklofosfamidu v případě chemoterapie včetně vysokodávkového režimu
thitepy.
- ondansetron: byly hlášeny farmakokinetické interakce mezi ondansetronem a vysokými
dávkami cyklofosfamidu, které vedly ke snížení AUC cyklofosfamidu.
- grapefruit (ovoce nebo šťáva), rifampicin, třesalka tečkovaná: současné podávání s
inhibitory nebo induktory CYP3A4 může snížit účinnost nebo zvýšit toxicitu
cyklofosfamidu.

• Ke zvýšení koncentrace cytotoxických metabolitů může dojít působením:
- alopurinolu: bylo hlášeno zvýšení suprese kostní dřeně
- azathioprinu: zvýšené riziko hepatotoxicity (nekrózy jater)
- chloralhydrátu
- cimetidinu
- disulfiramu
- glyceraldehydu
- induktorů hepatálních a extrahepatálních mikrozomálních enzymů (např. enzymů
cytochromu P450): Možnost indukce hepatálních a extrahepatálních mikrozomálních
enzymů je nutno vzít v úvahu před nebo během souběžné léčby přípravky, o nichž je
známo, že zvyšují aktivitu těchto enzymů, např. rifampin, fenobarbital, karbamazepin,
fenytoin, třezalka tečkovaná, benzodiazepiny a kortikosteroidy.
- inhibitorů proteázy: Souběžné podání inhibitorů proteázy může zvýšit koncentraci
c\totoxických metabolitů. Použití režimů založených na inhibitoru proteázy prokázalo
spojitost s vyšším výskytem infekcí a neutropenie u pacientů léčených cyklofosfamidem,
doxorubicinen a etoposidem (CDE) v porovnání s režimy založenými na NNRTI. Zvýšený
výskyt mukositidy je hlášen při kombinované léčbě cyklofosfamidem (CDE) a
sachinavirem.
- dabrafenib

Farmakodynamické interakce a interakce neznámého mechanismu, které ovlivňují použití
cyklofosfamidu
Kombinované nebo sekvenční použití cyklofosfamidu a dalších látek s podobou toxicitou může vést ke
kombinovaným (zvýšeným) toxickým účinkům.

• Ke zvýšení hematotoxicity a/nebo imunosuprese může dojít v důsledku kombinovaného účinku
cyklofosfamidu a např.
- ACE inhibitorů: ACE inhibitory mohou vyvolat leukopenii.
- natalizumabu
- paklitaxelu: Byla zaznamenána zvýšená hematotoxicita po podání cyklofosfamidu po
infuzi paklitaxelu.
- thiazidových diuretik (např. hydrochlorthiazidu): bylo hlášeno zvýšení suprese kostní
dřeně
- zidovudinu
- klozapinu

• Ke zvýšení kardiototoxicity může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a
např.
- antracyklinů
- mitocynu
- cytarabinu
- pentostatinu
- radioterapie srdeční oblasti nebo celotělové ozařování v kombinaci s vysokými dávkami
cyklofosfamidu;
- trastuzumabu

• Ke zvýšení plicní toxicity může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např.
- amiodaronu
- G-CSF, GM-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie
granulocytů a makrofágů): Hlášení naznačují zvýšené riziko plicní toxicity u pacientů
léčených cytotoxickou chemoterapií včetně cyklofosfamidu a G-CSF nebo GMCSF.

• Ke zvýšení nefrotoxicity může dojít v důsledku kombinovaného účinku cyklofosfamidu a např.
- amfotericinu B
- indometacinu: Při souběžném použití indometacinu byla hlášena akutní intoxikace vodou.

Další interakce
• Alkohol
U zvířat s nádorem bylo pozorováno snížení protinádorové aktivity při konzumaci ethanolu
(alkoholu) současně s nízkými dávkami cyklofosfamidu.
U některých pacientů může alkohol zhoršit zvracení a nauzeu vyvolanou cyklofosfamidem.

• Etanercept
U pacientů s Wegenerovou granulomatózou bylo přidání etanerceptu ke standardní léčbě
zahrnující cyklofosfamid spojeno s vyšším výskytem mimokožních solidních malignit.

• Metronidazol
U pacientů léčených cyklofosfamidem a metronidazolem byla hlášena akutní encefalopatie.
Příčinná souvislost není jasná.
Ve studii na zvířatech byla kombinace cyklofosfamidu s metronidazolem spojena se zvýšením
toxicity cyklofosfamidu.

• Tamoxifen
Souběžné použití tamoxifenu a chemoterapie může zvýšit riziko tromboembolických
komplikací.

Interakce ovlivňující farmakokinetiku a/nebo účinek jiných přípravků

• Bupropion
Metabolismus cyklofosfamidu prostřednictvím CYP2B6 může inhibovat metabolismus
bupropionu.

• Kumarin
U pacientů léčených warfarinem a cyklofosfamidem bylo zaznamenáno zvýšení i snížení účinku
warfarinu.

• Cyklosporin
U pacientů léčených kombinací cyklofosfamidu a cyklosporinu byly pozorovány nižší sérové
koncentrace cyklosporinu v porovnání s pacienty, kteří užívali pouze cyklosporin. Tato
interakce může vést ke zvýšenému výskytu reakce štěpu proti hostiteli.

• Depolarizační myorelaxancia
Léčba cyklofosfamidem vyvolává významnou a trvalou inhibici aktivity cholinesterázy. Při
souběžném použití depolarizačních myorelaxancií (např. sukcinylcholin, suxamethonium)
může dojít k prodloužení apnoe jako důsledek snížené hladiny pseudocholinesterázy. Pokud byl
pacient léčen cyklofosfamidem během 10 dnů před celkovou anestezií, je nutno upozornit
anesteziologa.

• Digoxin, β-acetyldigoxin
Bylo zjištěno, že cytotoxická léčba narušuje střevní absorpci tablet digoxinu a β-acetyldigoxinu.

• Vakcíny
Je možno očekávat, že imunosupresivní účinek cyklofosfamidu sníží odpověď na vakcinaci.
Použití živých vakcín může vést k infekci vyvolané vakcínou.

• Verapamil
Bylo zaznamenáno, že cytotoxická léčba narušuje střevní absorpci perorálně podávaného
verapamilu.

• Deriváty sulfonylurey
Při současném podávání cyklofosfamidu a derivátů sulfonylurey může dojít ke snížení hladiny
krevního cukru.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Dívky léčené cyklofosfamidem během prepuberty obvykle mívají sekundární pohlavní znaky a
pravidelně menstruují.

Dívky léčené cyklofosfamidem během prepuberty následně otěhotněly.

U dívek léčených cyklofosfamidem, které si po ukončení léčby zachovaly ovariální funkce, je zvýšené
riziko rozvoje předčasné menopauzy (ukončení menstruace před dosažením 40 let).

Antikoncepce u mužů a žen
Ženy nemají otěhotnět v průběhu léčby a po dobu 12 měsíců po jejím ukončení.

Muži nemají během léčby a po dobu 6 měsíců po jejím ukončení počít dítě.

Sexuálně aktivní ženy a muži mají v těchto časových obdobích používat účinné metody antikoncepce.

Těhotenství
Údaje o podávání cyklofosfamidu těhotným ženám jsou velmi omezené. Existují zprávy o závažných
mnohočetných vrozených aberacích po použití během prvního trimestru.
Studie na zvířatech prokázaly teratogenitu a další reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Vzhledem k údajům z hlášení případů u člověka, studií na zvířatech a mechanismu účinku
cyklofosfamidu se jeho použití v těhotenství, zejména v prvním trimestru, nedoporučuje.
V každém jednotlivém případě je třeba zvážit potenciální přínos léčby proti potenciálnímu riziku pro
plod.

Kojení
Cyklofosfamid se vylučuje do mateřského mléka. U dětí kojených ženami, které byly v té době léčeny
cyklofosfamidem, byla hlášena neutropenie, trombocytopenie, nízká hladina hemoglobinu a průjem.
Ženy nesmí během léčby cyklofosfamidem kojit (viz bod 4.3).

Fertilita
Cyklofosfamid zasahuje do oogeneze a spermatogeneze. Může vyvolat sterilitu u obou pohlaví. U žen
může cyklofosfamid způsobit přechodnou nebo trvalou amenoreu a u chlapců léčených
cyklofosfamidem během prepubescence oligospermie nebo azoospermie. U mužů léčených
cyklofosfamidem se může vyvinout oligospermie nebo azoospermie. Před léčbou cyklofosfamidem mají
být muži informováni o možnosti uchovávání a udržování životaschopných spermií odebraných před
léčbou.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti podrobující se léčbě cyklofosfamidem mohou zaznamenat nežádoucí účinky (včetně nauzey,
zvracení, závratí, rozmazaného vidění, poruchy zraku), které mohou ovlivnit jejich schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje. Rozhodnutí, zda je pacient schopen řídit a obsluhovat stroje, je třeba stanovit
individuálně.

4.8 Nežádoucí účinky

Četnost nežádoucích účinků uvedených níže je odvozena z klinických studií a ze zkušeností po uvedení
přípravku na trh.
Četnost nežádoucích účinků byla definována na základě následujících kritérií: velmi časté (>1/10),
časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až < 1/1 000), velmi
vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace
Časté: infekceMéně časté: pneumonie2, sepse
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné: akutní leukemie3, myelodysplastický syndrom, sekundární malignity, karcinom
močového měchýře, karcinom močové trubice
Velmi vzácné: syndrom nádorového rozpadu
Není známo: non-hodgkinův lymfom, sarkom, renální karcinom, karcinom ledvinové pánvičky,
karcinom štítné žlázy

Poruchy krve a lymfatického systému
Vemi časté: myelosuprese4, leukopenie, neutropenie
Časté: febrilní neutropenie
Méně časté: trombocytopenie, anémie
Velmi vzácné: diseminovaná intravaskulární koagulopatie, hemolyticko-uremický syndrom
Není známo: agranulocytóza, lymfopenie, snížení hemoglobinu

Poruchy imunitního systému
Velmi časté: imunosuprese
Méně časté: anafylaktická/anafylaktoidní reakce, hypersenzitivní reakce
Velmi vzácné: anafylaktický šok

Endokrinní poruchy
Vzácné: SIADH (syndrom nepřiměření sekrece antidiuretického hormonu)

Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: anorexie
Vzácné: dehydratace
Velmi vzácné: hyponatremie
Není zámo: zvýšení glukosy v krvi, snížení glukosy v krvi

Psychiatrické poruchy
Vzácné: zmatenost

Poruchy nervového systému
Méně časté: periferní neuropatie, polyneuropatie, neuralgie
Vzácné: konvulze, závratě
Velmi vzácné: dysgeuzie, hypogeuzie, parestezie
Není známo: neurotoxicita5, syndrom reverzibilní okcipitální leukoencefalopatie6, encefalopatie

Poruchy oka
Vzácné: rozmazané vidění
Velmi vzácné: zrakové poruchy, konjuktivita, edém očíNení známo: zvýšené slzení

Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: hluchota
Není známo: tinitus

Srdeční poruchy
Méně časté: srdeční selhání8, kardiomyopatie, myokarditida, tachykardie
Vzácné: ventrikulární arytmie, supraventrikulární arytmie
Velmi vzácné: ventrikulární fibrilace, angina pectoris, infarkt myokardu, perikarditida, fibrilace síní
Není známo: ventrikulární tachykardie, kardiogenní šok, perikardiální výpotek, palpitace,
bradykardie, prodloužení QT intervalu na EKG

Cévní poruchy
Méně časté: návaly
Vzácné: krvácení
Velmi vzácné: tromboembolie, hypertenze, hypotenze
Není známo: plicní embolie, žilní trombóza, vaskulitida, periferní ischemie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné: syndrom akutní respirační tísně (ARDS), chronická intersticiální plicní fibróza, plicní
edém, bronchospasmus, dyspnoe, hypoxie, kašel
Není známo: plicní venookluzivní onemocnění, alergická alveolitida, pneumonie, nosní kongesce,
orofaryngeální bolest, rinorea, kýchání, obliterující bronchiolitida, pleurální výpotek

Gastrointestinální poruchy
Časté: zánět sliznice
Velmi vzácné: hemoragická enterokolitida, akutní pankreatitida, ascites, stomatitida, průjem, zvracení,
zácpa, nauzea
Není známo: gastrointestinální krvácení, zánět céka, kolitida, enteritida, bolest břicha, zánět
příušních slinných žláz

Poruchy jater a žlučových cest
Časté: abnormální funkce jater
Vzácné: hepatitida
Velmi vzácné: venookluzivní onemocnění jater, hepatomegalie, žloutenka
Není známo: cholestatická hepatitida, hepatotoxicita
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: alopecieVzácné: vyrážka, dermatitida, změna zbarvení nehtů, změna zbarvení kůžeVelmi vzácné: Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, radiační erytém,
pruritus (včetně zánětlivého svědění)
Není známo: erythema multiforme, syndrom palmoplantární erytrodysestezie (syndrom ruka-noha),
kopřivka, erytém, otok obličeje, hyperhidróza

Poruchy svalové a kosterní soustavy
Velmi vzácné: rhabdomyolýza, křeče
Není známo: sklerodermie,svalové spasmy, myalgie, artralgie

Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté: cystitida, mikrohematurie
Časté: hemoragická cystitida, makrohematurie
Velmi časté: suburetrálnlní krvácení, edém stěny močového měchýře, fibróza a skleróza močového
měchýře, renální selhání, zvýšení sérového kreatinu, renální tubulární nekróza
Není známo: renální tubulární onemocnění, toxická nefropatie, hemoragická uretritida, kontraktura
močového měchýře, nefrogenní diabetes insipidus, atypické epiteliální buňky
močového měchýře, zvýšení dusíku močoviny v krvi

Stavy spojené s těhotenství, perinatálním obdobím a šestinedělí
Nen známo: předčasný porod

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté: porucha spermatogeneze
Méně časté: poruchy ovulace (zřídky ireverzibilní)
Vzácné: amenorea13, azoospermie/aspermie13, oligospermieNení známo: infertilita, ovariální porucha, oligomenorea, atrofie varlat

Vrozené, familiární a genrtické vady
Není známo: intrauterinní úmrtí plodu, fetální malformace, fetální růstová retardace, fetální toxicita

Obecné poruchy a reakce v místě v místě aplikace
Velmi časté: horečka
Časté: zimnice, astenie, malátnost
Vzácné: bolest na hrudi
Velmi vzácné: bolest hlavy, multiorgánové selhání, reakce v místě vpichu infekce/infuze (trombóza,
nekróza, flebitida, zánět, bolest, otok, erytém)

Vyšetření
Méně časté: zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení C-reaktivního proteinu, změny na EKG,
snížená ejekční frakce levé komory (LVEF), nižší hladiny ženských pohlavních
hormonů
Velmi vzácné: zvýšení tělesné hmotnosti
Není známo: snížená hladina estrogenu v krvi, zvýšená hladina gonadotropinu v krvi

Zvýšené riziko vzniku pneumonií i závažných forem (včetně fatálních případů), jiných bakteriálních,
mykotických, virových, protozoálních, parazitárních infekcí; reaktivace latentních infekcí, včetně virové
hepatitidy, tuberkulózy, JC viru s progresivní multifokální leukoencefalopatií (včetně fatálních případů),
Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, strongyloidózy, sepse a septického šoku (včetně fatálních
případů).
2Včetně fatálních případů
3Včetně akutní myeloidní leukemie, akutní promyelocytární leukemie
4manifestováno jako selhání kostní dřeně, pancytopenie, neutropenie, agranulocytóza,
granulocytopenie, trombocytopenie (komplikované krvácením), leukopenie, anémie
5Projevuje se jako myelopatie, periferní neuropatie, polyneuropatie, neuralgie, dysestezie, hypestezie,
parestezie, třes, dysgeuzie, hypogeuzie, parosmie.
6Projevuje se bolestí hlavy, změnou mentálních funkcí, epileptickými záchvaty a abnormálním viděním
od rozmazaného vidění až po ztrátu zraku
7Pozorováno v souvislosti s alergickou reakcí
8Včetně fatálních následků
9Zatímco výskyt plicní toxicity související s cyklofosfamidem je nízký, prognóza u postižených pacientů
je špatná.
10Selhání jater, hepatická encefalopatie, ascites, hepatomegalie, žloutenka, zvýšení bilirubinu v krvi,
zvýšení jaterních enzymů (AST, ALT, ALP, gama-GT)
11Až plešatost
12Dlaní a pat
13Perzistentní

Poznámka
V důsledku základních poruch se mohou objevit určité komplikace jako tromboembolie, diseminovaná
intravaskulární koagulopatie a hemolyticko-uremický syndrom, ale četnost těchto komplikací se může
zvýšit v důsledku chemoterapie s přípravkem Cyclophosphamide Accord.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím nežádoucí účinky přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48,
100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

• Mezi závažné důsledky předávkování patří projevy toxicity závislé na dávce, jako je myelosuprese,
urotoxicita, kardiotoxicita (včetně srdečního selhání), venookluzivní jaterní onemocnění a
stomatitida. Viz bod 4.4.
• Pacienti, u nichž došlo k předávkování, mají být pečlivě sledování z hlediska rozvoje toxicit,
zejména hematotoxicity.
• Specifické antidotum při předávkování cyklofosfamidem není známo.
• Cyklofosfamid a jeho metabolity jsou dialyzovatelné. Proto je při léčbě suicidálního nebo
náhodného předávkování či intoxikace indikovaná rychlá hemodialýza.
• Předávkování má být řešeno podpůrnými opatřeními včetně adekvátní, nejmodernější léčby
jakékoli souběžné infekce, myelosuprese či jiné toxicity, pokud se vyskytne.
• K profylaxi cystitidy je vhodné podávání mesny, aby se zabránilo urotoxickým účinkům při
předávkování cyklofosfamidu, nebo aby se tyto účinky omezily.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva, alkylační látky, analoga
dusíkatého yperitu, ATC kód: L01AA01.

Cyklofosfamid prokázal cytotoxický účinek u mnoha druhů nádorů.
Cyklofosfamid se zapojuje pravděpodobně do S-nebo G2-fáze buněčného cyklu.

Zbývá ukázat, zda je cytostatický účinek zcela závislý na alkylaci DNA nebo na jiných mechanismech,
jako je inhibice procesů transformace chromatinu nebo inhibice DNA polymeráz. Metabolit akrolein
nemá protinádorovou aktivitu, ale je zodpovědný za nežádoucí urotoxický účinek.

Imunosupresivní účinek cyklofosfamidu je založen na skutečnosti, že cyklofosfamid má inhibiční
účinek na B-buňky, CD4 + T-buňky a v menší míře na CD8 + T-buňky. Navíc se předpokládá, že
cyklofosfamid má inhibiční účinek na supresor, který reguluje třídu protilátek IgG2. Nelze vyloučit
zkříženou rezistenci, zejména u strukturálně příbuzných cytotoxických látek, např. ifosfamidu, stejně
jako u jiných alkylačních látek.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Cyklofosfamid se podává jako neaktivní prodrug, které se aktivuje v játrech.

Absorpce
Cyklofosfamid je rychle a téměř úplně absorbován z parenterálních míst.

Distribuce
Méně než 20 % cyklofosfamidu se váže na plazmatické proteiny. Vazba metabolitů cyklofosfamidu na
bílkoviny je vyšší, ale nižší než 70 %. Do jaké míry se aktivní metabolity vážou na protein, není známo.
Cyklofosfamid je asi v mozkomíšním moku a mateřském mléce. Cyklofosfamid a jeho metabolity
mohou procházet placentou.

Mechanismus
Cyklofosfamid je prostřednictvím metabolismu fáze I enzymů cytochromu P450 (CYP) aktivován v
játrech na aktivní metabolity 4-hydroxycyklofosfamid a aldofosfamid (tautomerická forma hydroxycyklofosfamidu) prostřednictvím. Různé izoenzymy CYP přispívají k bioaktivaci
cyklofosfamidu, včetně CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 a 3A4, 2B6, ve kterých vykazuje nejvyšší hydroxylázovou aktivitu. Detoxikace probíhá hlavně prostřednictvím glutathion-S-transferáz (GSTA1,
GSTP1) a alkoholdehydrogenázy (ALDH1, ALDH3). Dvě až čtyři hodiny po podání cyklofosfamidu
jsou plazmatické koncentrace aktivních metabolitů maximální a poté dochází k rychlému poklesu
plazmatických koncentrací.

Eliminace
Plazmatický poločas cyklofosfamidu je u dospělých a dětí přibližně 4 až 8 hodin. Plazmatický poločas
aktivních metabolitů není znám.

Po podání vysokých dávek i.v. v rámci alogenní transplantace kostní dřeně sleduje plazmatická
koncentrace čistého cyklofosfamidu lineární kinetiku prvního řádu. Ve srovnání s konvenční léčbou
cyklofosfamidem dochází ke zvýšení výskytu neaktivních metabolitů, což ukazuje na saturaci
aktivujících se enzymatických systémů, nikoli však stadií metabolismu vedoucích k inaktivním
metabolitům. V průběhu několikadenní cyklofosfamidové terapie vysokými dávkami dochází k poklesu
ploch pod křivkou plazmatických koncentrací mateřské látky v čase, pravděpodobně v důsledku
autoindukce aktivity mikrozomálního metabolismu.

Cyklofosfamid a jeho metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita
Akutní toxicita cyklofosfamidu je relativně nízká. To bylo prokázáno ve studiích na myších, morčatech,
králících a psech.

Chronická toxicita
Chronické podávání toxických dávek vedlo k jaterním lézím projevujícím se jako degenerace tuku
následovaná nekrózou. Střevní sliznice nebyla zasažena. Prahová hodnota pro hepatotoxické účinky
byla 100 mg/kg u králíka a 10 mg/kg u psa.

Mutagenita a kancerogenita
Mutagenní účinky cyklofosfamidu byly prokázány v různých in vitro a in vivo testech. U člověka byly
také po podání cyklofosfamidu pozorovány chromozomální aberace. Kancerogenní účinky
cyklofosfamidu byly prokázány ve studiích na potkanech a myších.

Teratogenita
Teratogenní účinky cyklofosfamidu byly prokázány u různých zvířat (myší, potkanů, králíků, makaků a
psů). Cyklofosfamid může způsobit kosterní, tkáňové i jiné malformace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Chemická a fyzikální stabilita po prvním otevření přípravku a rekonstituci roztoku (koncentrace mg/ml) a naředění roztoku (koncentrace 2 mg/ml) byla prokázána na dobu 48 hodin při 2 °C - 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 – 8 ̊C, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 ºC).

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci/naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Cyclophosphamide Accord 500 mg prášek pro injekční/infuzní roztok
Přípravek Cyclophosphamide Accord je plněn do 30ml čirých lahviček ze skla třídy I, zazátkované
šedou westarovou silikonovou chlorbutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým odtrhovacím krytem.

Cyclophosphamide Accord 1000 mg prášek pro injekční/infuzní roztok
Přípravek Cyclophosphamide Accord je plněn do 50ml čirých lahviček ze skla třídy I, zazátkované
šedou westarovou silikonovou chlorobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým odtrhovacím krytem.

Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecné pokyny
Pokud jsou injekční lahvičky uchovávány při teplotě vyšší, než je doporučená teplota, může léčivá látka
cyklofosfamid roztát. Injekční lahvičky obsahující roztátý cyklofosfamid lze vizuálně rozpoznat.
Cyklofosfamid je bílý prášek. Roztátý cyklofosfamid je čirá nebo nažloutlá viskózní tekutina (obvykle
se nachází jako kapičky v příslušných injekčních lahvičkách). Lahvičky s roztátým obsahem se nesmí
použít.

Cyklofosfamid je cytotoxická látka. Zacházení s přípravkem Cyclophosphamide Accord a jeho příprava
musí být vždy v souladu s bezpečnostními opatřeními pro zacházení s cytotoxickými látkami.

S přípravkem nesmí manipulovat těhotné a kojící ženy.

Rekonstituce musí být v nejvyšší možné míře prováděna v bezpečnostní komoře s laminárním
prouděním vzduchu. Osoba manipulující s přípravkem musí mít ochrannou masku a ochranné rukavice.
V případě rozlití musí být oblast důkladně opláchnuta vodou.

Během injekce rozpouštědla do injekční lahvičky se vytvoří abnormálně vysoký tlak, který zmizí, když
se gumovou zátkou injekční lahvičky zavede druhá sterilní jehla. Prášek se snadno rozpouští, pokud se
injekční lahvičkou zatřepe, aby vznikl čirý roztok. Pokud se prášek nerozpustí okamžitě, doporučuje se
roztok nechat několik minut odstát.

Roztok se podává co nejdříve po přípravě.

Prášek pro injekční/infuzní roztok
Na každých 100 mg cyklofosfamidu musí být pro rekonstituci přidáno 5 ml rozpouštědla.

Přímá intravenózní injekce
Rozpusťte cyklofosfamid pouze v 0,9% injekčním roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) za použití
objemů uvedených v tabulce 1 níže. Jemným kroužením injekční lahvičkou přípravek zcela rozpustíte.
Nepoužívejte sterilní vodu pro injekci, protože výsledkem je hypotonický roztok, který se nemá
aplikovat přímo.

Tabulka 1: Rekonstituce pro přímou intravenózní injekci
Síla objem 9 mg/ml (0,9%) chlorid sodný Koncentrace cyklofosfamidu
500 mg 25 ml 20 mg/ml
1000 mg 50 ml

Intravenózní infuze
Rozpusťte cyklofosfamid pomocí za použití 0,9% injekčního roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) nebo
sterilní vody pro injekci v objemu rozpouštědla uvedeném níže v tabulce 2. Přidejte rozpouštědlo do
injekční lahvičky a jemně otáčejte, aby se přípravek zcela rozpustil.

Tabulka 2: Rekonstituce pro přípravu intravenózní infuze
Síla Objem rozpouštědla Koncentrace cyklofosfamidu
500 mg 25 ml 20 mg/ml
1000 mg 50 ml

Ředění rekonstituovaného cyklofosfamidu
Dále nařeďte rekonstituovaný roztok cyklofosfamidu na minimální koncentraci 2 mg na ml jedním z
následujících rozpouštědel:

• 5% injekční roztok glukózy (50 mg/ml)
• 0,9% roztok chloridu sodného (9 mg/ml)

Prázdné injekční lahvičky nebo materiál (injekční stříkačky, jehly atd.), který byl použit pro rekonstituci
a podání, je třeba zlikvidovat podle místních požadavků.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o.
Ul. Tasmowa 02-677 Varšava
Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Cyclophosphamide Accord 500 mg prášek pro injekční/infuzní roztok: 44/054/20-C
Cyclophosphamide Accord 1000 mg prášek pro injekční/infuzní roztok: 44/055/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. 2.
10. DATUM REVIZE TEXTU


24. 2.